Способ получения производных 2-анилинопиримидина или их кислотно-аддитивных солей

 

Использование: в химической промышленности как способ получения производных 2-анилинопиримидина, соединений, обладающих фунгицидной активностью. Сущность изобретения - способ получения производных 2-анилинопиримидина общей формулы 1 где R₁ - Н, галоид; R₂ - Н, галоид, метил; R₃ - алкил- C₁-C₄, замещенный галоидом, алкил- (C₁-C₄), циклопропил; R₄ - циклопропил, незамещенный или замещенный галоидом или метилом, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что тиомочевину формулы II S=C(NH₂)₂ или соль изотиурония формулы III где A - анион кислоты, причем R₅- C₁-C₈-алкил или незамещенный или замещенный галогеном и/или C₁-C₄-алкилом, бензил вводят во взаимодействие с дикетоном IV R₃-C(O)CH₂O(O)-R₄ процесс ведут в инертном растворителе в присутствии кислоты при 20 - 140С, с получением соединений общей формулы V где y - Н или R₅, R₅ - C₁-C₈-алкил или незамещенный, или замещенный галогеном и/или (C₁-C₄)-алкилом бензил, соединение V, где y - Н в виде щелочной или щелочноземельной соли, конденсируют с соединением формулы VI, Z - R₅, где Z - галоид с образованием производного пиримидина формулы V, где y - R₅, последнее окисляют окислителем, как надкислота (надбензойная кислота или над-п-хлорбензойная кислота) или как пероксид водорода с получением пиримидинового соединения формулы VIII которое конденсируют с формиланилином формулы IX в инертном растворителе в присутствии основания при (-30) - (120) С с получением соединения формулы X которое подвергают гидролизу при 10 - 110С в присутствии основания или кислоты в воде или водных смесях растворителей и целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в форме кислотно-аддитивной соли. 4 табл.

Изобретение относится к способам получения производных 2-анилинопиримидина или кислотно-аддитивных солей, новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.

Известны N-пиримидиниланилиновые производные, эффективные против поражающих растения грибов [1,2] .

Однако известные соединения недостаточно активны.

Цель изобретения - поиск в ряду производных 2-анилинопиридина или их кислотно-аддитивных солей, обладающих благоприятным для практического использования биоцидным спектром для борьбы с насекомыми и фитопатогенными микроорганизмами, в частности грибами.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 2-анилинопиримидина формулы I NH где R₁ - водород или галоген, R₂ - водород, галоген или метил, R₃ - (С₁-С₄)-алкил, замещенный галогеном, (С₁-С₄)-алкил или циклопропил, R₄ - циклопропил или замещенный от 1 до 3 раз галогеном или метилом циклопропил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что тиомочевину формулы II S= C или соль тиуронил формулы III где А - анион кислоты; R₅ - (С₁-С₈)-алкил или незамещенный или замещенный галогеном и/или (С₁-С₄)-алкилом бензил, вводят во взаимодействие с дикетоном формулы IV R₃--CH₂--R₄ где R₃ и R₄ указаны выше, в инертном растворителе в присутствии кислоты при 20-140^оС с получением соединения общей формулы V YS где Y - Н или R₅ и соединение формулы V, где Y - H непосредственно или в виде щелочной или щелочноземельной соли, конденсируют с соединением формулы VI Z - R₅ где Z - галоид, с образованием производного пиримидина формулы Vl, где Z - R₅, последнее окисляют окислителем таким как надкислота надбензойная, над -п-хлорбензойная кислота или пероксид водорода с получением пиримидинового соединения формулы VII R₅SO которое конденсируют с фенилаланином формулы VIII NHCHO в инертном растворителе в присутствии основания при (-30) - (120)^оС с получением соединения формулы IX
которое подвергают гидролизу при 10-110^оС в присутствии основания или кислоты в воде или в смеси воды и растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, причем значения радикалов R₁-R₄ в формулах IV-IX указаны выше.

П р и м е р 1. Получение 2-метилмеркапто-4-метил-6-циклопропил- пиримидина.

К 69,5 г (0,25 мол) сульфата 5-метилизотиомочевины и 41 г (0,5 мол) безводного ацетата натрия в 375 мл уксусной кислоты при перемешивании при комнатной температуре прикапывают 63 г (0,5 моля) 1-циклопропил-1,3-бутандиона в течение 10 мин и непосредственно после этого нагревают 14 ч при температуре кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры фильтруют и полученный продукт затем промывают ледяной уксусной кислотой. Фильтрат испаряют на роторном испарителе и оставшееся коричневое масло при перемешивании выливают в 600 мл воды. После двухкратной экстракции метиленхлоридом, взятым порциями по 200 мл, экстракт испаряют на роторном испарителе и оставшееся масло дистиллируют в высоком вакууме Ткип. 81-82^оС/30 Па. Выход 64,8 г (0,36 мол; выход от теории 72% ).

