Способ получения 1-( @ -аллил)-5-фторурацила

 

СПОСОБ:ПОЛУЧЕНИЯ 1-(Н-АЛЛИЛ )-5-ФТОРУРАЦИЛА взаимодействием 5- торурацила, карбоната калия, алЛилбромида в среде диметилсульфоксида , отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода, реак цию проводят в присутствии 18-краун-6 в качестве катализатора при 10-50 С в течение 1-3 ч при следующем молярном соотношении исходшдх веществ и катализатора: 5-фторурацип карбонат калия: аллилбромид: 18-краун-6 , равном 1:1:1:

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (31) 4(511 С 07 D 239 06 239 10

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ll0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (21) 3613967/23-04 (22) 07.07.83 (46) 30.03.85, Бюл. В 12 (72) 3.Ш.Мамедов, P.À.Áaáàõàêoð, Р,Я.Ахвердиева, P.Ä.Мишиев и Т.Н.Шахтахтинский (71) Институт теоретических проблем химической технологии АН АЗССР (53) 547.854.4.07(088.8) (56) 1. Niuag Kahdu, Skott А.Smith ,N-alki2ated derivatives of 5-fluoruraci2.- "J.Pharm. Sci", 1982, 71, У 8, 935-938.

2. Б.R.Beker, Jekson С.D.F., Nonclassical antimetabolites ХХ1Ч. AIkilatiom of 5-fluoruraciles.-J.Pharm.

Sci, 1965, 54, Ф 12, 1758-1762 (прототип). (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕ,НИЯ 1-(N-АЛЛИЛ) -5-ФТОРУРАЦИЛА взаимодействием

5"фторурацила, карбоната калия, аллилбромида в среде диметилсульфоксида, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода, реек. цию проводят в присутствии 18-краун-б в качестве катализатора при

10-50 С в течение 1-3 ч при следующем молярном соотношении исходных веществ и катализатора: 5-фторурацил карбонат калия: аллилбромид: 18-краун-б, равном 1:1:f:(0,038-0,076).

1147710

Известен способ получения 1"(N-ал лил) 5-фторурацила, заключающийся в том, что смесь моно- и ди-калиевой соли 5-фторурацила подвергают вэаимодействию с аллилбромидом при мольном соотношенн l:2 при 20 С в течение 6 дней в диметилформамиде ДИФА l.

О

HN I KN HN ВГСНгСН= СН!

О N Î N Î N н (1V), большая продолжительность протекания реакции, невысокая селективность процесса, трудоемкость разделения и выделения целевого продукта.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ получения 1-(К-аллил)-5-фторурацила, заключающийся в том, что смесь

5-фторурацила, карбоната калия, аллилбромида и иодистого натрия подвергают нагреванию при 80-85ОC 4 ч в диметилсульфоксиде (ДМСО) как растворителе при следующем мольном соотноше- нии реагентов: 5-фторурацнл: карбонат калия: аллилбромид: иодистый натрий=

=1: 1:0,33:0,33.

О О .ВГСН2СН=СН .ЫО Н

DNSQ О

К2СО НЫ

А о

К.

Н

1

СН2СН=СН, в

Цель изобретения — увеличение выхода. 1-(N-аллил) -5-фторурацила.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-(Иаллил) -5-фторурацила, заключающемуся во взаимодействии 5-фторурацила, карбоната калия и аллилбромида в среде

ДИСО в присутствии 18 краун 6- в качестве катализатора при 10-50 С в течение 1-3 ч при следующем молярном соотношении исходных веществ и катализатора: 5"фторурацил:карбонат калия:аллилбромид! 18-храуи-6 равном

1: 1: 1(0,038-0,76) .

Выход 1- (N-аллил) -5-фторурацила достигает 78Х от теории.

