Способ получения 4-пиридон-производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, или их гидратов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-пиридон-производных ф-лы 1, CH=CY-CF=CH-C=C- N(R<SB POS="POST">1</SB>) -CH=C-COOX-C(O), где R<SB POS="POST">1</SB> - 2,4-дифторфенил

X - H

Y - основание ф-лы II, III: @ где R<SB POS="POST">2</SB> - H, низший алкил, формил или ацетонил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, или их гидратов. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы 1, где R<SB POS="POST">1</SB> - указано выше

Y - нуклеофильная отщепляемая группа такая, как CL или F

X - H, низший алкил или борный комплекс -B(R<SB POS="POST">4</SB>R<SB POS="POST">5</SB>), где R<SB POS="POST">4</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> - одинаковые и равны F или остаток -O(CO)-низший алкил, с соединением ф-лы III, где R<SB POS="POST">2</SB> - низший алкил или означает защитную аминогруппу, в инертном растворителе таком, как диметил-формамид или диметилсульфоксид, с выделением соединения ф-лы 1а , где R<SB POS="POST">1</SB>, X принимают указанные значения, Y<SB POS="POST">1</SB> - радикал ф-лы II, где R<SB POS="POST">2</SB> принимают указанные значения, или в случае, когда X - низший алкил или группа B (R<SB POS="POST">4</SB>R<SB POS="POST">5</SB>), соединение 1а действием водной щелочью или органическим основанием переводят в соединение 1, где X - H, или в случае, когда в соединении 1а в положении R<SB POS="POST">2</SB> - защитная группа, ее отщепляют, или при необходимости полученное соединение 1, где R<SB POS="POST">2</SB> - H, метилируют, формилируют или замещают бромацетоном, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотой или основанием, или их гидратами. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Q9) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ. ИЗОБРЕТЕНИЯ .К ПАТЕНТУ

1 (21) 4203))01/23-04 (22) 03.<)7 87 (31) Р 3622 09.6 (32) о4.о7.86 (ЗЗ? DF (46) 1Ц.03.$0. Вюл . М" 10 (71) Хеми Линц АГ (АТ) (72) фритц Заутер, Ульрих Иордис, Манфред Рудольф, Иозеф Визер и .Карл

Ьауманн (AT) (53) 547.831.У.07(088.8) (56) Патент СССР 1482531, кл. С 07 D 487/18, 18.09.85. (54) СНОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ПИРИДОН-ПРОИЗ", ВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМ,ЛЕМЫХ A/ÙÈÒÈÂÍÛX СОЛЕИ С НЕОРГАНИЧЕС"

КИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ ИЛИ

ОСНОВАНИЯМИ, ИЛИ ИХ ГИДРАТОВ. (57) )!зобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-пи и он-производных ф-лы 1 Р=СХ-СР=СН-C=(Щ-СНССООХ-Я (О) где R,-?,4-дифторфенил; Х-Н, У -" основание Ф-л II, III: R;N - tI, и ;хан-и щ где К -Н, низший алкил, Формил или ацетонил, или их Фармацевтически при емлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, или их гидратов.

Изобретение относится к способу получения новых 4-пиридон-,производных, оЬладающих антибактериальным действием.

Целью изобретения является получение новых антиЬактериально более эф- . (51)g С ()7 D 487/18// A 61 К 31/47 (С О7 D 487/18, 21 :00) 2

° Цель - выявление более активных соединений . Получение ведут реа кцией соединения Ф-лы 1, где R указано выше; У вЂ” нуклеофильная отщепляемая группа такая как CI . или F; Х-Н, низший алкил или Ьорный комплекс - В(К,К), где К4. и Ry - одинаковые и равны Р или остаток -О(СО)-низший алкил, с соединением ф-лы III, где k - низший алкил или означает защитную аминогруппу, в инертном растворителе,:. таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, с выделением соединения ф-лы Ха где К, X принимают вышеуказанные значения, а у - радикал ф-лы Т.)., где К принимает указанные

Ю значения, или в случае, когда Х - низший алкил или группа В(К К ?, соединение 1а действием водной. щелочью или органическим основанием перево- C дят в соединение Х, где Х-Н, или в

