Способ получения кристаллической формы сольвата бис(n,n- диметилформамида)-1-карбацефалоспорина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ фаласпо рина

NH ф-лы

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 4742500/04 (22) 13.11.89 (31) 88 271545 (32) 14.1 188 (33) US (46) 15.1 193 Бюл. Ив 41-42 (71) Эли Липли знд Компани (US) (72) Томас Майкл Экрич(0$); Ричард Чарльз Хойинг{ц$) . (73) Эли Липли энд Компани (US) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕС- .

КОЙ ФОРМЫ СОЛЬВАТА БИС(И,N-ДИМЕБИС(Й,N-ДИМЕТИЛФОРМА МИДА)-1-КАР-.

БАЦЕФАЛОСПОРИНА (67) Использование: в медицине, в качестве промежуточного продукта для получения удобной формы Vl 63892, Сущность изобретения: кристаллическая форма сольвата бис (ДМФ) 1-карбоци(В) RRU U(1Ц 2002749 Cl (51) 5 С 07 Р 487 04 обладающего

С!

СООН определенными рентгеновскими дифракционными свойствами (по межппоскостным расстояниям и относительной интенсивности), измеренными для порошка при облучении с длиной волны Л=1.5406А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu: Ni).

Реагент 1: водная суспензия в ДМД сольва-а ф-пы

I. Условия реакции: доведение рН среды до 5,6—

5,75 с последующей фильтрацией и вакуумной сушкой полученного продукта при 26 С.

2002749

Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы Р-лактамового антибиотика цефалоспоринового рода ((-Vi-63892) .— сольвата бис (N, N-диметилформамида)-1-карбацефалоспорина формулы NH .

2 (1) (1), С1

СООН обладающего следующими рентгеновскими дифракционными свойствами, измеренными для порошка при облучении с длиной о волны iL = 1,5406 А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu: Ni) со следующими значениями межплоскостных расстояний—

d и относительных интенсивностей J/J>, Cl J/J>

15,23 0,01

12,27 1,00

10,91,04

7,75,01

5,57,02

5,37 .05

4,84,02

4,74 .09

4,44,03

4,11 .30

3,80 .03

3,62 .03

3,36 .01

3,08,04

2,86 .01

2,73 .02

Это соединение является промежуточнь|м продуктом моногидрата антибиотика L

Ч1 63892, который представляет собой стабильную и простую в работе форму антибиотика L Vl 63892, и может быть использовано в медицине.

Известен способ получения антибиотика цефалоспоринового ряда - L Vl 63892.

Однако для получения его фармацевтически приемлемой формы требуется сложная стадия очистки, Целью изобретения является получение промежуточной кристаллической формы сольвата бис (N, N-диметилформамида)-1карбацефалоспорина, /бис (ДМcD)/, из которой непосредственно можно получить моногидратную форму 1-карбацефалоспорина (L И 63892) не требующую дополнительной очистки.

Соединение формулы получают суспендированием любой формы L Vl 63892, например ангидрата, этанолового сольвата и "ò,,ÿ. в водном N, N-диметилформамиде, обеспечивая рН раствора на уровне 5,6-5,75 добавлением кислОты или Основания, B зависимости от необходимости, при температуре в области от 45 до 55 С. Осажденное твердое вещество собирают с помощью фильтрации и сушат под вакуумом при 26 С.

Способ иллюстрируется примерами.

В следующих ниже примерах термины диметилформамид, спектр ядерного магнитного резонанса, масс-спектр и инфракрасная спектроскопия используются в

"0 форме сокращений; ДМФ, ЯМР, МС и ИК соответственно.

Вместе с ЯМР-спектром используются также следующие сокращения: "с" — синглет, "д" — дублет, "т" — триплект, "кв" — квар"5 тет и "м" — мультиплет.

ЯМР-спектры получали с использованием прибора Q Е-300 фирмы Дженерал Электрик (300 МГц). Химические сдвиги выражаются в ррм (долях на миллион).

20 Пример 1. Синтез бис/ДМФ/1 Vl

63892.