П р и м е р 2. Получение 2-метилсульфонил-4-метил-6- циклопропилпиримидина.

18 г (0,1 мол 2-метилмеркапто-4-метил-6-циклопропилпиримидина растворяют в 100 мл уксусной кислоты и при перемешивании при 0^оС в течение 1 ч смешивают с 28,3 г (0,25 мол) 30% -ного пероксида водорода 1 ч, после прикапывания нагревают реакционный раствор в течение 2 ч до 70^оС, охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании выливают в 800 мл воды со льдом. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и плавят при 74-76^оС после высушивания.

П р и м е р 3. Получение 2-(4-хлорфениламино)-4-метил-6- циклопропилпиримидина.

15,5 г (0,1 мол) 4-хлорформанилида в 300 мл толуола при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 4,4 г (0,11 мол) 60% -ной дисперсии гидрида натрия. После нагревания в течение 1 ч до 100^оС охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20,1 г (0,095 моля) 2-метилсульфонил-4-метил-6-циклопропилпиримидина при перемешивании в течение 1 ч. После перемешивания в течение 5 ч промывают 100 мл воды, высушивают толуольный раствор над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Коричневый остаток растворяют в 300 мл этанола и при комнатной температуре в течение 10 мин смешивают с 60 мл 10% -ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. После испарения этанола остаток при перемешивании выливают в 300 мл воды и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым порциями по 50 мл. Соединенные экстракты промывают 30 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют эфир. Оставшееся темно-коричневое масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель (элюент толуол/хлороформ/диэтиловый эфир 4,2,1). После испарения элюирующей смеси желтоватое масло кристаллизуют, растирая с петролейным эфиром (50-70^оС). Светло-желтые кристаллы плавятся при 86-87^оС.

Аналогичным образом могут быть получены соединения, перечисленные в табл. 4.

Получение солей соединений по изобретению.

П р и м е р 4. Получение 2-фениламино-4-метил-6- циклопропилпиримидин-фосфата.

4 г (18 ммоль) 2-фенил-4-метил-6-циклопропил-пиримидина в 250 мл абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре при быстром перемешивании в течение 10 мин по каплям смешивают с 2,19 г (19 ммоль) 85% -ной орто-фосфорной кислоты (ч. д. а). Образующийся белого цвета осадок отфильтровывают и дополнительно промывают 20 мл абсолютного диэтилового эфира. Белого цвета кристаллы плавятся при 188-191^оС. Выход 5,6 г (17,3 ммоль: = 96% от теории).

Получение 2-фениламино-4-метил-6-циклопропил-примидиннитрата
NH HNO₃ 12 г (53 ммоль) 2-фениламино-4-метил-6- циклопропилпиримидина в 180 мл абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре и при быстром перемешивании в течение 20 мин по каплям смешивают с 5,81 г (60 ммоль) 65% -ной азотной кислоты (ч. д. а). Тотчас образующийся осадок белого цвета отфильтровывают и дополнительно промывают 20 мл абсолютного диэтилового эфира. Белого цвета, слабо бежевые кристаллы плавятся при 151-153^оС с разложением; выход: 14,7 г (52 ммоль: = 96% от теории).

Аналогично способам готовят следующие соли
NH HCl Т. пл. 151-154^оС
NH H₂SO₄ Т. пл. 183-185^оС
NH1/2H₂SO₄ Т. пл. 200-202^оС
Проведены биологические испытания полученных соединений
2.1. Действие против Botrytis cinerla на яблоках.

Искусственно пораженные яблоки обрабатывают тем, что на места поражения накапывают приготовленный из смачивающегося порошка активного вещества бульон для опрыскивания (0,02% , 0,006% , 0,002% , 0,0006% активного вещества). Обработанные плоды затем инокулируют суспензией спор гриба и в течение недели инкубируют при высокой влажности воздуха примерно при 20^оС. При оценке подсчитывают подгнившие места поражения и из этого выводят фунгицидное действие испытуемого вещества.

Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Botrytis = 100% .

2.2. Действие против Veuturia niagulis на яблоневых побегах.