:случае, когда в соединении,Ia в по. ложении R< - защитная группа, ее от- ", щепляют, йли при необходимости полу- (Д ченное соединение I, где К - Н, СЛ метилируют, Формилируют или замещают брома цет оном с выделением целе вог о продукта:в свободном виде или в ви- р, де Фармацевтически приемлемых адди- р тивных солей с кислотой или основанием, или их гидратами. 1 з.п. Ф-лы, 2 таЬл. фективных 4-пиридон-производных, чем известные структурные аналоги того же действия.

Пример 1. 0,42 г (1,60 ммоль)

7-хлор-б-фтор-1,4-дигидрометиламино-4. оксо"хинолин-3-êàðáoíîâîé кислоты, 3 155124

0,60 г (4,8 ммоль) 8-метил-3,8-диазабицикло (3.2.1) октана и 1 мл диметилсульфоксида (ДМСО) перемешивают в течение 3 ч при 140 (;. (!осле охлаждения

5. выпавшие в осадок кристаллы отсасывают, промывают эфиром и кристаллизуют из 2Н соляной кислоты. Получают гид) рохлорид 1,4-дигидро-б-фтор-1-метилвмино-7- (8-метил-3,8-диазабицикло(3, 2.11окт-3-ил) -4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 291 - 294 С (при разI ложении) . Выход 0,25 r (43 4) .

Пример 2. 0,5 г (1,4 ммоль) ангидрида 6,7-дифтор-1-{4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолиí-3-карбоновой кислоты с дифторборной кислотой, ; полученной одночасовым нагреванием

6,7-дифтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигид- 20 ро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты с бортрифторид-этератом в ацетонит; риле, полученном после дистилляции ! летучих компонентов, и 0,4 г (2,0 ммоль), дигидрохлорида 8-метил-3,8-диазабицик.25

, ло(3.2.1)-октана перемешивают в 20 мл абсолютного )(NC0 с 0,60 г (6 0 ммоль)

У о триэтиламина в течение 24 ч при 40 С.

Затем упаривают в вакууме для просушивания и остаток нагревают вместе с

30 мл IH Na0H в течение 1 ч при обратном потоке. После доЬавки активированного угля фильтруют, фильтрат подкисляют 2Н соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывают и

35 кристаллизуют из смеси вода - диметилформамид. Получают 0,28 г дигидрохлорида 6-фтор-1-(4-фторфенил) -1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-диазабицикпо(3.2.1)-окт-3-ил)-4-оксо-хинолин-3 -карбоно40 вой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 280 С (разложение) . Выход

0,27 г (40 4 теоретического).

Hp и и е р 3. Аналогично примеру

2, однако с 0,.19 r (1,68 ммоль) 2-ме- 45 тил-2, -диазабицикло(2.2,13гептаном в качестве исходного продукта, получают 0,25 r гидрохлорид 6-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-7-(5-метил-2, -диазабицикло(2.2.1) гепт-2-ил) -4-ок-. 0 со-хинолин-3-карЬоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Т.пл.

26 C (разложение), Выход 0,48 г (6.(4 теоретического).

Пример 4. К раствору 1,5 r (4 ммоль) смешанного ангидрида 6,7-ди фтор-1" (4-фторфенил)«1 4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты и дифторборной кислоты в 10 мл диметилсульфоксида добавляют 0,9 г (4,78 ммоль)

2- (фенилметил) -2, 5-диа заЬи ци кло (2. 2.

13гептана и 0,4 г (4 ммоль) триэтиламина и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор разбавляют. 1 0 мл эфира . ОЬразояавшийся осадок отфильтровывают, диспергHpóþò в смеси 60 мл диоксана и 90 мл 1,$ Н раствора NaOH и нагревают в течение 1 ч при 100 С.

