Способ получения производных n-(4-индолилпиперидиноалкил)- бензимидазолона или их солей с кислотами

 

Способ получения производных N-

СОЮЗ СОЮЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„80„„, 1088

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTY

О ® 21й.

-(ш,).- Я М-Щ, Rg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ iOMHTET СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ (21) 3396888/23-04 (22) 24.02.82, (31) 237966 (32) 25.02.81 (33) США (46) 23.04.84. Бюл. Р 15 (72) Курт Фритер, Виктор Фукс (Канада) и Джеймс Оливер (США) (71) Берингер Ингельгейм ЛТД (CUA) (53) 547. 822. 3. 07 (088. 8) (56) 1. Патент CIHA N 3980658, кл. С 07 D 401/04, опублик. 1976.

2. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы. М., 1973, ч. 1. с. !9.

3. Патент США В 4147786, о кл. 424-251, опублик. 19,79.

4. Выложенная заявка ФРГ

В 2714437, кл. С 07 D 403/06, опублик. )977 ° (54) СПОСОБ ПОЛуЧЕНИ ПРОИЗВОДИ!1Х

N-(4-ИНДОЛИЛПИПЕРИДИНОАЛКИЛ)БЕНЗИИИ,. ДАЗОЛОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАИИ. (57) Сйособ получения производных

N-(4-индолилпиперидиноалкил бензимидазолона общей формулы О

+QQ) _#_Q

6 где R — водород, хлор или метоксигруппа;

R Водород> С. С5 алкилв — водород, метил;

К вЂ” водород, метил, С -,апкенил, и 2,3,4,5 или 6, или их солей с кислотами, о т л ич а ю шийся тем, что соединение. общей формулы

g(Q) С 07 D 401/14; С 07 D 235/26;

С 07 D 211/26; С 07 D 209/1О где R, R .и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R< и п имеют указанные значения;

Х вЂ” бром или йод и полученный продукт общей формулы где R<, К, R>, R и и имеют указан;. ные значения, или выделяют в свобод " . р

1 ,ном виде, или в виде соли с кисло" той, если пиперидиновое ядро содержит только простые связи, или подвергают гидрированию водородом в присутствии благородного металла,.если пиперидиновое ядро имеет двойную связь, а затем целевой продукт выделяют.

f 1088665

Изобретение относится к способу получения новых производных N-(4.-индолилпиперидиноалкил)бензимидазо лона, общей формулы

Поставленная цель достигается согласно способу получения новых производных Н-(4-индолилпиперидиноалкил) бензимидазолона общей формулы

1 или их солей с кислотами, заключакцемуся в том, что соединение общей формулы

Ф где R - водород, хлор или метоксиrPylmaj .

R - водород, С.1-С -алкил;

R9 - водород, метил, водород, метил, С -алкенил; п 2,3,4,5.или 6, .илй их солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами, и могут быть использованы в медицине.

Известно взаимодействие индолилпиперидина с производными галоидных алкилов. Реакция, как правило, проходит в среде органического растворителя, связывающего кислоту основания при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя (lg.

Известно также восстановление циклоалкенов в присутствии катализаторов, содержащих благородные металлы, такие как платина, палладий и др. Реакцию проводят в мягких условиях при температуре ниже 70 С при нормальном или повышенном давлении (2 j.

Наиболее близким к изобретению является соединение формулы

СН;СН; N

I 1

° \ ° г

E 45 ! обладающее антиаллергической активностью (3 3.

Известен также 1-(3-(4-бензгидрил-1-пипер азинил) -пропил)-2,3-дигидро- о

-2-бенэимидазолон, используемый в медицинской практике под названием

"оксатомид" в качестве антиаллергического препарата (4)..

Цель изобретения - разработка спо- соба получения новых химических соединений, обладающих антиаллергической активностью. где R>, R .и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию

Э с соединением общей формулы где R+ и и имеют указанные значения;

Х вЂ” хлор, бром или йод, и полученный продукт общей формулы

Где R1 R>Ô R33, R4 и и и е указанные значенйя, или выделяют в свободном виде, или в виде соли с кислотой, если пиперидиновое ядро содержит" только простые связи, или подвергают гидрированию водородом в присутствии благородного металла, если пиперидиновое ядро имеет двойную связь, а затем целевой продукт вы. выделяют.

