ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356601/04 (22) 22.09.88 (31) 2199/ А/8/ (32) 23.09.8/ (33) IT (46) О/.09.91. Бюл. Х 33 (/1) Институто Де Апджели С.п.А.(IT) (/2) Марко Туркони, Артуро Донетти, Розамария Мнкелетти, Аннамария Уберти, Массимо Никола, Антонио Жакетти и Эрнесто Монтанья (IT) (53) 54/./85.5.0/(088,8) (56) Ро е Lists, 1986, Эдитио Кантор, ГмбХ, Аулендорф (ФРГ). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИМИДАЗОЛА В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (5/) Изобретение касается производных бензимидазола, в частности получения

Изобретение относится к способам получения новых производных бенэимидазола, которые могут найти применение в качестве антагониста рецептора

5-НТ, серотонина.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных бенэимидазола, обладающих более эффективной биологической активностью, чем гранисетронвЂ” известное азотсодержащее гетероциклическое соединение, которое используБ.0 1676451 А3 (1!)5 С О/ D 48//18//A 61 К 31/415 (С О/ D 48//18, 235:00) при R С,-С -алкил или CR =NH с . R H или NH< и = 1-6, в вйде смеси иэомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве антагониста рецепторов 5-НТ, серотонина., Цель вЂ” создание новых более активных веществ указанного

1 класса. Синтез ведчт реакцией соединения A-лы

СН=СН-СН=СН-С=С-NR, Ñ(0)- -С(О)-Х, где Х вЂ” удаляемая группа, с соединением ф-лы Н-Y-А с последующим выделением целевого продукта в виде индивидуального иэомера, их смеси либо в виде физиологически переносимых солей. Новые вещества более активны, чем известный гранисетрон, и имеют невысокую токсичность. 1 табл. ется в качестве антагониста рецептора 5-HC.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически приемлемой соли, или в виде смеси иэомеров, или в виде индивидуальных изомеров.

Пример 1. Эндо-8-метил-8-аэабицикло 3,2. 1) окт-3-иловЫй эфир

2, 3-дигидро-2-ок с 0-1 П-бе нэимидаэ ол-1-карбоновой кислоты (соединение 1).

16/6451

30 а3кдо-2-метил-?-азабицикло(2.2.2»окт-5-иловьп» эфир 2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бенэимидазол-1-карбоновой кислоты (соедцнение 4) . Т, пл. /3-/5 С (цитрат), Рассчитано, /: С 53,55; Н 5,52;

N 8,52, С 16Н»э И О 3 С .,Н807

Найдено, /: С 52,96; Н 5,64;

N 8,39.

Эндо-9-метил-9-аэабицикло 3.3.1 нон-3-иловьп» эфир "-,3-дигидро-2-оксовЂ” 1Н-бе»»зим»»д»»з». л-1-карбоновой кислоты (соединение 5). Т, пл, 96-100 С (цитрат).

MC: 316 и/е (f1 Н) 2,15 г 2,3-Дигидро вЂ” 2-оксо-1Н-бензимндаэол-.1-карбонилхлорнда интенсивно смепп»»»а»1»т с 1, 55 r эндо-8-метил-8-азабицикло ГЗ, 2е1)октан-3-ола и по5 лученную см ..е», расплавляют и оставляют стоят» в течение 10 мин при температуре расплава. Затем поглощают в кислой воде и промывают этилацетатом.

Водную фазу сильно подщелачивают и снова экстрагируют, Экстракты сушат, растворитель упаривают и целевой продукт кристаллизуют иэ ацетонитрила.

Получают 0,4 r указанного целевого о. продукта с т,пл. 190-192 С, Рассчитано, 7.: С 63, //; Н 6, 36;

N 13,95, С»6 11,„Х О

Найдено, Х: С 63,45; Н 6,41; .N 13,81.

Лналогич»»о получают следующие соединения:

1-Азабицикло (2,2.2Jокт-4-иловый эфир 2,3-дигпдро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 2), Т, пло 254-256 С (гидрохлорид).

Рассчитано, /: С 55,64; Н 5,60;

N 12,98.

»5Н»7 42

Найдено, /: С 54,96; Н 5, /1;

N 12, /5.