Порошкообразный 2-/R/ -2-фенил-2///Z/- метилбут-2-ен-3- илоат(амино) ацетат (4,59 r, 16,92 ммоль) натрия переносят в колбу емкостью 250 мл с круглым дном, содержащую 75 мл перемешиваемого ДМФ в атмосфере азота. Далее, в реакционную смесь добавляют 22,и л метан/моно/ сульфокислоты при температуре 45оС. В смесь

30 добавляют 47,6,и л диметилбензиламина, а затем 1,53 г/1,25 мл (16,15 ммоль) метилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при температуре -45 С в течение

50 мин. В эту смесь добавляют по каплям раствор 25 мл ДМФ и 5,41 г (15,38 ммоль)

4-нитрофенил/ метилового сложного эфира

7 Р-амино-3-хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)

4- карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч и нагревают до примерно

40 0 С на 45 мин. Поддерживая температуру реакционнойсмесивобластиот 5до10 С, в реакционную смесь добавляют 6,89 мл воды, 12,32 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, 3,55 г цинкового дуста

45 и 8,93 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 5 ч, а рН устанавливают на уровне

2,35 с использованием триэтиламина, Смесь фильтруют и рН снова обеспечивают на уровне 4,6 с помощью триэтиламина.

Смесь перемешивают в течение 45 мин и рН поднимают до 5,75 с помощью триэтиламина, Смесь перемешивают еще в течение 15

55 мин. Осажденное твердое вещество собирают с помощью вакуумной фильтрации и промывают с использованием 30 мл смеси

ДМФ:вода (9:1, о/о), Твердое вещество сушат под вакуумом в течение приблизитель2002149 (а )!20 -+12,68 С. с - 0,35 в 0,01 í. HCI.

МС = 350,352, но 10 ч, получают в результате 4,8 г бис .(ДМФ) сольвата соединения L Vl 63892.

Далее, этот материал подвергают очистке при помощи суспендирования материала в 40 мл смеси ДМФ: вода (9:1. о/о). Раствор 5 охлаждали до 10 С, а рН обеспечивают на уровне 1,7 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты. Эту смесь фильтруют и рН поднимали до 5,6 с помощью тризтиламина. Осажденное твердое 10 вещество собирают вакуумной фильтрацией, промывают смесью ДМФ: йода (9:1о/о) и сушат под вакуумом при температуре

26 С. получают 3,72 г бис/ДМФ/ Vl 63892.

Н-ЯМР / 300 МГЦ, 020/ 0 С(/: 8,18 15 долей на миллион / синглет, 2Н/, 7,79 / синглет, IH/, 5,65 / дублет, IH/, 5,51 / синглет, IH/, 4.21/ дублет триплетов, Н/, 3,28/ синглет, 6Н/, 3,12/ синглет, 6Н/, 2,84/ мультиплет, 2Н/, 1,95/мультиплет, IH/, 20

1,58/ мультиплет, IH/.

ИК /диск КВг/: 1172,7 см, 1691,7, 1659,9, 1599,1, 1566,3, 1407.2, 1389;8, 1318,2, 1349,3, 1325,2 / все от среднего до сильного/

15,23 .01

12,27 1.00.

10,91 .04

7,75 .01

5,57 .02

5,37 05

4,84 .02

4,74 .09

4,44 .03

4,11 .30

3.80 .03

3,62 .03

40 3.36,01

3,08 .04

2,86 .01

2,73 .02 отличающийся тем, что осуществляют рас45творение соединения укаэанной формулы в водном N, N --диметилформамиде, обес-! печивая рН на уровне 5 6 - 5.75, с последующей фильтрацией и вакуумной сушкой полученного продукта при 26 С.

NH Н

СООН

Составитель И.Дьяченко

Техред М, Моргентал Корректор, M Êåðåöìàí

Редактор Т.Никольская

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Заказ 3214

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ СОЛЬ ВАТА БИС(!ч,NДИМЕТИЛФОРМАМИДА)-1-КАРБАЦЕФА

ЛОСПОРИНА формулы обладающего рентгеновскими дифракционными свойствами, измеренными для порошка при облучении с длиной волны Л = о

1,5406 А на медной трубке с никелевым фильтром (Cu: Ni) со следующими значениями межнлоскостных расстояний d u oTносительных интенсивностей I / !;

d I / l1

Пример 2. Превращение бис (ДМФ) L

Vl 63892 сольвата в моногидрат Ч! 63892, рН суспензии 4,0 г бис /ДМФ/ L Vl 63892 в воде обеспечивали на уровне 1,57 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты. В эту смесь вносят затравку моногидрата !/! 63892, рН обеспечивают на уровне 4,9, одновременно поддерживая температуру смеси на уровне

50 С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и осажденное твердое вещество собирают с помощью вакуумной фильтрации, промывают с использованием 6 мл воды и сушат воздухом. Дифракционная решетка порошка в рентгеновских лучах выделенного продукта идентична аутентичному стандарту-шаблону. Анализ Карла

Фишера: 4,36 влаги. (56) Патент США М 4335211, кл. 435-119, опубл. 1982.