Яблоневые черенки со свежими побегами длиной 10-20 см опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества бульоном для опрыскивания (0,02% , 0,006% , 0,002% , 0,0006% активного вещества). Спустя 24 ч обработанные растения инфицируют суспензией конидий гриба. Растения затем инкубируют в течение 5 дней при относительной влажности воздуха 90-100% , в течение следующих 10 дней выдерживают в теплице при 20-24^оС. Поражение паршой оценивают спустя 15 дней после инфекции.

Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение = 100% . 3. Оценочная шкала: оценка^х) % активности 1 95 (полное действие) 3 80-95 (акцептуемое
действие) 6 50-80 (недостаточное дей-
ствие) 9 50 (никакого действия)
^х) оценки с промежуточными значениями представляют собой средние значения результатов из нескольких опытов.

Результаты приведены в табл. 1.

Описание опыта.

Сравнение активности биологически активных веществ настоящей заявки с таковыми из уровня техники.

1. Соединения /PS /5-16701/1+2/+E/
X₁ NH Соединение 1.1
X₂ NH Соединение 1.14
X₃ NH Соединение 1.59
X₄ NH Соединение 1.33
X₅ NH Соединение 1.73
Y₁ NH европейский
патент 224339
соединение 37
Y₂ NH европейский
патент 224339
соединение 36
2. Осуществление опыта.

2.1. Действие против Botrytis cinerea на яблоках.

Искусственно пораженные яблоки обрабатывают тем, что на места поражения накапывают приготовленный из смачивающегося порошка активного вещества бульон для опрыскивания (0,002% /активного вещества). Обработанные плоды затем инокулируют суспензией спор гриба и инкубируют в течение недели при высокой относительной влажности воздуха и примерно при 20^оС. При оценке подсчитывают подгнившие места поражения и из этого делают вывод о фунгицидном действии испытуемого вещества.

Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Botrytis = = 100% .

2.2. Действие против Venturia inaegualis на яблоневых побегах.

Яблоневые черенки со свежими побегами длиной 10-20 см опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества бульоном для опрыскивани (0,006% активного вещества). Спустя 24 ч обработанные растения инфицируют суспензией конидий гриба. Растения инкубируют затем в течение 5 дней при относительной влажности воздуха 90-100% и в течение следующих 10 дней выдерживают в теплице при 20-24^оС. Поражение паршой оценивают спустя 15 дней после инфекции.

Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение = 100% .

2.3. Действие против Erysiphae graminis на ячмене.

Высотой примерно 8 см растения ячменя опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества бульоном для опрыскивания (0,006% активного вещества). Спустя 3-4 ч обработанные растения опыливают конидиями гриба. Инфицированные растения ячменя выдерживают в теплице примерно при 22^оС и спустя 10 дней оценивают поражение грибом.

Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение = 100% . 3. Оценочная шкала оценка^х) % активности 1 95 (полное действие) 3 80-95 (акцептуемое
действие) 6 50-80 (недостаточное
действие) 9 50 (никакого дей-
ствия)
^х) Оценки с промежуточными значениями представляют собой средние значения результатов из нескольких опытов.

4. Результаты приведены в табл. 2.

П р и м е р 5. Действие против Helmi uthosporium gramineum.

Зерна пшеницы пропитывали суспензией спор гриба и снова высушивали. Пропитанные зерна протравливали полученной из смачивающегося порошка суспензией испытываемого вещества (600 млн^-1 активного вещества, считая на массу семян). Через два дня зерна помещали на соответствующие агарные тарелки и через четыре дня оценивали развитие колонии гриба вокруг зерна. Количество и величина колонии гриба служили для оценки испытываемого вещества. Соединения таблицы сильно препятствуют поражению грибом (0-10% поражения).

П р и м е р 6. Действие против Colletotrichum lagenarium на огурцах.

Растения огурцов после прорастания в течение 2 недель опрыскивали бульоном для опрыскивания, приготовленным из смачивающего порошка биологически активного вещества (концентрация 0,002% ). Через 2 дня растения заражали суспензией спор (1,5 х 10⁵ спор/мл) гриба и инкубировали 36 ч при 23^оС и высокой влажности воздуха. Инкубацию продолжали затем при нормальной влажности воздуха и температуре около 22-23^оС. Поражение грибом оценивали через 8 дней после заражения. Необработанные, но зараженные контрольные растения были поражены грибом на 100% .

Соединения из табл. 4 показали хорошую эффективность и предотвратили широкое поражение болезнью. Поражение грибом было снижено до 20% или менее.

П р и м е р 7. а) контактное действие против Nepho tettix cineticeps u Nilaparvate leegeus (Hipughen).

Тест проводили на проросших растений риса. Для этого высаживали в горшки (диаметр 5,5 см) соответственно по 4 растения (14-20 дней) высотой около 15 см.

