Способ получения арилоксипропаноламинов или их фармакологически совместимых солей (его вариант)

 

Изобретение касается замещенных простых аминоэфиров, в частности арилоксипропаноламинсв общей формулы jRj R -Cg Н-СН ,-СН(ОН) -СН -NH-X-NH- А R R R R R , 567 89 где R, R одинаковы или различны Н, F, ОН, низшая алкоксиили бензилоксигруппа; Х С2-С -алкилен; А МОНО- , биили трициклический 5-или 6-членный гетероциклический остаток, который может быть гидрирован, или тиофен, или если по крайней мере одии из R - R не водород, он представляет фенил при ограничении, что если А - остаток урацил-6-ила, то заместитель в 5-ом положении урацила не должен быть водородом; - одинаковы или различны; Н, NH , оксиметил , низший алкил, фенил. О, S, или их фармакологически совместимые соли, которые обладают кардиотонным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди замещенных простых аминоэфиров были получены новые соединения по двум вариантам. Первый вариант получения осуществляют реакцией: R, ., б Н-О-СН -СЖОН)- СН - Y + +HN-X-NH- А - соединеСО ния общей формулы, где или метилмеркаптогруппа; R указаны вьппе. Второй вариант получения ведут реакцией: , H-0-CH -CH (OH)-CH -NH-X-Ш +Y-A - 1, где , метилмеркаптогруппа; R и X - указаны выше. Испытания показывают, что полученные соединеN9 ния проявляют кардиотоническое дейСО ствие на уровне известного 1-фенокси

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3535714/23-04, 3299050/23-04 (22) 14.01.83 (23) 17.06.81 (31) Р 3023369.3 (32) 23.06.80 (33) DE (46) 23.11.86, Бюл. Ф 43 (71) Берингер Маннхайм, ГмбХ (DE) (72) Фритц Видеманн, Вольфганг Кампе, Карл Дитманн и Гисберт Шпонер (DE) (53) 547.435(088.8) (56) Патент ФРГ N- 2844497, кл. С 07 D 239/54, опублик. 1979.

Патент ФРГ Ф 2819629, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛОКСИПРОПАНОЛАМИНОВ HJIH ИХ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ

СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение касается замещенных простых аминоэфиров, в частности арилоксипропаноламинов общей формулы

R R R R -С Н-СН -СН(ОН)-СН -NH-X-NH2 3 4 6 2 Х

ARRRRR

5 6 8 9 где R — R — одинаковы или различ1 ны Н, F, ОН, низшая алкокси. — или бензилоксигруппа; Х=С2-С -алкилен; А моно-, би- или трициклический 5-или

6-членный гетероциклический остаток, который может быть гидрирован, или тиофен, или если по крайней мере один,.SU „„1272976 А 5 (5D 4 С 07 С 93/06, С 07 Р 239/42, А 61 К 31/13 из R — R не водород, он представля1 4 ет фенил при ограничении, что если

А — остаток урацил-б-ила, то заместитель в 5-ом положении урацила не должен быть водородом; R -R — одинаковы или различны; Н, NH, окси2 метил, низший алкил, фенил, О, $, или их фармакологически совместимые соли, которые обладают кардиотонным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди замещенных простых аминоэфиров были получены новые соединения по двум вариантам. Первый вариант получения осуществляют реакцией:

R R R R -С Н вЂ” О-СН -CH(OH)- СН - Y +

2 5 4 6 2 2

+HN-X-NH- А -R R R R R соедине5 6 7 8 З ния общей формулы, где Y=CE или метилмеркаптогруппа; R, -R и Х вЂ” указаны выше. Второй вариант получения ведут реакцией: R„R2RР4 Сб Н-О-Сн-СН(ОН)-СН -NH-Х-NH +Y-А R R R R R и Ъ 5 6 т В З

1, где Y=CE, метилмеркаптогруппа;

К, — R и Х вЂ” указаны выше. Испытания

Я показывают, что полученные соединения проявляют кардиотоническое действие на уровне известного 1-фенокси3-(2-(2,6-диметилфениламино)этиламино)пропанола-2, но не увеличивают нагрузку на сердце. 2 с.п.ф-лы, 2 табл.!

