Способ получения аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1- карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата

 

Использование: в качестве промежуточного вещества в синтезе антибиотиков группы 1-карба-Э-цефема. Сущность изобретения: продукт - аллил-7/7-феноксиацетиламино-З- метил-1 -карба(детив)-3-цефем-4-карбоксилат ф-лы Н Н O-OCHjCONH-j0Л-м сн3 соосн2сн сиг Реагент 1: аллил-7/) -феноксиацетиламино- 2-фенилселенометил-3-метил-3-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксид. Реагент 2: три-(нбутил)-оловогидрид. Условия реакции: в среде , инертного растворителя при 85-112°С.

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (t9) (I I ) (ям С 07 0 487/04 (ОСУДАРСТВЕ(+(ОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

О

> (21) 4614916/04 (22) 15.09.89 (31) 245185 (32) 16.09.88 (33) US (46) 23.07,93. Бюл. N. 27 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Ларри Крис Блащак (US) (56) Патент США hk 4226866, кл. С 07 0 265/34. 1980. (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЛИЛ-7ф- ФЕНОКСИАЦЕТИЛАМИНО-3-МЕТИЛ-1-КАРБА(ДЕТИА)-3-ЦЕФЕМ-4- КАРБОКСИЛАТА (57) Использование; в качестве промежуточного вещества в синтезе антибиотиков групи ы 1-карба-3-цефема. Сущность изобретения:

Изобретение относится к области получения нового производного 1-карба(детиа)3-цефема. а именно аллил-7P.-фен оксиацетиламимо-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата формулы

H H осн,саин * .*

СН3

СООСИ Си=СИ являющегося промежуточным продуктом в синтезе антибиотиков группы 1-карба-3-цефема. продукт — аллил-7Р ôàíîêñèàöåòèëàååèío-3метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-к арбоксилат ф-лы

Н Н

0СН СОИН

СООСН CH=CH

Реагент 1: .аллил-7ф -феноксиацетиламимо2-фенилселенометил-3-метил-3-цефем-4карбоксилат-1,1-диоксид. Реагемт 2: три-(нбутмл)-оловогидрид. Условия реакции: в среде инертного растворителя при 85-112 С.

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов способа получения нового производного 1-карба(детиа)-3-цефема. позволяющего змачительно проще превратить последний в нужный антибиотик группы 1-карба-3-цефема.

Пример 1. А) Синтез аллил-7ф-фемоксиацетиламимо-2-экэометилен-3-метил-3цефем-4-карбоксилат- 1,1-диоксида

Суспензию 42.85 г (200 ммоль) 7-аминодеацетоксицефалоспорамовой кислоты РАДЦК) в 400 мл диоксана и 200 мл воды обрабатывают 200 мл 1N гидроокиси натрия свыше 30 мин. Раствор 29 мл (210 ммоль) феноксиацетилхлормща в 130 мл ацетона и

100 мл 2N гидроокиси натрия раздельно и одмовремемно добавляют по каплям с такой скоростью. чтобы поддерживать рН суспем1830070 зии на уровне 8 — 9. Полученный раствор выпаривают s вакууме для удаления летучих соединений и экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления любых нейтральных соединений, 5

Раствор 7-феноксиацетиламино-3-метил-3-цефем-4-карбоксилата натрия добавляют к раствору 71,3 г (210 ммоль) тетра-н-бутил-аммонийгидроксисульфата в

700 мл метиленхлорида и 700 мл воды, доведенной до рН 7,5 2N гидроокисью натрия, Смесь перемешивают в течение примерно 5 мин и отделяют метиленхлоридный слой, Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом и экстракты соединяют с органическим слоем. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают до образования коричневого масла, Полученное масло растворяют в 250 мл хлороформа, и

34,6 мл (400 ммоль) бромистого аллила (предварительно профильтрованного через активную окись алюминия) добавляют к полученному раствору при перемешивании.

Полученную смесь перемешивают в течение примерно 19 ч при комнатной температуре, и когда тонкослойная хроматография обнаруживает присутствие некоторого количества из одного соединения, добавляют 17 мл бромистого аллила и смесь перемешивают при нагревании до 50 С в течение примерно 30

2 ч, Реакционную смесь упаривают на роторном испарителе для удаления хлороформа, и концентрат растворяют в смеси диэтиловый эфир:метиленхлорид, объемное соотношение 3:1, раствор дважды экстраги- 35 руют буферным раствором с рН =-7, один раз — рассолом и сушат над сульфатом магния.

Раствор выпаривают в вакууме и получают аллил-7-фенокси-ацетиламино-3-метил-3цефем-4-карбоксилат в виде сырого твердо- 40 го вещества желтого цвета, Сырой сложный эфир (примерно 200 ммоль) растворяют в 800 мл DMF, раствор охлаждают до 5ОС, и добавляют раствор 43,9 r (210 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты 45 (85 $ техн.), в 250 мл этилацетата с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 25 С. После окончания добавления тонкослойная хроматография показывает преимущественно наличие сульфоксида и следовых количеств сульфона, и полное отсутствие исходного соединения. Затем смесь нагревают до комнатной температуры для того, чтобы получить смесь сульфоксида и сульфона. Данную смесь соединяют 55 с другим синтезом сульфона, который проводят следующим образом:

Раствор 24 r (59,3 ммоль) аллил-7-феноксиацетиламино-3-метил-3-цефем-4-карбоксилат-1-оксида в 200 мл OMF обрабатывают при комнатной температуре 13,6 г (65 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь выливают в этилацетат и раствор трижды экстрагируют смесью 1N

КС1: рассол (1 .1), один раз буферным раствором с рН = 7, один раз бикарбонатом, сушат и выпаривают досуха, Осадок соединяют со смесью сульфоксид-сульфон, полученной, как описано выше, и сульфон кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира с метиленхлоридом. Маточный раствор хроматографируют на препаративном жидкостном хроматографе для получения большего количества сульфона. Суммарный вес полученного сульфона составляет 43,0 r.