Раствор фильтруют, чтобы удалить нерастворившийся материал. Затем нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, Полученный осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат на воздухе. Получают

1,23 г 6-фтор-1-(4-фторфенил)"1,4-дигидро-4-оксо-7-(5-фенилметил-2,5-диазабици кло Г2. 2. 1) гепт-2-ил) -хинолин-

-3-карбоновой кислоты. Т.пл ° 275

280 С (из ДИСО) при разложении. Выход

1,23 r (63 (теоретического).

Пример 5. 7,07 г (2,2 ммоль) б-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-7-(2-фенилметил-2,5-диаза -бицикло(2.2.1)гепт-2-ил)-хинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 70 мл абсолютного этанола, содержащего 7 r соляной кислоты. Добавляют 1 r катализатора гидрирования (порошкообразный активированный уголь с l0 3 палладия), и полученная смесь гидрируето. ся при 1 пси и 60 С в течение 90 мин.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают из смеси на роторе и вновь помещают в 30 мл 1 Н раствора

NaOH. Взвешенный осадок отфильтровыва ют и водный раствор нейтрализуют добавкой концентрированной соляной кислоты, После добавления 50 мл диметилформамида раствор нагревают о до 100 С до тех пор, пока гелеобразный продукт вновь растворится. После охлаждения .выпадает кристаллический осадок 0,68 г 7"(2,5-диазабицикло(2.

2.13гепт-2-ил)-б-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарЬоновой кислоты в качестве моногидрата, т.пл. 290 - 309 С (разложение) .

Выход: 0,69 г (74,4 3 теоретического).

П р и и е р 6. К 1,2 r (3 ммоль)

7-(2,5-диазабицикло(2.2.1(гепт-б-фтор- 1-(4-фторфенил) -1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты в 10 мл муравьиной кислоты доЬавляют 2,64 г (30 ммоль смешанного ангидрида из . уксусной и муравьиной кислоты. Смесь перемешивают 6 ч, затем выпаривают и

5 1551248 6 полученный осадок кристаллизуют из на и 50 мл сухого диметилсульфоксида, этанола. Получают 0,4 г 7-(5-формил- 2,73 г 6-фтор-l-(2,4-дифторфенил)-1, -2,5-диазабицикло(2.2.1)гепт-2-ил) -6- 4-дигидро-4-оксо-7-(5-фенилметил-2, фтор-1- (4-фторфенил) -1,4-дигидро-4-ок- 5-диазабицикло(2,2. 1 )-гепт-2-ил) -3-хисо-хинолин-3-карбоновой кислоты, . нолинкарбоновой кислоты. T.ïë. 233 т.пл. 274 - 276 0. Выход 0,4 г (31 Ф 238 С (разложение) после кристаллизатеоретическогo) . ;ции из толуола. Выход 2,73 г (39

Пример 7. 15,0 г (37,36 ммоль) теоретического).

c eulaHHoro ангидрида 7-хлор-6-Фтор-1-10 Пример 9. 2,57 г (5,08 ммоль)

-(2,4-дифторфенил) -1,4-дигидро-4-ок- 6-фтор-l-(2,4-дифторфенил) -1,4-дигидсо-хинолин-3-карбоновой кислоты и ди- ро-4-оксо-7-(5-фенилметил-2 5-диазаt

Фторборнои кислоты, полученнои путем бицикло(2. 2.1) гепт-2-ил) -хинолин-3нагревания 7-хлор-6-фтор-1- (2,4-ди карбоновой кислоты растворяют в 170 мл фторфенил) -1,4-дигидро-4-оксо-хино- lr абсолютного этанола, содержащего 18 г лин-3-карбоновой кислоты в 60 4-ном соляной кислоты, и замещают 2,1 г водном растворе фторборной кислоты, 10 ;-ного активированного палладия на