272976

Изобретение относится к способу получения новых производных арипокси— пропаноламинов общей формулы

Н 1 .- в

%- -о-сн снсн,-w-x-щ

R3 я Он ))6 ч

30 где R, - R являются одинаковыми или различными и обозначают водород, фтор, оксигруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу;

Х вЂ” алкилен С вЂ” С

g 6 У

А — моно-, би- или трицикличесt5 кий пяти- или шестичленный гетероциклический остаток, содержащий азот, который может быть гидрирован, или тиофен, или в случае, если по крайней мере один из остатков К, R

1 2

R з или R не обозначает водород, 4 представляет собой также фенильный остаток, при ограничении, что, если

А представляет собой остаток урацилб-ил, то заместитель в положении 5 урацильной части молекулы не является водородом;

К вЂ” R — одинаковы или различ5 9 ны и обозначают водород, аминооксиметильную группу, низший алкил„ фенил, а также кислород, серу, в частности к фармакологически совместимым солям этих соединений, которые обладают кардиотонным действием.

Цель изобретения — получение новых производных пропаноламинов, обладающих улучшенными свойствами.

Пример 1. Бензоат 1-фенокси3-(2-(4-индазолиламино)этиламино)— пропан-2-ола.

3,5 г 1-хлор-2-окси-3-феноксигли40 церина и 7,0 г 4-(2-аминоэтиламино) индазола растворяют в 7 мл диметилформамида при нагревании, после чего отстаивают в течение 25 ч при комнатной температуре. Растворяют в метиленхлориде, дважды встряхивают с водой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают раствор отбеливающей глиной, испаряют, растворяют в этилацетате и добавляют 3,0 г бензой- 5О ной кислоты. Полученную соль перекристаллизовывают из изопропанола при добавлении отбеливающей глины и активированного угля.

Выход 4,1 г (44X от теории), бесцветные кристаллы, т.пл.156-157 С.

Применяемый в качестве исходного соединения 4-(2-аминоэтиламино)индазол можно получить из 4-оксииндазола и избыточного количества сульфата этилендиамина с выходом 437.от теории (в водном растворе в течение 1 ч при нагревании до температуры кипения флегмы): светло-бежевые кристаллы, т.пл.138-140 С (из метиленхлорида).

Аналогичным образом получают следующие соединения .

Оксалат 1-фенокси-3-(2-(),2,4-триметил-5-пиразолон-3-ил-аминоэтиламино)пропан-2-ола, т.пл.141 †1 С (разл.).

1-Фенокси-3-(2-(2,4,5-триметилпиримидин — 6-ил-амико)-этиламино)пропан-2-ол, т.пл. 119-121 С.

1-(4-Бензилоксифенокси) — 3-)2-(2,6диметилфениламино)-этиламино)-пропан-2-ол, масло.

1-(4-Пропоксифенокси) — 3-(2-(2,6— диметилфениламино)-этиламино)пропан2-ол, т.пл. 51 — 54 С, нейтральный фумарат, т.пл.)68-169 С (этанол).

1 †(3,4-Диметоксифенокси)-3-(2(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дионб-ил-амино)этиламино)пропан-2-ол, т.пл. 103-104 С.

Нейтральный фумарат 1-фенокси-3(3-(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-6-ил-амино)пропиламино)пропан-2ола, т.пл. 132-133 С.

Нейтральный фумарат 1 †(4-оксифенокси)-3-Г 2-(2,6-диметилфениламино) пропан-2-ола, т.пл.193 †1 С.

1 †(4-Фторфенокси)-З-Г2-(2,6-диметилфениламино)этиламино)пропан-2-ол, т.пл. бензоата 105-106 С.

Оксалат 1-фенокси-3-(2-(2-метил4-оксиметилтиофен-3-иламино)этиламино)пропан-?-ола, т.пл.117-120 С.

1-Фенокси-3-(2-(6-хлорпиридазинЗ-ил-амино)этиламино)-пропан-2-ол, т.пл.147-149 С.

