Антиангинальное средство

 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Цель изобретения - повышение специфической антиангинальной активности. В этой связи при острой ишемии миокарда в организм вводят литиевую соль п-пропоксибензоил-} аминомасляной кислоты в качестве антиангинального средства. 4 табл,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (si)s A 61 К 31/195

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (21) 4879977/14 (22) 31 10 90 (46) 30.03.93. Бюл, hL 12 (71) Научно-исследовательский институт кардиологии им. Л.А.Оганесяна М3 АрмССР (72) В,М.Самвелян, Е.Г.Джанполадян, Е.Л.Хоецян, С.А.Казарян, Н.О,Степанян и О.Л.Мнджоян (56) В.И.Метелица. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. под. ред, H,È.×àç08à, M.: Медицина, 1987, с. 37-45.

Изобретение относится к области меди цины, а именно, к созданию новых антиангинэльных средств, применяемых в клинике для лечения ишемической болезни сердца.

В медицинской практике в качестве антиангинальных средств применяются антагонист Са - верапамил и Р -блокаториндерал, которые также уменьшают силу и частоту сокращений (11, т.е. обладают кардиодепрессивными свойствами, что затрудняет их применение при кардиогенном шоке и острой недостаточности сердца.

Цель изобретения — изыскание нового антиангинального средства, превосходящего по активности верапамил и индерал и отличающегося наличием кардиотонических свойств.

Поставленная цель достигается применением известного химического соединения — литиевой соли N-и-пропоксибензоилу-аминомасляной кислоты B качестве антиангинального агента, обладающего кардиотоническим действием.

fl р и м е р 1. Определение антиангинальной активности заявляемого средства. Ж 1804842 А1 (54) АНТИАНГИНАЛЬНОЕ СРЕДСТВО (57) Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Цель иэобретения— повышение специфической антиангинальной активности, В этой связи при острой ишемии миокарда в организм вводят литиевую соль и-пропоксибензоил-у-аминомаспяной кислоты в качестве антиангинапьного средства. 4 табл, нэ гпицеринизированных волокнах ишемизировэнного миокарда по модифицированной методике Сент-Дьердье; на модели ишемии миокарда, воспроизведенной у бодрствующих животных по методу Лепраня, Коптаи, Секереша; на модели инфаркта миокарда путем количественной оценки величины зоны инфаркта по активности сукци- в натдегидрогеназы; кардиотонической QQ активности на изолированных по Штрэубу сердцах лягушек.

У больных беспородных крыс-самцов массой 170 — 200 r, экспериментальную ишемию миокарда вызывают перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии, М после чего животные в течение 4-х суток получают лечение исследуемыми препаратами.

В качестве контроля используются известные антиангиниапьные препараты нитроглицерин (80 мгlкг} и антагонист Са верапамип (200 мг/кг), индерэп (1 мг/кг), Заявляемое соединение вводят в дозе

10 мг/кг, На 5-ые сутки животных декапитируют и из миокарда левого желудочка поп1804842 учают глицеринизированные волокна (табл. 1).

Как видно иэ табл.1, способность миофибрилл к сокращению у животных с экспериментальным инфарктом миокарда, по сравнению с данными, полученными у инта ктн ых животных, падает с 32,8 7 до 21,4 .

Терапия животных нитроглицерином и верапамилом приводит к заметным положительным сдвигам в самом сократительном аппарате кардиомиоцитов. Под воздействием этих веществ сократительная способность глицеринизированных волокон ишемизированного миокарда возрастает на

25,47, и 29,87, соответственно, под воздействием индерала — всего на 19,3 j .

Лечение животных заявляемым соединением приводит к полному восстановлению сократительной способности мифибрилл, полученных из ишемизированного миокарда.

Пример 2, Исследование действия заявляемого препарата на ишемию миокарда, воспроизводимую у бодрствующих белых крыс-самцов по методу Лапрана, Колтаи, Секереша. 8 качестве контроля используется верапамил.

Результаты исследования приведены в табл,2.

Предварительное введение верапамина в 60% случаев оказывает защитное действие на ишемизированный миокард после перевязки коронарной артерии. Нередко выраженные формы повреждения миокарда (подъем сегмента Т) к концу наблюдения восстанавливаются. В 407; случаев отмечается резко выраженная субэндокардиальная ишемия, которая в 20;ь случаев сохраняется до конца наблюдений, а в 20 — приводит в остановке сердца.