Изобретение относится к органической химии и представляет собой усовершенствованный способ получения

1-(N-аллил)-5-фторурацила, который может найти применение в качестве фи- 5 зиологически активного вещества, а именно эффективного антиметаболита, не проявляющего цитотоксичности в культурах ряда клеток. При этом для получения калиевых солей (1,П), 5-фторурацил подвергают взаимодействию с двойным мольным избытком карбоната калия в течение

16 ч при 20 С в растворе ДЕФА.

По окончании реакции алкилирования остаток после удаления ДИФА распределяют между 200 мл хлороформа и

100 мл воды, водный слой экстрагируют несколькими порциями хлороформа, Экстракт упаривают и хроматографируют,в результате чего выделяют 41,5Х

1,3-(N,N-диаллил)-5-фторурацила (Ш)

30 с т.пл. 38 С и 32,4Х 1-(N-аллил)-5фтор урацила (1Ч) с т.пл. 125-126 С.

Недостатками способа являются низкий выход 1-(N-аллил)-5-фторурацила

Йодистый натрий, расходуемый в результате реакции, берется в соотношении 1:1 к аллилбромнду для образова45 ния промежуточного активного соединения — аллил иодистого.

После отгонки растворителя остаток хроматографируют на силикагеле и выделяют целевой продукт с т.пл. !

26-127 С и выходом 39% от теории 2

Недостатками способа являются низ- кий выход целевого продукта, сравни-тельно высокая температура реакции и использование тройного избытка

5-фторурацила по отношению к аллилбромиду, что в целом затрудняет разделение и выделение продукта.

CH О ()

О N

I 1

СКАН* СН СЬ (.НСН

Ш 1V

1147710

18-Краун-6- получают по известной методике (3 1 в одну стадию на основе легкодоступного сырья, выпускаемого промышленностью, а именно окиси этилена и борофторида калия (KBF> ). .- 5

За счет легкой растворимости 18-краун-6 в диэтиловом эфире он легко и без изменения выделяется из смеси продуктов и может быть многократно использован в реакциях. 10

Преимущестзом предлагаемого способа является увеличение выхода целевого продукта др 78Х по сравнению с 39Х по известному способу.

Пример 1. В 3-горлую колбу, 15 снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают

1,3 г 5-фторурацила; 1,38 r K2CO

1,2 г аллилбромида и 0,15 г 18-краун-6 (мольное соотношение компонен- 20 тов соответственно, 1: 1:1:0 057) в

15 мл ТИСО. Полученную реакционную смесь перемешивают при 30 С 2 ч. По окончании реакции смесь охлаждают, фильтруют на фильтре Шотта. Осадок на фильтре Шотта в количестве 1,4 г представляет собой смесь К2СО>, KBr и 5-фторурацила. Последний в количестве 0,3 г выделяют перекристаллизацией из теплой воды. 30

Фильтрат подвергают разгонке для выделения непрореагировавшего аллилбромида (0,22 г) и удаления растворителя (ДМСО). Оставшийся сухой остаток промывают. эфиром (2 «15 мл) упа-35 ривают и выделяют 0,14 г 18-краун-6, После отделения катализатора оставшуюся массу перекристаллизовывают из метанола и получают 1,33 r .. (78Х от теории) 1-(N-аллил)-5-фтор- 40 урацила с т.пл. 125-126 С Rf=0,48 ("З iufo2 254", элюент, уксусная кислота:метанол:бензол=10:6:9).

ИК-спектр, см ": С=С (аллильная)

1640-1630; С=С (в цикле) 1600-1595;

11Н, 3300-3!00;

Найдено, X: С 49,28; Н 4,21;

К .16,28; F 11,26.

С„Н,М,02Р

Вычислено, Х: С 49,41; Н 4,12; 50

N 16,47; F 11,18.

Лит ератур ные данные: Т. пл. 126127 С C2). .! р и м е р 2. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но 55 при 20 С. Получают 1,21 г (71% от теории) 1-(N-аллил) -5-фторурацила;

Непрореагировавший аллилбромид—

0,3 r.

