Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным действием

 

Изобретение предназначено для лечения заболеваний печени. Состав композиции: эффективное количество соли N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом и целевые добавки. Композиция может быть в форме порошка, раствора, таблеток, драже или заключена в капсулы. 2 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к медицине, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения заболеваний печени.

Известны различные составы, обладающие гепатопротекторным действием.

Основными активными компонентами известных средств являются различные аминокислоты и их производные.

Известно защитное средство для печени, содержащее L-аспарагиновую кислоту, L- аргинин и предпочтительно сахар (например, сорбит) в качестве целевой добавки.

Известны смеси, содержащие L-аминокислоты и окси- и/или кетокислоты, для лечения зоболеваний печени и почек, предотвращающих в основном ацидоз.

В качестве гепатопротекторных средств в медицинской практике применяют производные оротовой кислоты (препарат "Гепатофальк"), производные силибинина (препарат "Легалон") и др.

Аналогом предлагаемого средства является водный раствор, содержащий в качестве активного начала N- ацилпроизводные аминокислот.

Известный раствор содержит 0,06 - 0,4 мас.%/об. N-ацил-K-триптофана и/или N-ацил-L-пролина и 3 - 12 мас.%/об. редуцированного сахара (глюкозы, мальтозы или фруктозы). Раствор может содержать другие аминокислоты, оказывающие защитное действие на печень.

Задачей изобретения явилось расширение арсенала эффективных гепатопротекторных средств для защиты основного органа человека и животных - печени, осуществляющего детоксикацию организма.

Эта задача решена созданием фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала эффективное количество соли N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом и целевые добавки.

В частности, предпочтительно, чтобы в качестве целевых добавок композиция содержала наполнители - аэросил, крахмал, тальк, стеарат магния и сорбит и дополнительно содержала смесь витаминов гепатопротекторного действия при следующем соотношении компонентов, мас.%: Активное начало - 9-11 Смесь витаминов - 7-15 Аэросил - 10-25 Крахмал - 20-55 Тальк - 1-5 Стеарат магния - 3-8 Сорбит - 1-16 Фармацевтическая композиция может представлять собой порошок, раствор, таблетки, драже и может быть заключена в капсулы.

Активное начало композиции по изобретению - соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом - является основой известных препаратов ноотропного действия клерегила и деманола, применяющихся для лечения астенических и депрессивных состояний, улучшения умственной и физической работоспособности.

Гепатопротекторные свойства указанной соли установлены впервые.

Различные лекарственные формы из предлагаемой композиции могут быть получены по уже известным в этой области технологиям.

Ниже приведены примеры получения композиции в различных лекформах.

Пример 1. К 2,04 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты добавляют при перемешивании 0,96 г 2-(диметиламино)этанола, к однородной массе добавляют 1,0 г тиамина гидрохлорида (или гидробромида, или мононитрата), 1,0 г пиридоксина гидрохлорида, 2,0 г никотинамида, тщательно перемешивают, добавляют 6,0 г аэросила, 10,0 г крахмала (картофельного или кукурузного), 0,9 талька, 2,0 г магния стеариновокислого и 1,2 г сорбита, массу тщательно гомогенизируют, полученный порошок рассыпают в капсулы по 0,3 г.

Состав порошка, мас.%: Активное начало - 10,0
Смесь витаминов (тиамина гидрохлорид или гидробромид, или мононитрат, пиридоксина гидрохлорид и никотинамид) - 13,3
Аэросил - 20,0
Крахмал - 45,3
Тальк - 1,7
Магний стеариновокислый - 6,7
Сорбит - 3,0 - 100%
Пример 2. К 2,04 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты добавляют при перемешивании 0,96 г 2-(диметиламино)этанола, к однородной массе добавляют 1,0 г тиамина гидрохлорида (или гидробромида, или мононитрата), 1,0 пиридоксина гидрохлорида, 2,0 г никотинамида, 1,0 г липоевой кислоты, тщательно перемешивают, затем добавляют 4,0 сорбита, 12,0 г крахмала, 2,0 г талька и 5,0 г магния стеаринококислого, гомогенизируют и дражируют, получая драже по 0,5 г.