15,36 г (56 ммоль) дигидробромида угле. Гидрируют 2 ч при 15 пси и

2-метил-2,5-диазабицикло(2.2 ° 17гепта- 60 С. После удаления катализатора вына и 31 мл (0,224 ммоль) триэтилами- 2р "паривают при пониженном давлении. на добавляют к 200 мл сухого диметил Полученное твердое вещество помещают сульфоксида и перемешивают 6 дней при в 80 мл воды и устанавливают рН 7. комнатной температуре. Затем реакци- Полученную суспензию нагревают 20 мин онную смесь выливают в 800 мл холод- до 60 0. После охлаждения осадок отной воды. Образовавшийся осадок от- 2я фильтровывают. После кристаллизации фильтровывают, промывают водой и за- из диметилформамида получают 1,53 г тем нагревают в смеси из 10 мл диок- 7-(2,5-диазабицикло(2.2.1)гепт-2-ил)сана и 150 мл 3 Н- натронной щелочи . -б-фтор-l-(2,4-дифторфенил) -1,4-див течение 1 ч при возвратном потоке.. гидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кисПосле охлаждения при перемешивании 0 лоты в виде гидрата. T.ïë. 198-204 С добавляют 500 мл концентрированной (разложение) . Выход 1,53 г (69,5 3 тесоляной кислоты. Дополнительно пере- оретического). мешивают в течение 1 ч, отфильтровы- Пример 10. 0,5 г (1,2 ммоль) вают нерастворившуюся часть и желтый 7-(2,5-диазабицикло(2.2.11гепт-2-ил)Фильтрат экстрагируют еще несколько

-6-фтор-1-(2 4-дифторфенил)-l 4-диЭ э раз метиленхлоридом. Водную фазу при гидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кисохлаждении льдом твердым гидроксидом лоты суспендируют в 20 мл диметилфорнатрия доводят до рН 7,4, после чего мамида и замещают 3 мл смешанного анпроводится экстра кция хлороформом. гидрида из уксусной и муравьиной кисФазу хлороформа сушат сульфатом нат- 4р лот. После 90 мин перемешивания при рия и хлороформ отфильтровывают B ва- комнатной температуре растворитель кууме. Полученное таким образом темно- отдистиллировывают при пониженном давкоричневое масло дает после кристал" лении. Маслянистый осадок после перелизации из 450 мл этанола 3,15 г мешивания с эфиром становится твер6-фтор-1 "(2,4-дифторфенил) -1,4-дигид- дым и может быть отфильтрован. Крис45 ро-7-(5 ìåòèë-2,5-диазабицикло(2.2.13 таллизация из смеси 20 мл диметилфор гепт-2-ил, -4-оксо-хинолин-3-карбоно- мамида и 5 мл лигроина дает 0 24 r

1 вои кислоты в качестве гидрата. Г.пл. 7-(5-формил-2,5-диазабицикло(2.2.1)

215 - 220 С (разложение) . Выход гепт-2-ил) -6-фтор-1 "(2 4-дифторфенил)t

3,15 г (18,8/ теоретического) .

" 1, 4-ди гидро-4 "оксо-хи ноли н-3-ка рбоН р и м е р 8. Аналогично примеру новой кислоты. Т.пл. 252 - 258 С

6 получают при применении 5,56 r (разложение).. Выход 0,24 г (45,3 (13,85 ммоль) смешанного ангидрида теоретического).

7-хлор-б-фтор-l-(2,4-дифторфенил)-1., Пример 11. К раствору 0,6 r

4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой (1,5 ммоль) 7-(2,5-диазабицикло(2.2. кислоты и дифторборной кислоты, 5,82 r 13 -гепт -2-ил) -6-фтор-1-(4-Фторфенил)(16,62 ммоль) 2-(фенилметил)-2,5-ди-. -1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоазабицикло -(2.2.! )гептан дигидробро- новой кислоты в 60 мл диметилформамимида, 11,58 мл (83 ммоль) триэтилами- да прибавляют 0,23 г (1,65 ммоль) 48

Табли ца l

MHl<, мкг/мл, для

Соединение

Организм

70 4, замедления

90 3

50 4 замедлеза медления ния

0,25

1 09

0,06

0,12

2,00

4,00

0,03

0,12 меньше

0,015

0,03 г1.), 06

0,06

0112

0,12

0,12

0,25

0,25

0,50

0,12

0,50

1,00

0,25

0>50

2,00

4,00

0,06

0,12

0,50

2,00

2,00

4,00

2,00

4,00

0,06

0,12

А

В

А

В

А

В

А

St1ept

pneumonia1

Асiner obaer. ег

ealcoaoeticus

Baerегоides

fragilis

Eseheriehia .