1-Фенокси-3-).2-(2-аминохиназолин4-ил-амино)этиламино)-пропан-2-ол, т.пл. фурарата 204-206 С.

1-Фенокси-3-(2-(3-метилиноксалин2-ил-амино)этиламино)пропан-2-ол, т.пл.)52-153 С (нейтральный гидрат фумарата).

1-Фенокси-3-!2-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил-амино)-этиламино)пропан-2-ол, т.пл.99-100 С..

Сескви кислый фумарат 1-фенокси3-(2-(1,3-диметил-5-H-бутилпиримидин2, 4-дион-6-ил-амино) этиламино 1пропан-2-ола, 76 С спекание, т.пл.7880 С (образование пузырей) .

Кислый фумарат 1-фенокси-3- (21,3-диметил-5-фенилпиримидин-2,4-диен-5-ил-амино)этиламиноjпропан-2.ола, т. пл. 181-183 С.

Гидрохлорид l-фенокси-3-(2-(1,3диметил-5-цианпиримидин-2,4-дион-6ил-амина)этиламино7пропан-2-ола, 10 т.пл.202-204 С.

1-Фенокси-3- (3-(1, 3, 5-триметилпиримидин-2,4-дион-б-ил-амико-2,2диметилпропиламино пропан-2-ол, т.пл.ll) †1 С. 15

Кислый фумарат 1-фенокси-3-(2(1,3,5-триметилпиримидин-2-он-4-тион-6-ил-амино) этиламино 1пропан-2-ола, . т.пл.151- 153 С (при образовании пузырей). 20

Варианты осуществления способа приведены в примерах 2-5.

Пример 2. Сескви кислый фумарат 1-фенокси — 3-(2-(1,3-диметил-5H --бутил-пиримидин-2,4-дион-б-ил-амино)этиламино1цропан-2-ола.

5,5 r 4-хлор-1,3-диметил-5-н-бутилпиримидин-2,6-(1Н,ЗН)-диона и

5,0 г 1-фенокси-3-(2-аминоэтиламино) пропан-2-ола перемешивают в 20 мл ЗО диметилформамида 4 дня при 80 С. Испаряют раствор, остаток растворяют в метиленхлориде, встряхивают с водой, высушивают и очищают хроматографически через колонку с силикагелем элюи- З рующим раствором метиленхлорнд — метанол 9:1. В результате испарения чистых фракций получают 4,4 г желтоватого масла. его растворяют в этилацетате и смешивают с раствором о

1,3 г фумаровой кислоты в этилацетате ° После кристаллизации осадок отсасывают и промывают этилацетатом.

Выход 2,4 г (17X от теории), бесцветные кристаллы, при 76 С спека- 45 ние, т.пл. 78-80 С (образование пузырей).

Пример 3. Кислый фумарат 1фенокси-3-(2-(1,3-диметил-5-фенилпи- 50 римидин-2,4-дион-б-ил-амино)этиламино пропан-2-ола.

5,0 г 4-хлор-1,3-диметил-5-фенилпиримидин-2,6-(1H, ЗН)-диона, 4,2 г

1-фенокси-3-(2-аминоэтиламино)про SS пан-2-ола и 3,5 мл N-этилдииэопропиламина нагревают в 20 мл ацетонитрила в течение 48 ч с обратным холо1272976 4 дильником. Смесь испаряют в вакууме, переносят остаток в метиленхлорид, встряхивают раствор с 2н.раствором едкого натра, высушивают и разделяют хроматографически на колонке с силикагелем элюирующей смесью метиленхлорид — метанол и насыщенный аммиаком метанол 40:1:l.

Полученное в результате испарения чистых фракций масло (5,3 г) растворяют в 10 мл этилацетата, после чего смешивают с раствором 2 г фумаровой кислоты в 20 мл этанола. После кристаллизации осадок отсасывают и промывают этилацетатом.

Выход 6,7 г (627 от теории), бесцветные кристаллы, т.пл.181-183 С.

Пример 4. 1-Фенокси-3-(3(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-бил-амино-2,2-диметилпропиламино)пропан-2-ол.