Экэо-2-метил-2-азабицикло (2.2.2)окт-5-иловьп» эфир 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 3), Т,пл, 208-211 С (гидо 35 рохлорид), Рассчитано, 7з: С 56,89; Н 5,9/;

N 12,43, С»6Н,>NЗОэ НС1

Найдено, 7: С 56,88; H 6,12;

N 12,25.

Рассчитано, /: С 52,0/; Н 5, /6;

N 8,28.

С,7Н„Н,О, C kl)07

Найдечо, %: С 51,36; Н 5,91;

N l,/4. зкзо-9-метил-9-азабицикло (3. 3. 11вон-3-иловый эфир 2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидаэол-1-карбоновой кислоты (соединение 6). Т. пл. / /80 С (цитрат). MC: 316 м/е И + Н)

Рассчитано, 7: С 52„0/; Н 5, /6;

N 8,28.

С» Н » N303 С6Н60 У

Найдено, 7.: С 51,09; Н 5,86;

N /,9/.

Пример 2. Эндо-8-метил-8-азабицикло 3. 2. 1) окт-3-иловый эфир

З-метил-2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бенэимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение /).

Суспенэию 1,5 r З-метил-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-она и

2,43 мл трихлорметилхлорформиата в

150 мл сухого о-дихлорбенэола перемешивают при 80 С в течение ночи, После о охлаждения до 10 С реакционную смесь фильтруют и фильтрат, перемешивая, добавляют к раствору 1,41 r задо-8-метил-8-аз абицикло » 3. 2. 1) октан-3-ола в 20 мл пиридина при комнатной температуре. После окончания добавления реакционную смесь перемео шивают при 80 С в течение 2 ч. После упаривания растворителя и обычной обработки получают О, / r чистого укаэанного соединения в виде гидрохлорида. Т. пл. O 250 С. MC: 352 м/е (М + H), Рассчитано, 7: С 58,04; Н 6,30;

N 11, 94.

»7 2» 3 3

Найдено, %: С 5/, 85; Н 6, 36;

N 11,83.

Пример 3. N- Эндо-8-метил-8-аз абицикло (3. 2. 1) окт-3-ил1-2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 8), 1,5 г 2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбонилхлорида растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору каплями добавляют раствор эндо-8-метил-8-аэабицикло 3.2. 1)октав-3-амина в 5 мл тетрагидрофурана при комнатной температу- . ре. После окончания добавления отделяют твердое вещество и реакционную

1 ° смесь перемешивают в течение 30 мин, упаривают досуха и пог3»13»»»ают в раз35

Ie/e4 бавленной соляной кислоте. Водную фазу промывают этилацетатом,подшелачивают насьппенным карбонатом натрия и снова экстрагируют. Органические слои упаривают досуха. 11олучают О,/ г сырого продукта, который после кристаллизации иэ ацетонитрила дает 0,1/ г чистого продукта. Т. пл. 205-20/ОС.

MC: 301 м/е (И + 1}) . 10

Спектр ИК (см ): 1/30, 1690.

Рассчитано, %: С 63, 98; Н 6, /1;

N 18,65.

С !6 Н„}1402

Найдено, /: С 62,83; Н 6,15;

18,01.

Аналогично получают следующие соединения!

N- эндо-9-метил-9-азабицикло3.3.13ноа-3-ил 3-2,3-дигидро-2-окса-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 9) . 7. пл а 269-2/О С (гидрохлорид) . ИС: 315 м/е(И + Hj

Рассчитано, Х: С 58, 19; Н 6, 61;

N 15,9/. 25

С 1 Н22 } 14 (НС 1

Найдено, С 58,40; H 6,62;

N 15,91. д- (1 -Аз а бици ало (2 . 2. 2)акт-3-ил}-2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол- 30

-1-карбоксамид (соединение 10). Т.пл.

196 198 С. ИС: 28/ м/е (М + Н 1, Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34;

11} 19,5/.

С15H>S N2}0<

Найдено, /: С 62,34; Н 6,32;

N 19,34.

Р-(ридо-1-азабицикло (3. 3. 13 нон-4-ил -2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоксамид (соединение 11). 4р

Т.пл. 245-248 С. ИС: 301 м/е М +,Н + .