Растения опрыскивали на вращающейся тарелке 100 мл готовой водной суспензии, содержащей 400 млн^-1 соответствующего биологического активного вещества. После высыхания разбрызганного слоя на каждое растение сажали по 40 нимф (личинок) испытуемых животных на третьей стадии развития. Чтобы препятствовать распространению цикад, растения с личинками окружали открытым с обеих сторон цилиндром и его накрывали металлической сеткой. Через 6 дней нимфы достигали стадии развития взрослых особей на обработанных растениях. Оценку уничтожения в процентах осуществляли через 6 дней после высаживания нимф. Опыт проводили приблизительно при 27^оС, 60% -ной относительной влажности воздуха и периоде освещенности 16 ч.

б) системное действие против Nilaparvate lugeus (вода). Растения риса приблизительно 10-дневного возраста (высота 10 см) помещали в пластиковые стаканы, которые содержали готовые водные эмульсии подлежащего испытанию биологически активного вещества с концентрацией 100 мин^-1 и были закрыты пластиковой крышкой с дыркой. Корень растения риса через дыру в пластиковой крышке помещали в готовый испытуемый раствор. Затем на растения риса сажали по 20 нимф (личинки Nilaparva telugens) на стадии развития N₂ и N₃ и закрывали пластиковым цилиндром. Опыт проводили приблизительно при 26^оС и 60% -ной относительной влажности воздуха с периодом освещенности 16 ч. Через пять дней оценивали уничтоженных испытуемых животных по сравнению с необработанными контрольными. Таким образом было установлено, что биологически активное вещество, поступающее через корень, поражает испытуемых животных на верхних частях растений.

Соединения из табл. 1 показали как в тексте а), так и тесте б) сильное уничтожающее действие по отношению к вредителям риса. Степень уничтожения составляет 80% и более. С помощью соединений 1.1, 1.6, 1.14, 1.59, 1.66, 1.87, 1.94, 1.108 и 1.236 было достигнуто почти полное уничтожение (98-100% ).

В табл. 3 приводятся данные по токсичности, подтверждающие, что полученные соединения являются малотоксичными.

Проведенные испытания показали, что соединения по изобретению малотоксичны, обладают высокой фунгицидной активностью на различных потогенах, кроме того, они обладают высокой инсектицидной активностью. (56) Патент США N 3978055, кл. С 07 D 239/42, 1976.

Bayer H. , Hatsehll L. Uber Thiazole XL. Thyazolil (2) - pyrimidijl - (2) - amine. Berichte, 1962, 95, 902-6.

Формула изобретения

Способ получения производных 2-анилинопиримидина общей формулы I
NH
где R₁ - водород или галоген;
R₂ - водород, галоген, или метил;
R₃ - C₁-C₄-алкил, замещенный галогеном C₁-C₄-алкил или циклопропил;
R₄ - циклопропил или замещенный 1 - 3 раза галогеном или метилом циклопропил,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что тиомочевину формулы II
S= C
или соль тиуронил общей формулы III

где A - анион кислоты;
R₅-C₁-C₈ - алкил или не замещенный или замещенный галогеном и/или C₁-C₄-алкилом бензил,
вводят во взаимодействие с дикетоном общей формулы IV
R₃- - CH₂- - R₄
где R₃ и R₄ имеют указанные значение, в инвертном растворителе в присутствии кислоты при 20 - 140^oС
с получением соединений общей формулы V
YS
где Y-H или R₅,
и соединение общей формулы V,
где Y-H, непосредственно или в виде щелочной или щелочноземельной соли конденсируют с соединением формулы VI
Z - R₅,
где Z -галоид,
с образованием производного пиримидина формулы VI, где Z-R₅, последнее окисляют окислителем, таким, как надбензойная надкислота, над-п-хлорбензойная кислота или пероксид водорода, с получением пиримидинового соединения общей формулы VII
R₅-SO
которое конденсируют с формиланилином общей формулы VIII
NHCHO
в инертном растворителе в присутствии основания при -30 - 120^oС с получением соединения общей формулы IX

где R₁ - R₄ - имеют указанные значения,
которое подвергают гидролизу при 10 - 110^oС в присутствии основания или кислоты в воде или в смеси воды и растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Приоритет по признакам
28.09.87 при R₃ - C₁ - C₄-алкил, не замещенный или замещенный галогеном.

11.04.88 при R₃ - циклопропил или замещенный метилом циклопропил, кислотно-аддитивные соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 25.01.1998

Номер и год публикации бюллетеня: 20-1999

Извещение опубликовано: 20.07.1999        

---