4,5 г 4 †хл-1,3,5-триметилпиримидин-2,6-(1Н,ЗН)-диона и 6,1 г 1-фенокси-3-(3-амино-2,2-диметилпропил,амино) пропан-2 — ола (K pg, 159-161 С, иэ фенилглипипилового эфира и 2, 2диметил-1,3-диаминопропана) в 8 мл пиридина перемешивают 50 ч при 80 С.

Затем смесь вносят в метиленхлорид, встряхивают с водой, высушивают, испаряют и хроматографируют через силикагель.

Выход 2,3 г (24X от теории), бесцветные кристаллы, т.пл.ill †1 С (из этилацетата).

Пример 5. Кислый фумарат 1фенокси-3 — (2-(1,3,5-триметилпиримидин-2-он-4-тион-6-ил-амино)этиламино)пропан-2-ола.

5,0 r 1-фенокси-3-(2-аминоэтиламино)пропан-2 — ола и 5,2 г 4-метилмеркапто-1,3,5 — триметилпиримидин-2(ЗН)-он-6-(1Н)-тиона нагревают в

150 мл изопропанола в течение 22 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь хроматографируют. Полученное слегка желтоватое масло (7,5 г) растворяют в этилацетате. Добавляют раствор 2,3 г фумаровой кислоты в смеси этилацетат — эталон, отсасывают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 5,8 г (49X от теории) желтых кристаллов, т.пл.151-153 С (при образовании пузырей).

Применяемый в качестве исходного соединения 4-метилмеркапто-1,3,5-триметилпиримидин-2-(ЗН)-он-6-(1H)-ти!

272976

5 он — жегтые кристаллы, т.пл.93-94 С (из этилацетата), с хорошим выходом получают метилированием 4-меркапто1,3,5-триметилпиримидин-2-(3H)-он6-(Н)-тиона.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Оксалат ) ôåíîêñè-3-(2-(1,2,4-триметил-5-пиразолон-3-ил-амино-этиламино)пропан-2-ола, т.пл.141 142 С 10 (разл.).

1-Фенокси-3-(2-(2,4,5-триметилпиримидин-6-ил-амино) -этиламино)пропан-2-ол, т.пл. 119-121 С.

1 †(4-Бензилоксифенокси) — 3- (2(2,6диметилфениламино)этиламино1пропан-2ол, масло.

1 — (4-Пропоксифенокси) -3- Г2- (2, 6диметилфениламино)-этиламино1пропан2-ол, т.пл.51-54 С. 20

Нейтральный фумарат, т.пл. 168169 С.

1 †(3,4-Диметоксифенокси)-3- (2(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-бил-амино)этиламино)пропан-2-ол, 25 т.пл. 103-104 С.

Нейтральный фумарат 1-фенокси-31.3-(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-6-ил-амино)пропиламино1пропан-2ола, т.ил. 132-133 С.

Бензоат 1-фенокси-3-{2-(4-индазолиламино)-этиламино)пропан-2-ола, т.пл.156-157 С.

Нейтральный фумарат 1 †(4-оксифен— окси) -3-(2-(2,6-диметилфенил) амино) З5 пропан-2-ола, т.пл.193-195"С.

1-(4-Фторфенокси-3-(2-(2,6-диметилфениламино)этиламино1пропан-2 — ол, т.пл.105-106 С.

Оксалат 1-фенокси-3-(2-(2-метил- 40

4-оксиметилтиофен-3-ил-амино)этиламино)пропан-2-ола, т.пл.117-120 С.

1-Фенокси-3-(2-(6-хлорпиридазин3-ил-амино)зтиламино)пропан-2-ол; т.пл.147-149 С. 45

1-Фенокси-3-12 — (2-аминохиназолин4-ил-амино) этиламино) пропан — 2-ол, т.пл,фумарата 204-206 С.

1-Фенокси-3-(2-(3-метилхиноксалин — 2-ил-амина)этиламино)-пропан-2- 50 ол, масло, т.пл. 152-153 С (нейтральный гидрат фумарата).

