Способ получения 2,4-диамино-6-пиперидинил-пиримидин-3-n- окиси

 

Сущность изобретения: продукт 2,4-диамино-б-пиперидинилпиримидин-З-М-окись. Реагент 1: гидроксиламин или его гидрохлорид . Реагент 2: цианамид. Реагент 3: эфир цианоуксусной кислоты. Реагент 4: хлорокись фосфора. Реагент 5: пиперидин. Условия процесса; в низшем спирте в присутствии алкоголята щелочного металла. 2з.п.ф-лы. ел с

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4742749/04 (22) 03.01.90 (46) 15.02,93, Бюл. N- 6 . (31) 20/89 (32) 04.01.89 (33) СН (71) Лонца АГ (СН) (72) Лестер Миллс (GB), Ханс Петер Меттлер, Феликс Превидоли и Франсуа Мулан (СН) (56) Mc,Call, J,M. et al. "New approach to

triaminopyrirnldine N-oxides" J.0rg. Chem.

40, р,3304 (1 975), Европейский патент М 254158, кл.

С 07 0 239/48, 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИНО6- ПИПЕРИДИНИЛПИРИМИДИН-3-N-ОКИСИ

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2,4-диамино -6-пиперидинилпиримидин-3-N-окиси — лекарственного средства "миноксидил".

Известен способ получения 2,4-диамино-6-пиперидинилпиримидина -З-Nокиси, в котором цианацетилпиперидин метилируют, О-метильное производное обрабатывают цианамидом и полученный амидин циклизуют с последующим окислением.

Недостатком способа является его сложность, связанная с использованием труднодоступных исходных.

Наиболее близким к способу настоящего изобретения является способ, в котором .2,6-диамино-б-хлорпиримидин окисляют, например, хлорнадбензойной кислотой, „„59„„1795970 АЗ (st)s С 07 D 401/04LL{CСХ7 0 — 401/04, 239;70, 211;26 ilLJ . ) " 4

ТБФ (57) Сущность изобретения; продукт 2,4-диамино-6-пиперидинилпиримидин-3-N-окись.

Реагент 1: гидроксиламин или его гидрохлорид. Реагент 2: цианамид. Реагент 3: эфир цианоуксусной кислоты. Реагент 4; хлорокись фосфора, Реагент 5; пиперидин. Условия процесса; в низшем спирте в присутствии алкоголята щелочного металла.

2 з.п.ф-лы. полученную N-окись обрабатывают пйперидином.

Недостатком способа является его Q сложность, связанная с многостадийностью (Я синтеза исходного хлорпроизводного. )

Цель изобретения — упрощение спосо-:, ба, О

Поставленная цель достигается способом получения 2,4-диамино-6- пиперидинилпиримидин-З-N-окиси, заключающимся в том, что гидроксиламин или его гидрохлорид подвергают взаимодействию с цианамидом в низшем алканоле в присутствии алкоголята щелочного металла, а к образовавшемуся in situ гидроксигуанидину вносят сложный эфир циануксусной кислоты для получения 2,4-диамино-6- гидроксипиримидин-З-N-окиси, которую обрабатывают хлорокисью фосфора в присутствии амина, 1795970

3 как катализатора для получения 2,4-диамино+хлорпиримидин-З-N-окиси, которую обработкой с пиперидином переводят в целевой продукт.

В качестве низшего спирта предпочтительно использование метанола, а в качестве алкоголята —. метилата натрия.

В качестве амина предпочтительно использование третичного амина, такого, как

N, N-диметиланилина.

Пример 1. а) Получение гидрата

N-окиси 2,4-диамино-6- гидроксипиримидина; .6,95 г Гидроксиламингидрохлорида (0,1 моля), 4,2 r цианимида (0,.1 моля) и

15 г метанола смешивают при 00С и затем. в течение 3 ч добавляют 5,4 г: метилата натрия (307 в метаноле, 0,1 моля). Осадок хлорида натрия отфильтровывают и к. фильтрату добавляют 9,9 r метилового эфира циануксусной кислоты (0,1 моля), при температуре О-5 С по каплям добавляют еще 5,4 г метилата натрйя. (30% в метаноле, 0,1 моля); Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 150С, а.после этого перемешивают в течение 4 ч при температуре обратного холодильника. Метанол удаляют в вакууме и добавляют 60 г воды. Смесь при температуре 40 С доводят 20%-ной соляной кислотой до pH = 4,5 и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50 С/20 Торр. Таким образом, получают коричневый порошок в количестве 7,02 г (выход 42,7% на цианамид) с содержанием продукта 86.5%, т.пл. свыше

3000С.

Элементный анализ гидрата:

Вычислено, С 30, О; Н 5,0; N 35,0.

Найдено. %: С 30,1; Н 5,0; и 34,4. Н-ЯМР (ОМНО-us). 5,15/s, 1Н, 7,15/Ьз, 2Н/, 7,4/bs, 2Н/. . ОН вЂ” группа определяется вместе с пиком воды. (;-ЯМР (DMSO-бв).

80;0-155,8-158,Π— 164,5. б) Получение. З-N-окиси-б-хлор-.2,4-диаминопиримидина.