Реакцию проводят в присутствии инертного полярного или неполярного ,органическогосфастворителя, например зтанола, диметилформамида, тетрагидрофурана и т.д. и предпочтительно в присутствии неорганического или органического связывающего кислоту средства, такого как гидроокись натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, тризтиламин или т.п. при темпе,ратурах между 20 С и температурой кипения растворителя.

3 1088

Последующее гидрирование осуществляют при температурах около 20 С при нормальном или повышенном давлении.

Пригодными благородными металлами для катализатора являются папладий или платина.

Соединения общей формулы (1 1 являются основными и за счет этого образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы, например, с галогенводородистыми кислотами, предпочтительно хлористоводородной кислотой или бромистоводородной кислотой, азотной, серной, о-фосфорной, винной, лимонной, малеиновой, фумаровой, пропионовой, маслянной, уксусной, янтарной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфонавой кислотами и т.д.

Пример 1. Гидрохлорид

Ы-13-(4-(2-метил-3-индолил)пиперидино)-пропилjбензимидазолона.

Смесь, состоящую из 1,06 г 2-метил-3-(1,2,5,6-тетрагидропиридил- 4-$

-индола, 1,05 r N-(3-хлор-пропил)-бензимидазолона, 0,42 r бикарбоната натрия, 20 мл диметилформамида и

20 мл тетрагидрофурана, размешивая, нагревают до 100 С в течение 18 ч.

„ Затем реакционную смесь вливают в смесь 200 г льда и 100 мп концентрированного аммиака, образующийся осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола.

Ъ

Получают 1,2 r (62X от теоретического) продукта формулы IV, имею" щего точку плавления 215 С, у которо. го. К.1=Н, Е2=-H, 25=-СН, n=3, Q=H.

1,5 r продукта растворяют в 100 мп уксусной кислоты и в течение 24 ч совместно с 0,8 r палладия (5% на, угле) встряхивают при 20 С в водо- родной атмосфере и под давлением 45

5 ати. Затем катализатор фильтруют и фильтрат вливают в смесь льда и аммиака, причем выделяется свободное основание. Осадок фильтруют, сушат, растворяют в этаноле и добавлением Я эфирной соляной кислоты переводят в гидрохлорид. Получают 1,05 r (70X от теоретического ) указанного соединения с точкой плавления 264-269 С.

Пример 2. N-14-(4-(3-индолил} 55

-пиперидино)-бутил -бензимидазолон.

Смесь, состоящую из 3 r 4-(3-индолил )-пиперидина, 4 г 1-(4-хлорбутил 1-, 665 4

-З-йзопропенил-бензимидазолона, 1,3 r бикарбоната натрия, 30 мл диметилформамида и 30 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь вливают в смесь льда и аммиака, экстрагируют этилацетатом и получаемый раствор промывают водой, сушат и в вакууме упаривают досуха.

Остаток растворяют в простом эфире, прибавляют эфирную соляную кислоту и образующийся осадок фильтруют, сушат и растворяют в 100 мл зтанола.

Получаемый раствор охлаждают, при тщательном размешивании прибавляют

16 мп концентрированной серной кислоты и. оставляют стоять в течение 2 ч при 20 С. Затем смесь вливают в смесь а льда и аммиака, образующийся осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 3,2 r (55% от теоретического1 указанного соединения с точкой плавления 196 С.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения.

1. 0-(3-54-(-1-метил-3-индолил)-пиперидино) -пропил 1- бензимидазолон с точкой плавления 180 С. Выход 62%. о

II. Гидрохлорид N- p-1 4- (3-индо- ° лил) -пиперидино -пропил -бензимидазолона с точкой плавления 240 С. Выход 58%.

III. Гидрохлорид N- (3" (4-(5-меток-си-3-индолил)-пиперидиноj,ïðîïèë -бензимидазолона с точкой плавления

178" С. Выход 71Х.

Аналогично описанному в примере

2 из. 4- (З-цндолил)-пиперидина.

IV. N-13-(4-(3-индолил)-пипериди" но)-пропил)-Н -изопропенил-бензимидаl золон с точкой плавления 68 С. Вы-; ход 42Х.

U. Гидрохлорид N-(3-1 4-(1-изопропил-3-индолил)-пиперидино -пропил)-бенэимидазолона с точкой плавления

145 С. Выход ббХ, ЧХ. N-f2-$4-(3-индолил)-пиперидино1-.этил)-бензимидазолон с точкой плавления 116 С. Выход 61%.