1-Фенокси-3-(2-(1 2,3,4-тетрагидроакридин-9-ил-амино) — этиламино)пропан-2-ол, т.пл.99-100 С (из изопро- 55 панола).

Проводят биологические испытания предлагаемых соединений. ь

В опытах используют помеси собак обоего попа с имплантированным в артерию и бедренную вену, а также в левый желудочек через миокард катетерами. Опыты начинают не ранее, чем через 10 дней после операции, после полного выздоровления собак.

В ходе опыта (животное находится в бодрствующем состоянии) с помощью катетера и электромеханического атчика непрерывно измеряют кровяное давление. Кроме того, с помощью игольчатого манометра, введенного в катетер желудочка и достающего до сердца, непрерывно измеряют давление в левом желудочке, которое дифференцируется по времени и из кривой dp/dt находят максимум. Частоту сердечных сокращений (fcor) рассчитывают по данным количества сокращений при быстром протягивании бумаги до момента измерений.

Исследуемые соединения вливают со скоростью 0,25 мкг/кг в минуту в течение 60 мин, после чего наблюдения продолжают в течение 30 мин. Отдельные соединения вводят в более высоких дозах(в 10 раз) или же исследуемые дозы вводят постепенно, в логарифмических количествах, чтобы таким путем исследовать возможно больший интервал дозировок.

Из логарифма введенной в определенный момент времени дозы, действия ее íà dp/dt Ä, и соответственно частоту (1сог) рассчитывают линейную регрессию. Из нее рассчитывают дозы DE,3 . и ЭЕ о. (мкг/кг), вызывающие увеличение исходных значений dp/dt „,„,и соответственно fear на 30 и 50K (табл.1).

Результаты, полученные с использованием предлагаемых соединений и соединений для сравнения А и В, приведены в табл.1.

Из табл.ll видно, что хотя соединение А — 1-фенокси-3-12-(2,6-диметилфениламино)этиламино)пропан-2-ол— оказывает хорошее кардиотонное действие (увеличение dp/dt ), однако рлслКС при одинаковой с синтезированным соединением дозе возрастает и частота сокращений, что ведет к черезмерной нагрузке на сердце.

В качестве количественной меры эффективности соединений выбирают дозы, увеличивающие сократительную силу сердца (dt/dp ) и частоту!

272976

R8

R7

I сердечных сокращений (fear) на 30 и 507.. Другим критерием эффектив- ности соединений является отношение

DE,, fcor: DE, . dp/dt. Наиболее ценйыми являются соединения, для которых это отношение веЛико, поскольку для них при увеличении дозы сократительная сила сердца возрастает в большей степени, чем частота сокращений. Таким образом, чем больше 10 указанное отношение, тем эффективнее соединение. Вместе с тем следует всегда учитывать соотношение между частотой сердечных сокращений и сократимостью. 15

Соединение  — 1-фенокси-3-12(l,3-диметилпиримидин-2,4-дион-б-иламино) этиламино)пропан-2-ол — не оказывает кардиотонного действия.

В табл.2 приведены характеристи- 20 ки некоторых соединений. их фармакологически совместимые соли отличающийся тем, что соединение формулы

В1

Вг у Π— СН2СНСН2 д

R OH где R — - R имеют указанные значения;

I — хлор или метилмеркаптогруппа подвергают взаимодействию с соединением формулы

Проведенные исследования показали, что все предлагаемые соединения нетоксичны.

Формула изобретения

1. Способ получения арилоксипропаноламинов формулы 30

Rs

R -СН СНСН вЂ” NH- Х вЂ” МН—

"3 R QH

116

Ь

Н5

35 где R — R — одинаковы или различны

1 4 и обозначают водород, фтор, оксигруппу, низшую алкоксигруппу, бензилок- 40 сигруппу;

Х вЂ” алкилен С вЂ” С,;

А — моно-, би- или трициклический пяти- или шестичленный гетеро— циклический остаток, содержащий азот,g5 который может быть гидрирован, или тиофен, или в случае, если по крайней мере один из остатков R — R не

1 1 обозначает водород, представляет собой также фенильный остаток, при ог- 50 раничении, что, если А — остаток урацил-б-ила, то заместитель в положении 5 урацильной части молекулы не является водородом;

R — R — одинаковы или различны у

9 9 и обозначают водород, амино-, оксиметильную группу, низший алкил, фенил, а также кислород или серу, или где Х, A, R — R имеют указанные значения; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически совместимой соли.

