Способ получения производных гексагидропиримидинона

 

Изобретение касается производных гексагидропиримидинона, в частности получения соединений общей ф-лы I: О - -C-NH-CHa-CHX-CHa-NH, где J( (ORi)C(OR2), Ri бицик- .2.1 гепт-2-ил в виде экзоили эндоизомеров или их смеси; Ra ш С1-С2-алкил. обладающих антидепрессивной активностью , что может быть использовано в медицине . Цель -создание нового малотоксичного и более активного соединения указанного класса. Синтез ведут восстановлением соединения ф-лы II: 0 - C-NH-CH - CX-CHj-NH, в реакционно-инертном растворителе в присутствии водорода и металлического катализатора . Новые соединений малотоксичны (с меньшим рвотным эффектом) и проявляют активность при минимальной дозе, вызывающей рвоту, 0,75 мг/кг для экзоизомера бицикло{2.2.1 гепт-2-ил-содержйщего соединения ф-лы 1. 1 табл. ю fe

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕскИх

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4203876/04 (86) PCT/US 86/00958 (29.04.86) (22) 14 12.87 (46) 30.09.91. Бюл. М 36 (71) Пфайзер Инк (US)

{72) Николас Алекс Саккомано и Фредерик Джеймс Виник (US) (53) 547 853 3 07(088 8) (56) Каталитические свойства веществ. Под ред. В.А. Ройтера. Киев: Наукова думка, 1968, с. 817-951. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-

НЫХ ГЕКСАГИДРОПИРИМИДИНОНА (57) Изобретение касается производных гексагидропиримидинона. в частности

"ММ."." ЮМ° . .-"" " Ж

-С-NH-СНг-СНХ вЂ” СНг-NH, где ХИзобретение относится к способу получения производных гексагидропиримиди-. нона — новых биологически активных, соединений, которые могут найти применение в медицине. м

Цель изобретения — способ получения новых производных гексагидропиримидинона, малотоксичных, обладающих высокой антидепрессиеной активностью с меньшим рвотным эффектом, Пример 1. 5-(3- Бицикло(2.2.1)гепт2-илокси -4-метоксифенил)гексагидро-2-пиримидинон.

5-1 3- Бицикло(2.2. 1)гепт-2-илокси -4-метоксифенил}-1,2,3,4-тетра гидро-2-пиримидинон (0,30 г, 0,882 ммоль) растворяют в 15 мп метанола, обрабатывают 0,3 г никеля Ренея, подвергают гидрогенизации при дамении 2,812 кг/смг в течение 6 ч. Реакционную массу фильтруют через целит, сушат над.

;! ц,, 1681725 А3 (и)з С 07 О 239/10 // А 61 К 31/505

С=СН-C(OR+C(OR2)-CH CH, R) = бицикпо(2.2.1)гепт-2-ил в виде экэо- или эндоизомеров или их смеси; Вг - С1-Сг-апкип, обладающих антидепрессивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового малотоксичного и более активного соединения указанного класса. Синтез вед восстановлением соединения ф-лы ll: Q=C-NH-СН СХ-СНг- Н, в реакционно-инертном растворителе в присутствии водорода и металлического катализатора. Новые соединения малотоксичны (с меньшим рвотным эффектом) и проявляют активность при минимальной дозе, вызывающей рвоту, 0,75 мг/кг для экзоизомера бицикло(2.2.1)гепт-2-ил-содержащего соединения. ф-лы l. 1 табл. сульфатом магния, фильтруют, концентри, руют под вакуумом, растирают с! эфиром, получают 0,275 г (98 ) циклической мочевины в виде кристаллического твердого вещества — смесь андо/экзо бициклоап киловых изомеров в отношении 7:3. Т. пл.

220 С, Масс/спектр 316 (М+), рассчитано 316.

1787.

В указанных условиях получают 5-(3Индан-2-ипокси -4-метоксифенил)гексагидро-2-пиримидинон, выход 75,6, т.пл. 212214ОС.

HRMS 338.1629 (M ), рассчитано для

СгоНЫЧгОз 338.1630.

5-(3- Э ндо-бицикло(2.2.1)гепт-2-илокси4-метоксифенил)гексагидро-2- пиримидинон выход 66 5$

5(3- Экзо-бицикло(2.2.1)гепт-2-ипокси4-метоксифенил)гексагидро-2- пиримидинон, выход 827,.

1681725

HRMS 316.1801 (М+), рассчитано для

С18Н24И20з 316.1757.

Пример 2. 4.(3-(Индан-2-илокси)

-4-метоксифенил)-гексагидро-2- пиримидинон.