Состав драже, мас.%:
Активное начало - 11,0
Смесь витаминов (тиамина гидрохлорид, или гидробромид, или мононитрат, пиридоксина гидрохлорид и никотинамид) - 15,0
Сорбит - 16,0
Крахмал - 54,0
Тальк - 1,0
Магний стеариновокислый - 3,0 - 100%
Пример 3. К 4,08 г N-ацетил-L-глутаминовой кислоты добавляют при перемешивании 1,92 2 2-(диметиламино)этанола, к однородной массе добавляют 2,0 г тиамина гидрохлорида (или гидробромида, или мононитраты), 2,0 г пиридоксина гидрохлорида, 1,0 г фолиевой кислоты, 12,0 г глицерофосфата кальция, 5,0 г магния стеариновокислого, 10,0 г аэросила, 5,0 г сорбента, 25,0 г крахмала. Массу гомогенизируют, таблетируют, получают таблетки по 0,5 г.

Состав таблеток, мас.%:
Активное начало - 9,0
Смесь витаминов (тиамина гидрохлорид, или гидробромид, или мононитрат, пиридоксина гидрохлорид и никотинамид) - 13,0
Аэросил - 25,0
Крахмал - 33,0
Сорбит - 12,0
Магний стеариновокислый - 8,0 - 100%
Испытания фармкомпозиции осуществлялись in vivo на модели хронического гепатита. Для создания модели беспородным белым крысам-самцам массой 180 - 220 г внутрижелудочно вводили парацетамол ежедневно однократно в дозе 500 мг/кг в растворе крахмальной слизи в течение 5 сут.

Для испытания было отобрано 4 группы животных по 6 животных в каждой группе. Первой группе одновременно с введением парацетамола 1 раз в сутки внутрижелудочно вводили водную слизь крахмала, содержащую соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом (фармкомпозицию по изобретению), в дозе активного вещества 5 и 25 мг/кг. После прекращения введения парацетамола продолжали введение соли еще в течение 3 сут. Спустя 24 ч после последнего введения животных забивали и определяли активность органоспецифических ферментов аланинаминотрансферазы (АЛАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), холестерин в плазме крови и липиды печени. Указанные ферменты синтезируются в печени и при ее повреждении поступают в кровь, т.е. они являются маркерами синдрома цитолиза. Кроме того, осуществлялся морфометрический анализ печени, по которому оценивалась степень ее повреждения в виде величины индекса повреждения печени (ИПп). Оценка ИПп производилась по двубальной системе, где 0 - отсутствие повреждений, 2 - максимум повреждения.

Вторая группа животных исследовалась аналогично, но вместо соли N-ацетил-L-глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом животным вводили внутрижелудочно известные препараты - Эссенциале и Легалон в дозе 50 и 30 мг/кг соответственно.

Третья группа исследуемых животных представляла модель хронического гепатита и не получала никаких препаратов.

Четвертая группа была контрольной. Животным вводилась крахмальная слизь.

Токсический эффект высокой дозы парацетамола вызывал структурно-функциональные изменения как в сыворотке крови, так и в паренхиме печени (табл. 1, 2, 3).

Так, в сыворотке крови трехкратно возрос уровень аланинаминотрансферазы и двукратно уровень аспартатаминотрансферазы, свидетельствуя о нарушениях проницаемости мембран гепатоцитов, вырос уровень общего холестерина и увеличился показатель атерогенности (табл. 1).