Рассчитано, .: С 63,98; Н 6, 11;

N 18,65.

С 16 H го}1402

Найдено, /: С 64,18; Н 6,80; 45

N 18,56.

N- Эндо-9-метил-9-азабицикло (.

3. 3. 1 íîí-3-ил)-3-метил2, 3-дигидро-2-оксо-1 Н-бе изимидазол-1-карбоксамид (соединение 12) . Т.пл. 1/5-1/6 С. 5р

MC: 329 м/е PM + Н)+, Рассчитано, /: С 65, 83; Н /, 36;

N 1 /,06.

С,„Н„Ы„О, Найдено, : С 65,39; Н 1,32;

N 16,92.

N-(Эндо-8-метил-8-азабицикло(3.2. 13окт-3-ил}-3-метил-2, 3-дитидро-2-оксо-1Н-бензимицазол-1-карбоксамид

11 (соединенн1 13) Таило 269-2/О (: (гидрохлорид), ИС: 315 и/е pl + 111

)б

Рассчитано, : С 58,19; Н б,б1;

N 15,91., С )7 HggN402 1!С}

}!айдено, /: С 58, 14; Н 6,49;

N 16,01.

N-Метил-N- эндо-9-метил-9-аэабицикло (3. 3. 1) нон-3-ил }-2, 3-днгндро-2-оксо-1Н-бензимидаэол-1-карбоксамид (соединение 14)о Тапл. 198-200 С„ о, МС 329 м/е Pti + Hg+.

Рассчитано, %: С 65,83; Н /,31;

N 1/„06.

18 2 4 N40 P.

Найдено, /: С 65, /2; H /,53;

N 16,85.

N- Эндо-9-метил-9-азабициклоГ

3 . .3. 1) нон-3-ил -N- ((2, 4-диме тиок сифенил) метил)-2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бе из имидаэ ол-1-к ар бок с амид (соединение 152. Т.пл, 100-104 С. ИС:

465 м/е 1И + 1!)

Рассчитано, /: С 61,20; Н 6,95;

N 12,0/.

С „Н „}1}40 1}.

Найдено, Х. С 66,31; Н 6,89;

N 12,31.

N-(Эндо-9-метил-9-азабицикло3. 3. 11 нон-3-ил3-2, 3-дигидро-2-ок со-1Н-бензимидазол-1-карбоксалп3д (соединение 16) . Т.пл. 180-182 С, Рассчитано, /: С 64,95; Н /,05;

N 1/,82.

17 22 Ф

Найдено, : С 64,83; H /,02;

N 1 1, 15 .

N- Эндо-8-азабицикло(3. 2. 1) окт-3-ил 1 -2, 3-ди гидро-2-оксо-1 Н-бе из имидазол-1-карбоксамнд (соединение 1/).

Т.пл. )250 С (гидрохлорид) .

Рассчитано, /: С 55,81,; Н 5,93;

N 11,36.

С($ Н 1В } 1%02

Найдено, /: С 55,64; Н 5,96;

М 11,21.

II p и м е р 4„ Сложный зндо-8-азабицикло}3.2.1gокт-3-иловый эфир

2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 18)„

Суспензию 1,3 г 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбонил хлорида и 1,0 г гидрохлорида эндо-8-азабицикло}3.2.11октан-3-ола в 5 мл о о-дихлорбензола нагревают при 180 С в течение одного часа при перемешивании. Затем реакционной смеси дают охлаждаться и растворитель удаляют

16/6451

20 фильтрацией,. Полученный сырой продукт промывают этанолом и кристаллизуют из этанола. Получают 1 1 г указанно8 о.

ro целевого продукта с т.пл. ) 260 С, MC: 288 м/е ft1 + Ilj

Рассчитано, Х: С 55,64; И 5,60;

N 12,98.

C ig H g NgO g HC1

Найдено, /: С 55,15; Н 5 61

N 12, /О.

Аналогично примерам 1-4 получают еще следующие соединения:

Эндо-8-метил-8-азабицикло13.2.1)вЂ” окт-3-иловый эфир 5-метокси-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 19). Т.пл.