2. Способ получения арилоксипропаноламинов формулы

R1 п8

R> О- СН2СНСН2 — NH — Х вЂ” 14H — К1

I R

"З R ОН

Ч 5 где R — R — одинаковы или различны

1 и обозначают водород, фтор, оксигруппу, низшую алкоксигруппу, бензилоксигруппу, Х вЂ” алкилен С вЂ” С

А — моно-, би- или трициклический пяти- или шестичленный гетероциклический остаток, содержащий азот, который может быть гидрирован, или тиофен, или в случае, если по крайней мере один из остатков R — R

1 не обозначает водород, представляет собой также фенильный остаток, при ограничении, что, если А — остаток урацил-б-ила, что заместитель в положении 5 урацильной части молекулы не является водородом;

R — R -одинаковы или различны

Б и обозначают водород, амино-, оксиметильную группу, низший алкил, фенил, а также кислород или серу, или их фармакологически совместимые соли, отличающийся тем, что соединение формулы

1272976

Я! н,,=!-О-сн,1нсн,-NH-x-юн, "3 11„13Н где Y — - хлор или метилмеркаптогруппа, с последующим выделением целевого ! о продукта в свободном виде или в виде фармакологически совместимых солей.

Таблица 1

Значение показателей прн

Соеди нение

ЕЮ-Мй "

Исходное значение

Параметр количество испытуемого соединения, мнгlнг

DE Уравнение регрес.

+ 50 fð син прмме ра

10 !5 1 30 45 60

2,5 3,75 7,5 ) 11,25 J 15,0

l,2S ра

98 98

1О8 123

105

105

97 99

93 115

10,9 у 531 og х+95,5

4,5!

1 41

fcor

dp/dt

2,05 2,48 2,60 2,90 у 67log к+86,5

8,8

3,68

4,4

2,!5

3,4&

98 97 106 IOO 105 ра

106

102

8,55 y 57Iog х+96,9

3,81

63 65

lO3

57 77

fcor ор/de

4,80 1,55 2,74 у 8 llog х+1 14,4

3,20 3,30 3,40 3,80 4,40

2,30

П р н м е ч а н и е. Iya — среднее артериальное кровяное давление, мм рт.ст.;

fcor - частота сердечных сокращений, число ударов в м н!

4р/dt - скорость возрастания давления в левом келудочке, мм рт.ст,/с;

DE, и DE, „ соответствуют дозе, при которой исходное значение увеличивается на 30 и 502, мкг/кг.

Таблиц а 2

fcor йр/ar

f cor

fcor dp/dt

fcor

10,9 1,2

8,8

1,0

4,5

4,4

)150 )150

О 150

> 150

8,55 3 15

2,74

2,46

3,81

1,55

47,1 >150 . 3,2

)6,6

)150

22,6

45,4

4,3

669

155

6,9

311

21 I где R — R и Х имеют указанные зна 1 а чения; подвергают взаимодействию с соединением формулы

СО ЕДИ- РЕ, 30о/ нение (dp/dt приме- и r/êã) ра

13Е + 60

И

dt

Г/КГ) Rg

3 +B

1272976

Продолжение табл.2

fcor

dp/dr

Соединение

f cor йр/йЕ

fcor

fcor приме ра

21,2

36,8 75,5 2, 1

18,7 1,9

9,7

236

72,7

27, 19

Редактор И.Дербак

Заказ 6352/58 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4

0 +зо у, (dp/й и г/кг) DE .„

- - и

dt г/кг) 70,8 3,3 85,1 742 8,7

2734 11,6 589 8979 15,2

160 2,20 110 348 3,16

82,8 2,99 39,0 135 3,46

Составитель Л.Иоффе

Техред Л.Сердюкова Корректор Л.Патай