Введение заявляемого препарата не вызывает изменений в ЭКГ белых крыс.

Окклюзия коронарной артерии, воспроизведенная на фоне этого соединения, в

90/О случаев не приводит к существенным изменениям ЭКГ.

ll р и м е р 3. Кардиопротекторное действие препарата подтверждено также в экспериментах с определением величины зоны инфаркта миокарда на белых крысах массой

170-180 r, после перевязки коронарной артерии по методу Селье при помощи известной методики количественной оценки по активности сукцинатдегидрогеназы, В качестве контроля взяты 2 известных

Р-адреноблокатора- пропанолол(индерал)и сотанол в дозе 1 мг/кг, так как в клинических условиях они не оказывают существенного влияния на размер зоны инфаркта миокарда. Заявляемое соединение вводят в дозе 10 мг/кг. Результаты экспериментов приведены в табл,3.

Все исследуемые препараты в различной степени ограничивают зону некроза, но заявляемое соединение почти в 2 раза активнее пропанолола и в 1,5 раза — соталола, Этот факт свидетельствует î его выраженных кардиопротекторных свойствах при ишемии.

Пример 4. Кардиотоническая активность заявляемого препарата изучается в эксперименте на 15 изолированных по

Штраубу сердцах лягушек в концентрации

1 10 — 1 10 г/мл. Увеличение амплитуды

15 сокращений наступает при введении заявляемого препарата в концентрации 1 10

5 104 г!мл. Однако наиболее выраженный кардиотонический эффект наступает при введении концентрации 1 10 г/мл сувели20 чением амплитуды сокращений сердца при этом от 100 до 145 /,, Одновременно проявляется и холиносенсибилизирующее действие препарата, Развитие кардиотонического эффекта от таких больших концентраций препарата свидетельствует о его крайне низкой токсичности вообще и, в частности, о низкой кардиотоксичности, т,к. практически даже

17ь-ный раствор (концентрация 1 10 2 г/мл)

30 не дает остановки сердца, Пример 5. Изучение острой токсичности в эксперименте на 60 белых мышах массой 20 — 25 r при внутрибрюшинном введении 50 вычисленная по Беренсу, равно

35 790 мг/кг, а также влияние на процессы дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях сердечной мышцы кроликов (весом 2,4 — 2,8 кг). Соединение вводят в/б однократно, через час животных

40 забивают, тканевые препараты получают в соответствии с описанными ранее методами, Расчеты проводят на 1 мг/белка митохондрий. Белок определяют по биуретовой

45 реакции, Минеральный фосфор определяют по методу Пила и Лаумана.

Учитывается поглощение кислорода и убыль минерального фосфора, коэффициент

Р/С определяют по отношению эстерфици50 рованного минерального фосфора к количеству поглощенного кислорода.

Под влиянием заявляемого препарата потребление кислорода не изменяется, а процессы фосфорилирования повышаются

55 (на 277ь), в связи с чем коэффициент P/О повышается.

Таким образом, литиевая соль — n-пропаксибенэоил- аминомасляной кислоты обладает выраженным антиангинальным

1804842

Наличие такого препарата в арсенале фармакологических средств будет очень полезным для клинической практики.

Таблица 1

Сократительные свойства глицеринизированных волокон при экспериментальном инфаркте миокарда (ЭИМ) под воздействием проведенной антиангинальной терапии

Таблица 2

Антиангинальное действие верапамила заявляемого препарата на бодрствующих животных р и м е ч а н и е. В от общего количества животных.

Таблица3

Сравнительное действие исследуемых препаратов на размер инфаркта миокарда

Таблица 4

Влияние заявляемого препарата на интенсивность дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях сердца. кроликов (в пересчете на 1 мг белка) Сое инение 641, мкм

Но ма мкм

Р/О

ЬО

P/О

1,ОЙДО,15

3,0 +0,2

3,0

0,9йО 17

3,8 0,1

Р 0,001

4,2 действием, превосходящим активность известных антиангинальных препаратов— верапамила и индерала и, в противоположность их кардиодепрессивным свойствам, в больших концентрациях оказывает отчетливый кардиотонический эффект, улучшая при этом процессы окислительного фосфорилирования.

5 Формула изобретения

Применение литиевой соли п-пропоксибензоил - аминомасляной кислоты в качестве антиайгинального средства.