noli

Branhamella сасаггйа1хв

0,03

0,03

0,06

0,12

0,12

0,12

0,25

0,25

0,25

0,50

0,12

0,03

0,06

0,12

0,25

0,12

0,25

0,25

0,25

0,50

0,50

0,25

А

В

А

В

А

В

А

В

А

В

Klebsiella

spp, Staphylocoucus

aur eus

Sr aphy loсоссцв

epidermidis

Staphyloooccus

spp °, Епсегоbauter

7 1 5512 карбоната калия и 0,82 г (6 ммоль) бромацетона и реакционную смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Затем избыточный Иромацетон и диметилформамид отделяют при понижен5 ном да влении, остаток помещают в 1 H .Na0H, Фильтруют и доводят рН фильтра

4Н соляной кислотой до 6,5. Нолученный остаток отфильтровывают, помещают в метанол и хроматографируют через силикагель (растворитель бенэол:метанол 5:4). Получают 0,20 г 7-(5-ацетонил-2,5-диаэабицикло(2.2.1)-гепт.-2-ил)-6"Фтор-1"(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 200 - 205 С (разложение). Выход 0,20 г (2Ч,4 8 теоретического).

Пример 12. 188 мг (0,434 ммоль) 2р моногидрата 7-(2,5-диазабицикло(2.2.

13-гепт-2-ил) -б-фтор-1-(2,4-дифторфенил) -1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 9) суспендируют в 20 мл сухого диметилформамида, 25 разлагают с 96 мг (0,85 ммоль) безводного бикарбоната калия и "92 мг (0,48 ммоль) 4-бром-метил-5-метил-1, 3-диоксолен-2-она и перемешивают 10,ч при комнатной температуре. Затем вы- 30 ливают на смесь из 150 мл этилацетата и 50 мл воды и разделяют фазы. Органическую Фазу промывают пять раз По

30 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и сгущают при пониженном давлении при комнатной температу/ ре. Перекристаллизация из этилацетата дает 63 мг 1.-(2,4-дифторфенил) -6-фтор-1,4-дигидро-7-(5-1 (5-метил-2 "оксо-1, 3-дикосолен-4-ил) метил J-2, 5-диаэабицикло (2. 2. 13 гепт-2-ил }-4-оксо" хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 133138 С (разложение). Выход 63 мг (27,5 I теоретического).

Определение антиба ктериальных свойств в пробирке.

Антибактериальные свойства соединения примера 7 (соединение А) определены в ИНК-тесте (минимальный тест концентрации замедления) по методу агар-разбавления по отношению к различным грамположительным и анаэробным штаммам бактерий и сравнены со структурным аналогом - 6-фтор-1.-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-7-(5-метил-2,5-диазабици-кло-(2.2.1)гепт-2-ил) -4-оксо-3"хинолин карбоновой кислоты (соединение

В). Результаты помещены в табл. 1.

1У1248

Продолжение табл. 1

Организм

МНК, мкг/мл, для

Соединение

70 Ф

90 3 замедления

50 Ж замедле- замедления ния

Антибактериальные свойства соединений примеров 7 и 9 определялись в

ИНК-тесте (минимальный тест концентрации замедления) по методу агар-разбавления, среда по Мюллер-Гинтон, по отношению к различным грамположительным и грамотрицательным атаммам бактерий и сравнены с пефлоксазином. Результаты представлены в табл. 2.

Табли ца 2

Организм

ИНК, мкг/мл

Соединение Соединение Перфлок7 9 сазин

Es«heri«hia «oli

О, 060

О, 060 а,о6О

0,030

0,008

0,008

О, 030

О, 008

0,015

О, 015

0,060

0,030

tt вт !

Klebsiella pneumoп1ае

0,120

0,120 (), 060

0,060

О, 030

0,060

Klebsiella pneumoniae.