Липидный состав печени (табл. 2) свидетельствует об увеличении общего холестерина в 1,5 раза. При этом относительное содержание липидных фракций несущественно изменилось за исключением снижения в модели содержания триглицеридов. В то же время показатели соотношения липидных фракций (табл. 3) свидетельствуют о значительном увеличении соотношения ФЛ/ТГ, СХ/ТГ и НЭЖК/ТГ и снижении на 20% отношения ЭХ/СХ. Учитывая, что уровень обоих липидов возрос в 1,5 раза, можно считать, что снижение этерификации холестерина значительно и значительное накопление в печени фракции фосфолипидов, свободного холестерина и жирных кислот.

Морфологическая картина поражения парацетамолом печени свидетельствовала о наличии белковой дистрофии гепатоцитов портальных отделов, утолщении стенок портальных сосудов, портальном застое в портальных сосудах, нарушении эпителии желчных капилляров. Индекс поражения печени был равен 0,50,06 у.е.

В результате можно заключить, что гепатотоксический эффект парацетамола сопровождался цитолизом гепатоцитов и холестатическими расстройствами, что, по-видимому, вызвало нарушение выведения холестерина из печени и его катаболизм в печени, так как повысился не только уровень холестерина печени, но и уровень холестерина сыворотки крови.

Фармакотерапия фармкомпозицией как в дозе 25 мг/кг, так и в дозе 5 мг/кг сопровождалась снижением явлений цитолиза (снижение аланин- и аспартаминотрансфераз) и показателей атерогенности сыворотки крови. При этом, уровень холестерина в ткани печени снизился до уровня контрольных животных и возрос уровень эфиров холестерина, даже несколько превышая уровень контрольных животных.

При этом морфологический анализ ткани печени свидетельствовал об улучшении показателей гистоструктуры. Индекс поражения печени был равен 0,10,01 при дозе 25 мг/кг и 020,02 при дозе 5 мг/кг.

Биохимические показатели сыворотки крови при фармакотерапии препаратами сравнения Эссенциале в дозе 50 мг/кг и Легалоном в дозе 30 мг/кг были существенно хуже, чем при фармакотерапии фармкомпозицией (табл. 1). Ни Эссенциале, ни Легалон не препятствовали развитию цитолиза гепатоцитов. Липидный состав печени при фармакотерапии Эссенциале и Легалоном отличался от такового при фармакотерапии фармкомпозицией. Так, уровень холестерина при использовании Эссенциале и в большей степени Легалона снизился значительно и был ниже уровня контрольных животных, что свидетельствовало о нарушениях синтеза холестерина. Кроме того, при фармакологии Эссенциале возрос относительный уровень триглицеридов и снизился уровень эфиров холестерина. Морфогенез при фармакологии Эссенциале и Легалоном свидетельствовал об отсутствии позитивных эффектов при использовании Эссенциале, а применение Легалона даже вызвало ухудшение гистроструктуры печени. Так, при фармакотерапии Эссенциале и Легалоном в большей степени наблюдались нарушения балочной структуры паренхимы на периферии долек, сохранялась белковая дистрофия периферических гапетоцитов, утолщение эндотелия периферических сосудов и их сужение. Индекс поражения печени был равен 0,50,07 при использовании Эссенциале и 0,70,06 при применении Легалона.

Таким образом, можно заключить, что фармакотерапевтические гепатозащитные эффекты фармкомпозиции в дозе 25 и 5 мг/кг были значительно выше, чем у препаратов сравнения Эссенциале в дозе 50 мг/кг и Легалона в дозе 30 мг/кг.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным действием, включающая в количестве активного начала производное аминокислоты и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного аминокислоты она содержит эффективное количество соли N-ацетил-L- глутаминовой кислоты с 2-(диметиламино)этанолом.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит смесь витаминов гепатопротекторного действия, а в качестве целевых добавок - наполнители, включающие аэросил, крахмал, тальк, стеарат магния и сорбит, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Активное начало - 9 - 11
Смесь витаминов - 13 - 15
Аэросил - 15 - 25
Крахмал - 20 - 55
Тальк - 1 - 5
Стеарат магния - 3 - 8
Сорбит - 1 - 16
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой порошок, раствор, таблетки, драже или заключена в капсулы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2