5- или 6-замещенные сложные эфиры -карболин-3-карбоновой кислоты, обладающие психотропной активностью, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний

 

Использование: в качестве веществ, обладающих психотропным действием. Сущность изобретения: продукт: 5-или 6-замещенные сложные эфиры b карболин - 3 -карбоновой кислоты общей формулы I (см. чертеж), где R₁ водород, галоген, метил или метокси, и фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний для орального или парэитерального введения. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым производным -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы CH₂-O где R₁ водород, галоген, метил или метокси, а также к фармацевтическому препарату на их основе для лечения психотропных заболеваний.

Целью изобретения является создание новых соединений, обладающих ценным и более эффективным по сравнению с известными сложными эфирами -карболин-3-карбоновой кислоты фармакологическим действием.

П р и м е р 1. 1,4 г (3,6 ммоль) сложного этилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3-карбоновой кислоты кипятят в 100 мл изопропанола с 0,7 мл (2,2 ммоль) титантетраизопропоксида 2 ч при флегме. После сгущения поглощают в 50 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют путем встряхивания с 250 мл уксусного эфира. Фазу уксусного эфира промывают небольшим количеством воды, сушат, фильтруют и сгущают. После хроматографии над силикагелем с хлористым метиленом:ацетоном 4:1 в качестве растворителя получают с выходом 80% сложный изопропиловый эфир 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3- карбоновой кислоты с т.пл. 150-151^оС.

В принципе аналогичным образом, только с применением соответствующего спирта получали: Сложный изопропиловый эфир 6-(3-метоксибензилокси)4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 160-163^оС.

Сложный изопропиловый эфир 6-(4-цианобензилокси)-4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты. т.пл. 218-222^оС.

Сложный изопропиловый эфир 6-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 135-141^оС.

Сложный изопропиловый эфир 6-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 160-163^оС.

Сложный изопропиловый эфир 6-(2-метилбензилокси)-4-метоксиметил--карбо- лин-3-карбоновой кислоты.

П р и м е р 2. 78,1 г сложного этилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3-карбоновой кислоты суспендируют в атмосфере аргона в 1 л изопропанола, смешивают с 38 мл титантетраизопропоксида и нагревают 4 ч при флегме. После охлаждения, выпаривания и хроматографии на силикагеле с гексаном: ацетоном 1:2 в качестве растворителя отделяют примеси. При переходе на гексан: ацетон 1:3 и гексан:изо-пропанол 3,5:1 выделяют 56,1 сложного изопропилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты с т.пл. 208-209^оС.

Аналогично получают.

Изопропиловый эфир 5-(3-хлорбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 173-174^оС.

Изопропиловый эфир 5-(3-фторбензолокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл.181-182^оС.

Изопропиловый эфир 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 145-146^оС.

Изопропиловый эфир 5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 212-213^оС.

Изопропиловый эфир 5-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 198-199^оС.

Изопропиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты.

Изопропиловый эфир 5-(3-метилбензилокси)-4-метоксиметил--карболин-3-карбо- новой кислоты.

Активность соединений общей формулы I на центральную нервную систему определялась исследованием проникающей способности бензодиазепина, радиоактивно меченного флунитразепамом.

Как видно из табл.1 на примере изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин-3-карбоновой кислоты (В) по сравнению с известным этиловым эфиром 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин- 3-карбоновой кислоты (А), предложенные соединения проявляют более высокую активность в in vivo тесте связывания.

Значение ЕД₅₀ представляет дозу используемого вещества, которая вызывает снижение специфического связывания флунитразепама бензодиазепиновым рецептором в мозгу до 50% контрольного значения.

Испытание in vivo проводится следующим образом.

Группам мышей инъецируют испытуемое вещество в различных дозировках и как правило интраперитонально. Через 15 минут интравенозно дают ³Н-флунитразепам. Через 20 минут мышей умерщвляют, удаляют переднюю часть мозга и измеряют подсчетом сцинцилляцией связанную на мембране мозга специфическую радиоактив- ность. ЕД₅₀ значение определялось по кривой доза-активность. Камин-тест проводился по методу Poissier yr. et al. Med. exp. 3, 1960, стр.81-84.

Группам из восьми молодых самок мышей вида NMRY (25-30 см) на дозу вводили i.p. за 30 мин. перед испытанием. Во время теста всякий раз одну мышь помещали в снабженную желобками (пазами) плексигласовую трубку диаметром 3 см и длиной 30 см и осторожно подталкивали ее сзади палочкой, обернутой ватой, причем трубку в это время поворачивали вертикально к плоскости стола. Таким образом мышь оказывалась головой вниз на дне трубки. Если мышь не добирается до верха трубки за 60 сек, ее считают атоксичной. Вводили около шести доз с дозами и выше, и ниже значения ЕД₅₀.

Значение ЕД₅₀ соответствует дозе, вызывающей атаксию у 50% мышей, рассчитанной по аналитической программе ЕДV FP 189 фирмы Шеринг АГ.