1//-1/8 С, МС: 332 м/е (М + Н

Рассчитано, Х: С 61,62; Н 6,39;

N 12,68.

C ig Н„Y 10 .

Найдено, /: С 61,45; Н 6,35;

N 12,/2.

Эндо-8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-иловый эАир 5-метил-2,3-дигид- 25 ро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 20). Т. пл.

18/-189 С. МС: 316 и/е Pl + Н)

Рассчитано, Х: С 64,/4; Н 6, /1;

N 13,33. 30

С, Н,3,0 э

Найдено, /: С 64, 23; Н 6, 738

N 13,39.

Гидрохлорид-1-аз абицикло (2. 2. 2 вЂ” окт-3-иловый эфир 2,3-дигндро-2-оксо- 35

-1 Н- бен3 имид аз ол-1-к ар боновой кислоты (соединение 21), Т. пл. 260 C8 MC:

288 м/е (М + Н) . Спектр ИК (см ):

1/60, 1720 (широкая).

Рассчитано, /: С 55,04; Н 5,60; 40

N 12,98.

С iS Hi> И 0 НС1

Найдено, /: С 55,1/; Н 5,62;

N 12, /5.

Экзо-8 вЂ” метил-8-азабицикло (3.2. 1)- 45 окт-3-иловый эфир 2, 3"дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 22). Т.пл. 255-256 С (гидрохлорид).

Рассчитано, Х: С 56,83; Н 5,9/;

N 12,44.

С 1g H 0 p HCl

Найдено, /: С 56,53; Н 6,01;

N 12,21.

Эндо-8-этил-8-азабицикло ГЗ. 2. 1 2. 55 окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензииидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 23). Т.пл. 268-2/О С (гидрохлорид).

Рассчитано, /: С 58,03; Н 6, 30;

N 11,94.

Ci7HziN503 НС1

Найдено, Х: С 5/, 65; Н 6, 3 /;

N 11,/2.

Энда-8-метил-8-ааабицикла (3.2. I)окт-3-иловый эфир 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 24). Т.пл. 236238 С (гидрохлорид).

Рассчитано, : С 51,62; Н 5,14;

N 11,29.

С (6 igC1NgO) С

Найдено, Х: С 50, 93; И 5, 21;

N 11,03.

Энда-8-метил-8-аз абииикла (3. 2. I)окт-3-иловый эфир 6-фтор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 25). Т,пл. 261263 С (гидрохлорид).

Рассчитано, Х: С 54,00; Н 5,38;

N 11,81.

Сiá Н ISFN305 НС1

Найдено, /: С 53 65; Н 5 45;

N 11,69.

Эндо-8-метил-8-аз абицикло (3 „2. 1)окт-3-иловый эфир 5,6-диметил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол- 1-карбоновой кислоты (соединение 26).

Т.пл. > 260 С (гидрохлорид).

Рассчитано, /: С 59,09; Н 6,61;

N 11,49.

CigHzgNgOy НС1

Найдено, /: С 58,51; Н 6,65;

N 11,2/.

Эндо-8-метил-8-азабицикло Р. 2. 1)вЂ” окт-3-иловый эфир 5-АтОр2, 3-дигидро-2-оксо-1 Н-6ензимидаз ол-1-к ар бо новой кислоты (соединение 2/). Т.пл„

25/-258ОС (г щрохлорид).

Рассчитано, Х: С 54,00 ; Н 5,38;

N 11,81.

С16Н 8РХзО НС1

Найдено, Х: С 53,89; Н 5,41;

N 11,/1.

Эндо-8-метил-8-азабицикло(3.2. 1)окт-3-иловый эфир б-ацетил-2.3-пигидро-2-оксо-1Н-бензимилазол-1-карбоновой е, кислоты (соединение 28).T.ïë. > 260 С (гидрохлорид).

Рассчитано, Х: С 56,91; Н 5,84;

N 11,06. с<ВН„N304 Нс1

Найдено, Х: С 56, 69; Н 5, 85;

N 11,03.

Эндо-8-метил-8-аз абицикло (3, 2. 1)окт-3-иловый эфир б-ацетиламино-2,316/Ü451

-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1карбоновой кислоты (соединение 29).