UII. Гидрохлорид N-(3-(4- (3-ин«долил)-пиперидино -пропил -N ìåòèëбензимидазолона с точкой плавления

140 С. Выход„ 70%.

ЧШ. N- (3- (4- (1- пропил-3-индолил )-пиперидино|-пропил)-бензимидазолон с точкой плавления 103 С. о

Выход 74Х. ного антигнстаминного действия внутриКоКНо BlIpblcKHBcU0T 3 мкг 0 l гистамина в физиологическом растворе поваренной соли.

По истечении 30 мин после антигенного раздражения крыс умерщвляют посредством С02. Вдоль позвоночного столба делают разрез, откидывают кожу и измеряют диаметр окрашенных в синий цвет мест (мм). Определяют среднюю площадь каждого пятна (в мм2) и по полученным данным рассчитывают. среднюю общую площадь для группы обработанных крыс. Среднюю площадь (в мм необработанной контрольной группы берут за 100Х и определяют дозу исследуемых соединений, вызывающую 50%-ное снижение окрашенной площади необработанной контрольной группы (ЭД5о).

Результаты опыта приведены в таблице.

ЭД р мг/кг

Соединение

2,5

Пример 1

Пример 2

3,8

4,2

2,9

3,6

l,6

2,1

ЕХ

4,6.;р !О

Известное соединение.

Новые соединения общей формулы

1 обладают более выраженной антиаллергической активностью.

Б . Уменьшение площади с синей окраской кожи крыс, вызываемой гистамином. Иужских крыс весом 150-160 г разделяют на две группы. Крысам обеих групп удаляют волосы на спике. Необработанной контрольной группе орапьно дают 10 мц/кг нормального физиоло-, гического раствора поваренной соли в 1%-м растворе акациевой резины.

Подвергаемой: опыту группе также !

S 1088665

IX. N-(3-(4-(2-метил-5-хлор-3-индолил) — пиперидино1-пропил! †бензио мидазолон с точкой плавления 124 С. . Выход 567.

X. N-l5-(4-(3 — иидолил)-пипериди-. но3-пента -бензимидазолон с точкой ппавления 137-140 С. Выход 49Х.

XI. N- (6- (4- (3-индолил) -пи периднНо).-ãåêñHë1-бензимидазолон с точкой плавления 127-130 С. Выход 51%. 10

Фармакологическое исследование новых соединений показало, что действуют два биологических механизма: во-первых, соединения стабилизуют тучные клетки и таким образом предот. вращают выделение веществ-переносчиков, которые имеют место как следствие реакции антигена с антителом или с другими стимулирующими веществами; во-вторых, соединения обладают 20 противогистаминными свойствами, т.е. они предотвращают действие гистамина, главного возбудителя. аллергии человека.

Первое свойство обнаружено иссле- 25 дованиями по стабилизации тучных клеток, второе — исследованиями по антигистаминномудействию и оба свойства подтверждаются опытом по определению пассивной кожной анафилак- З0 11 сии (ПКА)-.

А. Опыт ПКА на крысах. Для достижения воспроизводимых кожных реакций на площади диаметрами 10-15 мм несенсибилизированным крысам дают раз- 35 бавленную антисыворотку яичного аль- VI бумина,0,! мп этой разбавленной антисыворотки внутрикожно иньецируют мужским крысам весом 150-160 г по каждой стороне побритой спины, а именно Х до антигенного раздражения. Исследуе% мые соединения растворяют в воде, А смешивают с 0,5 мл раствора 5 мг яичного альбумнна и 2%-ro: Эванс блу и 1 мл/кг этой смеси внутривенно иньецируют животным по истечении

24 ч после пассивной сенсибилизавии.