СмешивФот 5,0 г гидрата 2,4-диамино6-гидроксипиримидин-3-И- окиси (0,035 моля), 40 г хлорокиси фосфора (0,26 моля) и

4,25 г N,N-диметйланилина(0,0352 моля) нагревают до 82 С и йеремешивают в течение

60 часов. Избыточную хлорокись фосфора отгоняют под вакуумом, К остатку осторож но добавляют 100 r воды. Через час при комнатной тем ператуое 25%-ной натриевой: щелочью устанавливают рН - 9, при этом реакционную смесь охлаждают. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50 С (20 Торр), Таким образом, получают 4,36 r продукта, выход 77%. в) Получение З-N-окиси-2,4-диамино-6пиперидинилпиримидина (миноксидил).

2,0 г 6-Хлор-2,4-диаминопиримидин3-N-окиси (0,0125 моля) и 20,0 г(0,23 моля) пиперидина перемешивают в течение

10 2 часов при температуре 101 С, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 500С/20 Торр.

15 Получают 2:15 r (83%) белого порошка с т,пл. свыше 258 С. Этот продукт по спектроскопическим данным идентичен миноксидилу;

IH ЯМР (DMSO-da) 1,52 (m, 6Н), 3,39 (t, 20 4Н), 5;39 (s, 1 Н), 6,72 (bs, 4Н).

ИК,(KBr) см 3450, 3422, 3400, 3373, 3273, 1644, 1250, 1211, 1158, 1021.

Пример 2. а) Гидрат-3-М-окиси 2,4-диамино-6- гидроксипиримидина.

25 Смешивают 10,4 г гидроксиламингидрохлорида (0,15 моля), 4,2 цианимида (0,1 моля) и 20 г метанола при 20 — 25 С, после чего в течение 15 минут по каплям добавляют 27 г метилата натрия (30 в метано30 ле, 0,15 моля). Через 45 минут отфильтровывают осадок хлорида натрия и фильтрат добавляют к смеси 17,82 r метилового эфира циануксусной кислоты (0,18 моля) и 32,4 r метилата натрия (30 в

35 метаноле, 0,18 моля). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 220С, а затем перемешивают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. При температуре 55-60 С доводят до

40 pH = 4,5 18%-ной соляной кислотой. Метанол удаляют в вакууме. После охлаждения до 10-15 С твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при

50 С/20 Торр. Таким образом, получают

45 10,16 г (65,3 ) вышеназванного продукта, т.пл. свыше,300 С.

ИК(КВг) см1 3401, 3325, 3218, 3200, 2156, 1708, 1650. 1553, 1515, 1488, 1446, 1256, 1146, 992.

УФ (EtOH) нм: 224, 277, Элементный анализ:

Вычислено, : С 30,0; Н 5,0; N 35,0 (гидрат).

Найдено, %: С 30,2; Н 5,1; N 34.9.

55 . б) Гидрохлорид-3-N-окиси 2,4-диаминоб-хлорпиримидина.

Смешивают 170,0 г гидрата 2,4-диамино-6-гидрокси-3-N-окиси (1,1 моля и 1283 r хлорокиси фосфора) (8,4 моля), а затем по каплям добавляют 215 г N,N -диметилани1795970

Составитель А.Орлов .

Техред M,Ìîðãåíòàë

Корректор Л,Пилипенко

Редактор

Заказ 441 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат™Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 лина (1,8 моля) при 720С в течение 30 минут.

Затем реакционную смесь перемешивали

15 часов при кипячении обратным холодильником (80 С). Остаток в течение 20 минут вводят в 1400 г воды с температурой 80 C.

После перемешивания втечение 2 часов при

50С образовавшуюся суспензию отфильтровывают. Полученный продукт промывают холодной водой и сушат при 500C/20 Торр.

Формула изобретения

1, Способ получения 2,4-диамино-6пиперидинилпиримидин-З-N- окиси, вкл ючающий взаимодействие 2,4-диамино6-хлорпиримидин- 3-N-окиси с пиперидином, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса. гидроксиламин или

его гидрохлорид подвергают взаимодействию с цианамидом в растворителе — низшем алканоле в присутствии алкоголята щелочного металла, а в образовавшийся In situ гидроксигуанидин вносят сложный эфир цианоуксусчой кислоты для получения 2,4-диПолучают 177,3 г (80%) вышеназванного продукта, т.пл. 142 (разложение).

Н-ЯМР (DMSO-бв) 8,05 (Ьз, 4Н); 6,17 (s, 1 Н).

5 HCI определяется вместе с пиком воды.

ИК(КВг)см 3374,3296,3210,3171,3094, 1677, 1627, 1567, 1375, 1296, 1205, 945.

УФ(Н20) нм: 228, 290.

10 амина-6- гидроксипиримидин-З-N-окиси, которую обрабатывают хлорокисью фосфора в присутствии амина как катализатора

15 для получения 2,4-диамино-б-хлорпиримидин-3-N-окиси.

2. Способ по п.1, î t л и ч а ю шийся тем, что в качестве низшего спирта используют метанол, а- в качестве:алкоголята ще20 лочного металла — метилат натрия.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем; что. в качестве амина используют третичный амин, предпочтительно N,N-диметиланилин.