Рассчитано, Х: С 54,/5; Н $,62;

N 14,19.

С щ Hzz N<0 ° НС1

Найдено, 7.: С 54,02, Н 5,88;

N 13,51.

Эндо-8-метил-8-азабицикло 3,2.1 вЂ” охт-3-иловый эфир /-метил-2, 3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 30). Т.пл.

250-251 С (гидрохлорид).

Рассчитано, Х: С 58,03; Н 6,30;

N 11,94. 15

Ср Нуi Nag HCi

Найдено, Х: С 5/,58; Н 6,36;

N 119/3.

Эндо-8-метил-8-азабицикло (3.2.1)окт-3-иловый эфир 5-трифторметил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1карбоновой кислоты (соединение 31).

T.ïë. 222-224 С (гидрохлорид).

Рассчитано, Х: С 50,31; Н 4,/2;

N 10,36.

С17 Н >F@N O@ НС1

Найдено, 7.: С 49 8/; Н 4,75;

N 10,23.

Эндо-8-ме тил-аз абицикло (3. 2, 1)вЂ” окт-3-иловый эфир б-метокси-2,3-ди- 30 гидро-2-ок со-1 Н-бе изимида зол-1-к арбоновой кислоты (соединение 32).

Т. пл. 260 С (гидрохлорид).

Рассчитано, Х: С 55,51; Н 6,03;

N 11,42 ° 35

С 17 Н 71К 04 ° НС

Найдено, : С 54 9/; Н 6,09;

N 11,21.

Эндо-8-метил-8-азабицикло 3. 2. 1)окт-3-иловый эфир 6-нитро-2-оксо-1Н- 40

-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 33), Т.пл. ) 260 С (гидрохлорид).

Рассчитано, 7: С 50,20; Н 5,00;

N 14,64. ° 45

С16Н18Х О НС

Найдено, Х: С 49„10; Н 4,98;

N 14,46.

Эндо-8-иышоме тил-8-азабицикло50

j3.2.1 окт-3-иловый эфир 2,3-дигидро -2-оксо-1Н-бензимидаэол-1-карбоновой кислоты (соединение 34). Т.пл. 210212 С (гицрохлорид).

Рассчитано, 7: C 54, /8; Н 5,46;

N i5,9/.

С16 Н18114 3

Найдено, Х: С 53,96; Н 5,51;

N 15,62..

Брадикардия

3g 50

f внутривенно) Гипотензия

ЭДро (мкг/кг, внутривенно) Соединение

0,4

0,51

1,5

1,9/

0,13

0,0004

0,3

0,35

1,0

0,49

0,0/

0,00032

Гранисетрон (известное) 12,5

5,1

Гранисетрон-N- зндо-9-метил-9-аза" околело(3.3. Ij -нон-3-ил)-1-метилиндазол-3-карбоксамид) „

Сравнение данных таблицы свидетельствует о более высокой биологи. Эндо-8-амиднно-8-азлбицик < (3, 2, 1)вЂ” окт-3-иловый эфир 2, 3-дигилро-.".вЂ” кс

-1H-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (соединение 35) . Т, пл /О /5о С

Рассчитано, 7: С 52, 53; H 5, 51;

N 19,14.

С,„Н,, И,о, НС1

Найдено, Х: С 51, /3; Н 5, 45;

N 19,12.

Биологические испытания. Рефлекс

Бецольда-Яриша у анестезированных крыс.

Крыс весом 250-2/5 г анестезируют уретаном (1,25 r, внутрибрюшинно).

Кровяное давление измеряют на левой бедренной артерии. Частоту сердечных сокращений измеряют при помощи кардиотахометра. Эффект Бецольда-Яриша вызывают внутривенной инъекцией 5-НТ (20 мкг/кг). За 5 мин до инъекции

5-НТ инъицировались увеличивающиеся дозы антагонистов в целях определения их действия на вызываемое рефлекторной стимуляцией блуждающего нерва начальное внезапное замедление частоты сердечных сокращений и связанное с ним падение кровяного давления.

В другом опыте с применением платиновых электродов при 10 В течение

2 мс стимулируют правый блуждающий нерв с целью возбуждения брадикардии.