Пример 3. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 40 С. Получают 1,29 г (76X от теории) 1-(N-аллил-5-фторурацила.

Непрореагнровавший аллилбромид—

0,2 r.

Пример 4, Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в течение 1 ч. Получают 1,19 г (70X от теории) !†(N-аллил)-5-фторурацила.

Непрореагировавший аллилбромиц—

0 3 r.

Пример 5. Опыт проводят в у ловнях, аналогичных примеру 1, но в течение 3 ч. Получают 1,31 r (77X от т еории) 1-(N-аллил) -5-фторурацила .

Непрореагировавший аллилбромид0,25 г.

Пример 6. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в присутствии 0,1 r 18 -краун-6 (молярное соотношение компонентов соответственно 5-фторурацил:карбонат калия, аллилбромид: 18-краун-6 равно 1:1: 1:

0,038). Получают 1,14 г (67X о теории) 1-(N-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид: 0,35 г

Пример 7. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в присутствии 0,2 r 18-краун-6 (молярное соотношение компонентов соответственно 5-фторурацил: карбонат калия: аллибромид,: 18-краун-6 равно 1: 1: 1:

0,076). Получают 1,29 г (76X ст теории) 1-(N-аллил)-5-фторурацила, непрореагировавшего аллилбромнда0,25 г.

Пример 8. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 10 С. Получают 0,87 r (49X от теории) 1-(N-аллил-5-фторурапила. Непрореагировавший аллилбромид - 0,6 r.

Пример 9. Опыт проводят в ус" ловиях, аналогичных примеру 1, но при

0 С. Получают 0,26 г (15X от теории) .

1-(N-аллил)-5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид — 1,0 г.

Пример 10. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но при 50 С. Получают 1,05 г (62X от теории) 1-(N-аллил)-5-фторурацила.

Непрореагировавший аллилбромид—

0,2 г.

Пример 11. Опыт проводят в условиях,. аналогичных примеру 1, но при 60 С. Получают 0,54 r (32X от теории) 1-(N-аллил) -5-фторурацила.

7710

Составитель г.Гусарова

Редактор Л.Авраменко ТехредЛ.Мартяшова Корректор С.Шекмар

Заказ 1492/23 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.ужгород, ул.Проектная, 4

6 114

Непрореагировавший аллилбромид—

0,8 г.

Пример 12. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в течение 0,5 ч. Получают 0,53 r (31X от теории), 1-(N-аллил) -5-фторурацила. Непрор еагировавший аллилбромид — 0,8 г.

Пример 13. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в течение 4 ч. Получают 1,3 г (76X от теории) 1-(N-аллил) -5-фторурацила.

Непрореагировавший аллилбромид—

0,23 г.

Пример 14. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но в присутствии 1,65 r К СО> (молярное соотношение компонентов соответст-,. венно 5-фторурацил: К СО,:аллилбро- .. мид: 18-краун-6- равно 1: 1, 2: 1:

0,057). Получают 0,56 r (337. от теории) 1-(N-аллил) -5-фторурацила. Непрореагировавший аллилбромид—

0,76 г.

Пример 15. Опыт проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но

5 в присутствии 1,45. r аллилбромнда (молярное соотношение компонентов соответственно 5-фторурацил: К СО . аллилбромид: 18-краун-6 равно 1: 1: 1,2:

0,057). Получают 1,31 г (77X от теории) 1-(N-аллил)-5-фторурацнла. Непрореагировавший аллилбромид — 0,5 r. ,Таким образом, применение 18-краун-6 в качестве катализатора обеспечивает увеличение выхода целевого

15 соединения-1-(N-аллил)-5-фторурацила в 2 раза.

Предлагаемый катализатор в условиях реакции не претерпевает никаких

Ю изменений, полностью легко отделяется от получаемых компонентов и может быть многократно использован.