Для исследования оральной активности исследуемые соединения суспендируют в растворе акациевой резины, который в количестве 1 мп/кг дают животным при помощи желудочного зонт да. По истечении 20-30 мин после оральной дачи исследуемых соединений вызывают антигенное раздражение дачей 0,015 мг яичного альбумина в 0,5--мл 2Х-го раствора Эванс блу-.По истечении l5 мин после антигенного раздражения для возбуждения силь1088665

Оныт-отрицательный контроль

Процент ингиби . 100 ции

100 положитель- отрицаный конт- тельный контроль роль

Исследуемое соединение

ЭД, ДТК антигистмг/кг аминовое деиствие

8, 3 Отрицат. 8, 1

Оксатомид

Соединение

1,6

3,0-6,4 8,7 орально дают 10 мл/кг исследуемого соединения, суспендированного в 1%-м . растворе акациевой резины. Кроме того, всем животным внутривенно дают

0,5 мл 2%-ro раствора Эванс блу в нормальном физиологическом растворе поваренной соли. По истечении

20 мин после дачи исследуемого соединения или контрольного раствора по обеим сторонам побритой кожи спины крыс внутрикожно инъецируют раствор

3 мкг дифосфата гистамина в нормальном физиологическом растворе поваренной соли. По истечении 15 мин

15 после инъекции гистамина умершвляют. всех крыс при помощи CO

Вдоль позвоночного столба делают срез и тщательно отделяют кожу. Кожу тыльной стороны откидывают и измеряют диаметр окрашенных в синий цвет пятен. Для каждого синего пятна определяют площадь (мм 1и высчитывают среднюю площадь для контрольных и подопытных групп. Среднюю площадь контрольной группы берут эа 100% и путем линейной регрессии опреде" ляют дозу исследуемых соединений, которая вызывает 50%-ное уменьшение окрашенной площади контрольной группы.

В. Ингибиция перитонеальной деI грануляции тучных клеток ДТК у крыс,. пассивно сенсибилизированных с помощью яично-альбуминовой антисыворотки или путем индукции сополимера N-ме- З5 тил-гомоаниэиламина и формальде гида.

Мужских крыс весом 150-160 r подраз деляют на пять групп. Группа 1 — неспецифический контроль ДТК (3 крысы), Группа ТТ вЂ” положительный контроль

ДТК (5 крыс) . Группы III, IV, V— положительная ДТК после дачи исследуемого соединения (соответственно

5 крыс) .

Крысам группы I внутрибрюшинно 45 дают 3 мп нормальной крысиной сыворотки. Крысам групп II-V также внутрибрюшинно дают 3 мл антисыворотки, вызывающей на 60-80% более вы сокую дегрануляцию по сравнению с нормальной крысиной сывороткой. По истечении 18-24 ч дают соответствующее исследуемое соединение, а именно при внутривенной даче — немедленно, при внутрибркшинной даче — за 5 мин и при оралъной даче — эа 20 мин до антигенного раздражения, вызываемого

0,5 мг/кг дважды кристаллизованного яичного альбумина в 0,005%-ном физиологическом растворе поваренной соли.

По истечении 15 мин после выэывания раздражения умерщвляют крыс посредством СО . В случае, если дпя индукции дегрануляции тучных клеток использовался сополимер N-метилгомоанизиламина и формальдегида, то группе l.внутрибрюшинно дают 3 мп раствора Ханка со значением рН 7,2-7,4.

Положительной контрольной группе и тем группам, которым дали исследуемое соединение, внутрибрняиинно дают

20 мкг/кг указанного соединения в

3 мл раствора Ханка, имеющего значение рН 7,2-7,4. Этих крыс также умершвляют посредством СО по истечении

5 мии после внутрибрюшинной инъекции, Для определения размера дегрануляции тучных клеток в необработанных и обработанных группах крыс делают микротомные срезы брыжейки, которые подвергают анализу аналогично методу

А Фюгнера. Результаты высчитывают в процентах ингибиции дегрануляции следующим образом.

В описанных опытах исследуют активность нового гидрохлорида

N-(3- 1(4-индолил)пиперидиио1пропил) бензимидазолона (П ) и указанного известного соединения оксатомид. Результаты опытов сведены в таблице.!

088665

Составитель Ж. Сергеева

Редактор С. Патрушева Техред Т.Фанта Корректор А. Тяско

Заказ 2704/55 Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент™, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Результаты опытов подтверждают двойное преимущество нового соедине". ния перед известным: оно обладает значительным стабилизирующим тучные клетки действием наряду с хорошими антигистаминными свойствами и в пять раз активнее известного соединения оксатомида.

Соединения общей формуль1 1 или соли с кислотой обладают антиаллергической эффективностью и поэтому при" годны для лечения аллергических забо5 леваний, таких как аллергическая астма, ринит, конъюнктивит, сенная лихорадка, аллергия к пищевым продуктам и другие.