Известные изопропиловые эфиры -карболин-3-карбоновой кислоты по сравнению с соединениями с соединенными в соответствии с изобретением обладают значительно худшей способностью связывания с бензодиазепиновым рецептором.

Данные приведены в табл.2.

Тест распространения in vitro проводился следующим образом. 0,5 мл суспензии необработанных передних долей мозга крыс инкубируют в 25 мл КН₂РО₄, рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) при 0^оС с 3Н-флунитразепамом (уд. активность 87 Ci/ммоль, 1 нМ).

После инкубации фильтруют суспензию через стеклянный фильтр, остаток дважды промывают холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность сцинцилятором.

Опыт затем повторяют, однако таким образом, что перед добавлением радиоактивномеченого бензодиазепина добавляют определенное количество или избыточное количество соединения, проникающую способность которого определяют. На основе полученных значений рассчитывают значение УС₅₀.

Далее целевые продукты устойчивы по отношению к эстеразе.

Увеличенную длительность измеряли следующим образом.

Испытуемое вещество (1 мг/50 мл этанола) доводилось до рН 7,3 с помощью фосфатного буфера Krebs-Henseleit-Ringer и соединялось с 750 мл печеночного гомогената при комнатной температуре и перемешивалось. 250 мл этой смеси отбирали для определения нулевого значения и смесь инкубировали при 37^оС при длительном перемешивании на водяной бане.

Аликвотные части к 250 мл отбиралиcь через 30, 60, 90 и 120 мин, экстрагировались 3 мл диэтилового эфира после пятиминутного встряхивания, затем центрифугировали 10 мин при охлаждении, замораживали, декантировали эфир и сушили в токе сухого азота. Остаток растворяли в 200 мл эфира и раствор анализировали хроматографически.

Применяемая печень была получена препарацией Halmangioma, которая сразу охлаждалась до -90^оС. Части замороженных печеночных тканей оттаивали и гомогенизировали в 4 частях 0,25 молярного раствора сахарозы в смесителе Petter-Elvehjem. Гомогенизат фильтровали через ткань и разбавляли таким же раствором сахарозы 1:10 (мас.об.). Аликвотные части раствора хранились при -18^оС.

Результаты испытания приведены в таблице, причем количестве испытуемого вещества указано в нулевого значения, которое (количество) не разрушено расщепляющим энзимом печени.

Данные приведены в табл.3.

Соединения по изобретению можно применять для составления фармацевтических препаратов, например, для орального и парентерального применения, известными методами получения галеновых препаратов.

П р и м е р 1. 50 мг изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метокси-метил--карболин-3-карбоновой кислоты перемешивают гомогенно с 150 мг лактозы и заполняют твердые желатиновые капсулы (6х16).

П р и м е р 2. 2,5 г изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил--карболин- 3- карбоновой кислоты растворяют в 200 г полиоксиэтиленсорбитмоноолеата при 60^оС, дополняют до 1 л 0,25%-ным раствором NaCl в воде, фильтруют и в стерильных условиях заполняют в ампулы.

В качестве вспомогательных веществ для составления фармацевтических препаратов пригодны также физиологические совместимые органические и неорганические вещества носители для кишечного и парентерального применения, которые инертны относительно соединений по изобре- тению.

В качестве веществ носителей следует, например, назвать воду, солевые раст- воры, спирты, полиэтиленгликоли, полиоксиэтоксилированное касторовое масло, желатину, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремневую кислоту, моно- и диглицериды жирных кислот, сложный эфир пентаэритритжирной кислоты, гидроксиметил- целлюлозу и поливинилпирролидон.

Фармацевтические препараты можно стерилизовать и/или смешивать со вспомогательными веществами, как смазочные средства, консервирующие средства, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, буферные средства и красители.

Для парентерального применения особенно пригодны инъекционные растворы или суспензии, особенно водные растворы активных соединений в полиоксиэтоксилированном кастором масле. Но в качестве систем-носителей можно применять также физиологические совместимые поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли желчных кислот или животные и растительные фосфолипиды, но также их смеси, а также липосомы или их компоненты.

Для орального применения особенно пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем или углеводородным связующим, как например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение может осуществляться также в жидкой форме, как например, сок, к которому в случае необходимости добавляют сладкое вещество.

Соединения по изобретению вводят в дозиметрической единице 0,05-100 мг активного вещества в физиологически совместимом носителе.

Соединения по изобретению применяют в дозе 0,1-300 мг/день, предпочтительно от 1 до 30 мг/день.

Формула изобретения

1. 5- или 6-Замещенные сложные эфиры b -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы где R₁ водород, галоген, метил или метокси, обладающие психотропной активностью.

2. Фармацевтический препарат для лечения психотропных заболеваний для орального или парэнтерального введения, содержащий сложный эфир -карболин-3-карбоновой кислоты и фармацевтический приемлемый носитель, отличающийся тем, что он содержит в качестве сложного эфира соединение общей формулы где R₁ водород, галоген, метил или метокси, в количестве 0,05 100 мг на дозу.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3