В обоих опытах определяют дозу исследуемых соединений, которая обеспечивает 507.-ное торможение нежелательных эффектов (ЭД 50).

Результаты опытов приведены в таблице.

Формула изобретения

Н вЂ” Y вЂ” A и или

25 где У и А имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде смеси изомеров или в виде иэомеров или в виде их физиологически приемлемых солей.

Составитель А.Свиридова

Техред М.Дидык Корректор Э.Лончакова т

Редактор В.Данко

Заказ 3016 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открьггиям при ГКИТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101!! 1б/Ь4 ческой активности новых соединений по сравнению с известным. Новые соединения относятся к категории среднетоксичных веществ.

С пособ поцученЕя производных бенэииидаэола бщфй Сформулы

О С У-A (rye R1 вЂ” водород, С,-С6-алкил;

Y - кислород или группа NH>

А - радикал общей формулы

1 где К вЂ” С -С -алкил или группа -PNH

L 1 6

1 где R в дор q или аминогруппа; и = 2 или 3, в виде смеси нзомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

)=о

C=O

Х где К, имеет указанное значение °

Х вЂ” удаляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Способ получения производных бензимидазола в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров в свободном виде или в виде их физиологически приемлемых солей

5-,-диметилбензил-2-гидроксибензоат гексаметилентетраммония в качестве ингибитора коррозии стали в водно-нефтяных средах // 1577313

Способ получения 4-пиридон-производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, или их гидратов // 1551248

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-пиридон-производных ф-лы 1, CH=CY-CF=CH-C=C- N(R<SB POS="POST">1</SB>) -CH=C-COOX-C(O), где R<SB POS="POST">1</SB> - 2,4-дифторфенил X - H Y - основание ф-лы II, III: @ где R<SB POS="POST">2</SB> - H, низший алкил, формил или ацетонил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, или их гидратов

Хлорид бензилгексаметилентетраммония, обладающий бактерицидной активностью в отношении сульфатвосстанавливающих бактерий и культур pseudomonas // 1536770

Способ получения замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой связью или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей // 1482531

Способ получения 1-(2-алкенил)-3,5,8-триаза-1-азониа- трицикло[3,3,1,1]деканхлоридов // 1417445

5-бензил-11,13 -диметил-2,8,12- триоксо-1,5,9- триазатрицикло [9,3,1,19,13] гексадекан, обладающий противоопухолевой активностью // 1285754

N-(4-хлорбензол)сульфонил- n -[7-(1,3,5- триазаадамантил)мочевина, обладающая гипогликемической активностью // 1254698

Изобретение относится к производным 1,3,5-триазаадамантана, конкретно к N-(4-хлорбензол)сульфонил-N'-[7-(1,3,5-триаза- адамантил)]мочевине формулы обладающей гипогликемической активностью

Способ получения производных 1,3-диазаадамантан-6-она // 1225843

Способ получения 10-нитро-1,6,8-триазатрицикло[6,3,1, 16, 10]тридекан-2,5-диона // 1225228

Изобретение относится к триазатрициклическим соединениям, конкретно к способу получения 10-нитро-1,6,8-триазатрицикло[6,3,1,16,10]тридекан-2,5-диона (1) формулы обладающего антибактериальной активностью

Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей // 1277894

Способ получения бензофуранбензо( @ )тиофен-или нафталинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей // 1217256

Способ получения производных бензимидазола или их солей // 1195905

Способ получения нафталин-,бензофуран-или бензо-/ @ /- тиофенкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей // 1194278

Способ получения замещенных производных n- /феноксиалкил/имидазола или их солей // 878195

Способ получения алкалоидов спорыньи // 735154

Способ лечения пояснично-крестцового радикулита // 1674846

Способ лечения эпилепсии // 1660701

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и позволяет снизить побочное действие противоэпилептической терапии за счет уменьшения ее дозировок

Способ получения 5-амино-4-циано-2-алкил(арил)-2,3- дигидрофуранов // 1616918

Способ получения производных дигидробензофуранили хроман- карбоксамидов или их аддитивных фармакологически приемлемых солей // 1609451

Способ получения хинолинтиоэфиров или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот // 1609446