Enr егоbaer er eloa0,060 - Oi250

03120

2

Э

2

0,060

0,030

0i060

0,120

4,000

0,500

0,120

0,060

0,250

0,060

4,000

0 250. 0,060

0,015

0,030

0,060

4,000

0,250

Ьегracia marees«ens

«loa«ae.

Psludomonas

aeruginosa

Morganella

morganii

Cicroba«ter зРР

Serracza вагсезс пз

Enrегоba«ter

aегоgenes

Klebsiella

pneumoniae

Proreus

vulgaris

Pseudomonas аРР °

Определение а нти ба кт ериаль ных свойств in vitro.

В

А

В

А

В

А

В

А

В

А

В

;й

В

А

В

А

0112

1,00

Т,ОО

0,2

0,2

0,06

0,06

1,00

1,00

0,06

0,06

0,12

0,12

0,50

0,50

Т,00 1, 00

0,12

2,00

2,00

0 I25

0,25

0,06

0,06

1,00

1,00

О, 12

0,12

0,12

0,12

1,00

1,00

2,00

2,00

0,25

4,00

4,00

0,25

0,25

0,а6

0,06

2,00

2,00

0,12

- 0,12

0,12

0,12

1,00

1,00

4,00

4,00

1 У 248

Продолжение таСл. 2

MHi(, мкг/мл

Организм

Соединение

Перфлоксазин

Соединение

4,000

8,000

2,000

1,000

4,000

0,500

0,500

1,000

0,250

Sraphylouocuus

aureus

0,030

0,015

0,500

0,030

0,250

0,120

0,250

0,250

0,250

0,250

2,000

0,250

11

11

Sr aphylococc.us f aecalis

0,500

0,500

0,500

0,500

0,500

0,500

4,000

2,000

4,000

I ваниями, или их гидратов, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы III

СООКз где R имеет указанное значение; нуклеофильная отщепляемая группа, такая как хлор или фтор;

К - водород, низший алкил или борный комплекс - B(R), где R< и R5 являются одинаковыми и представляют соЬой фтор или остаток - О(СО) - низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

11 -11ЯЫ-Н

2 где К вЂ” низший алкил или защитная аминогруппа, в инертном растворителе, таком как. диметилформамид или диметилсульфоксид, с выделением соединения общей формулы Ia

Morganella morganii 1

11

tt

Proreus rertergi

Providenr ia sruarrii

Cirrobaurer dxversus

Pseudomunas aeruginosa

Как видно из таЬл. 1 и 2, предлагаемые соединения превосходят известные структурные аналоги по антибактериальному действию против различных штаммов бактерий.

Испытания на крысах соединения по примеру 7 показали, что соединения от носятся к категории малотоксичных.

Формула изобретения

1. СпосоЬ получения 4-пиридон-производных общей формулы I

О соох у

N

45 !

R1 где К,— 2,4-дифторфенил;

Х - водород; БО

Y - основание общей формулы II где К вЂ” водород, низший алкил, формил или ацетонил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или осно0,250

0,250

0,120

0,060

4,000

0,030

0,060

0,120

0,030

0,030

2,000

0,008

0,250

0,030

0,030

0,120

4,000

0,030

О

ГО 1K)R3 ч

Ri где К„, k> имеют указанные значения;

Y - радикал общей формулы IVa

Ц -NQN-н

Составитель А. Свиридова

Редактор М. Циткина Техред М.Ходаццч Корректор T. Малец

Заказ 280 Тираж 324 Полписнае

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 где К имеет указанные значения; или в случае, когда К - низший алкил или группа 8 (К К ), соединение, Ia действием водной щелочью или органическим основанием переводят в соединение I, где X - водород;

248 14 или в случае, когда в соединении Ia в положении К - защитная группа, ее отщепляют; или при необходимости полученное соединение формулы I, где К вЂ” водород, метилируют, формилируют или замещают бромацетоном с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемпемых аддитивных солей с кислотой или основанием, или их гидратами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие, соединения общей формулы IV, где

R> — В (К К -), R+ и К принимают указанные значения, с соединением формулы Ч проводят при температуре от комнатной до 0 С в течение 1 "30 ч.