К раствору 43,0 г(102,2 ммоль) сульфона — 1,1 диоксида аллил-7Р -феноксиацетиламино-3-метил-3-цефем-4-карбоксилата—

600 мл диоксана добавляют 150 мл 37 Д-ного водного формальдегида, Раствор перемешивают при комнатной температуре и добавляют 12,64 г (155 ммоль) диметиламмонийхлорида, Раствор перемешивают при комнатной температуре около 2 часов и после удаления в вакууме примерно половины диоксана образуется твердое вещество, Всю смесь, включая твердое вещество, делят между этилацетатом и смесью рассол;

1N HCI (1:1), Зтилацетатный слой отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха на роторном испарителе. Твердый осадок продукта кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира с метиленхлоридом, Получают 40,3 r (91 7О) целевого продукта — аллил-7Р -феноксиацетиламино-2-экзометилен-3-метил-3-цефем-4-карбоксилат- 1.1диоксида, В)Аллил-7Р-феноксиацетиламино-2-фенилселенометил-3-метил-4-карбоксилат-1, 1- диоксид

К раствору 1,30 г (3 ммоль) 2-метиленсульфона, синтезированного, как описано в (А), в 10,5 мл ацетонитрила добавляют избыток селенофенола и смесь перемешивают при комнатной температуре около 30 мин.

Продукт осаждают из реакционной смеси и фильтруют, сушат в вакууме. Получают 446 мг вышеназванного соединения в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат выпаривают досуха и осадок продукта кристаллизуют из смеси метиленхлорида с диизопропиловым эфиром, получая вторую порцию, С) Аллил-7Р-феноксиацетиламино-3-метил-1-ка рба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилат.

К сус пензии 5 г (8,5 ммоль) аллил-7Р-феноксиацетиламино-2-фенилселенометил-3

-метил-3-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксида и 2,62 г (16 ммоль) азобисизобутиронитрила в 100 мл диглима добавляют 6,77 мл

1830070 сн

СООсм,о-!=сн

Составитель И. Бочарова

Техред M.Moðãåíòàë Корректор Н. Гунько

Редактор

Заказ 2490 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина, 101 (25,7 ммоль) три-н-бутилоловогидрида, Реакционную смесь нагревают до температуры около 100 С, Газ начинает выделяться из реакционной смеси при температуре около

86 С и прекращает выделяться после примерно 15 мин. Максимальная температура достигает 112 С, По истечении 25 мин небольшую аликвоту смеси анализируют методом тонкослойной хроматографии, используя смесь зтилацетат;метиленхлорид, объемное oTHQ" шение компонентов 15:85. Хроматограмма показывает, что все исходное вещество прореагировало.

Затем реакционную смесь выпаривают для удаления диглима, и остаток растворяют в ацетонитриле . Раствор промывают пентаном и выпаривают досуха, получая 8,9 г желтого масла. Масло хроматографируют на Г!ог!з!!,элюируя сначала метиленхлоридом, затем смесью этилацетат:метиленхлорид (объемное соотношение (20:80), и, наконец, этилацетатом. Собирают все фракции. Первые фракции дают 1,12 г аллил-7Р

-феноксиацетиламино-2-(три-н-бутилолово) метил-3-метил-3-цефем- 4-карбоксилат-1,1диоксида.. Средние фракции содержат

1,66 г неидентифицированных продуктов восстановления, последние фракции дают

0,93 г смеси 1-карба-3-цефема и продуктов восстановления. Танкослойная хроматограмма, полученная на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (обьемное отношение 60:40), содержит 3 пятна.

Смесь 1-карба-3-цефема и продуктов восстановления хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилацетат:гексан (содержание этилацетата в смеси нарастает от 0 до 60 ), получая; А) 19 мг

1-карба-3-цефема; В) 510 мг смеси; С) 73 мг

5 самого медленного пятна на тонкослойной хроматографии.

1-карба-3-цефем (А)-аллил-7 Р-феноксиа цетилами но-3-метил-1-ка рба(детиа)-3-це— фем-4-карбоксилат имеет молекулярную

10 массу 370 (определено масс-спектрометрией), и нижеследующие спектральные характеристики:

УФ (СгН50Н): А 268; Х= 8,584

15 ЯМР (С0С!з): д 1,42 (m, 1Н), 1,91 (m, 1Н), 2,05 ($; 3 Н), 1,31 (m, 2Н), 3,85 (m, 1Н), 4,55 (S, 2Н), 4,65 — 4,80(m, 4H}, 5,95(m, 1Н), 6,85-7,30 (ароматический Н)

Формула изобретения

20 Способ получения аллил-7В- феноксиацетил а ми но-3-метил-1-ка рба(дети а)-3-цефем-4-карбоксилата формулы

Н H

» осн со!.!.

30 отличающийся тем, что на аллил-7Р-фен окси а цетиламин о-2-фен ил-селенометил-3-метил-3-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксид действуют три-(н-бутил)оловогидри35 дом в среде инертного растворителя при

85 — 1120С.