0,32 г (0,96 ммоль) 4-(3- индан-2-илокси

-4-метоксифенил)-1,2-дигидро- 2-пиримидинона растворяют в 15 мл метанола,:обрабатывают никелем Ран ея, подвергают гидрогенизации при давлении 40 2,812 кг/см в течение 8 ч при комнатной температуре, Смесь фильтруют через целит, катализатор промывают несколько раз метанолом, Органические материалы концентрируют в вакууме, неочищенный остаток растирают с простым эфиром, получают 20 мг (58 ) продукта в виде кристаллического твердого вещества. Т. пл. 182 — 183ОС, НВМ$338.1665. Рассчитано для

C20H22N203 338.1631.

Проведены биологические испытания соединений, полученных в условиях данного способа.

Активность в качестве антидепрессанта этих соединений определяют при помощи .парадигмы бихевиоризма беспокойства, описанной Порсалтом, Состояние депрессии вызывают у мышей, заставляя их плавать в узком цилиндре с водой, из которого нет выхода. Эта процедура включает введение мышам через рот испытываемого соединения, а затем (через

30 мин после инъекции) мышей помещают в стандартный стеклянный стакан емкостью 1 л, содержащий 800 мл воды при 25 С.

Наблюдатель оценивает способность к движению (Π— подвижная, 1 — неподвижная) каждые 30 с в течение 5 мин, начиная после 2 мин пребывания мыши в воде. В качестве животных используют самцов мыши rp (Чарлз Ривер) (10 мышей в каждом эксперименте) весом 20-25 r. Соединения применяют в растворе (носителе), содержа. щем 0,9 соляной раствор (90o ), диметил сульфоокись (5 ) и эмул 4 (6%), Все соединения вводят в объеме 10 мл/кг. Мыши, обработанные носителем, в общем случае имели область для плавания 9 в то время, как применение антидепрессанта снижало степень неподвижности, что приводит к уменьшению области для плавания.

Второй процедурой являетея метод

КОЭ и др., который содержит определение способности испытываемого соединения противодействовать гипотермии реэерпина у мышей. Мышей помещают в комнату при температуре окружающей среды 20 С. Мыши находятся отдельно в пластиковых камерах с картонным дном„им вводят резерпин (1 мг/кг под кожу) и содержат при 18-19 С

55 в течение 18 ч, Температуру в прямой кишке измеряют сразу же после того, как они получили соляной раствор или лекарственный препарат. Затем снова измеряют температуру в прямой кишке, в общем случае через 1, 2 и 4 ч после второй инъекции.

Полученные результаты представляют в виде среднего значения увеличения температуры, сниженной резерпином, которое выражают в процентах либо в абсолютном увеличении.

В общем случае мыши, предварительно обработанные резерпином, которым вводят носитель, имели температуру в прямой кишке в среднем примерно 20-22 С 4 ч спустя после введения носителей. После обработки дезипрамином (10 мг/кг через рот) известным антидепрессантом получают температуры в среднем примерно 30-33 С (увеличение примерно на 40-50 ). Применение соединений, полученных в условиях данного способа, приводит примерно к такому же увеличению температуры в прямой кишке испытываемых мышей.

Испытуемые соединения являются менее рвотными, чем ролипрам. Их рвотное действие определяют в опытах на собаках, испытуемые соединения вводили в дозе 10 мгlмл. Раствор соединения в водно-этанольной смеси (зтанол не выше 10 ) применяли стоматическим способом в постоянной дозе 2 мл/кг веса тела, а затем осуществляют наблюдение за животными, фиксируя рвоты, Если рвоты имеют место, то фиксируют запаздывание (время от введения инъекции до рвоты). Если приступов рвоты нет в течение 30 мин после введения соединения, то следующему животному вводят более высокую дозу, Использовали начальную дозу 100 мг/кг на основании минимальной эффективной дозы ролипрама.

Результаты испытаний приведены в таблице.

Проведенные испытания показали, что производные гексагидропиримидинона, полученные в условиях способа, малотоксичны, обладают высокой антидепрессивной активностью и более низким рвотным эффектом.

Формула изобретения

Способ получения производных гексагидропиримидинона общей формулы

O R, а.,о

1681725

OR2 где R> — бицикло(2.2 1)гепт-2-ил в виде экзоили зндоизомеров или смесь зкзо- и зндоизомеров:

Rz — С1-С4-алкил. путем восстановления соединения общей 5 формулы в реакционно-инертном растворителе в присутствии водорода и металлического ка10 тализатора.

Составитель В. Волком

Техред M.Ìîðråíòàë Корректор С.Шевкун

Редактор Ь, Спесивых

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3318 Тираж Подписное

ВНИИГЬ1 Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5