Способ получения замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой связью или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИАЗАБИЦИКЛОАЛКИЛХИНОЛОН КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С МОСТИКОВОЙ СВЯЗЬЮ ФОРМУЛЫ A=CR-CF=CH-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(У)-C=C(CO<SB POS="POST">2</SB>H)-C(O), где у-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-галоалкил, циклопропил, винил, п-фторфенил или N- метиламино

A=CH,CCL или CF A -углерод и взятый вместе с у, углЕРОдОМ и АзОТОМ, C КОТОРыМи A и У СВязАНы, ОбРАзуюТ шЕСТичлЕННОЕ КОльцО, СОдЕРжАщЕЕ КиСлОРОд, K КОТОРОМу МОжЕТ быТь пРиСОЕдиНЕН МЕТил

R - диазабициклоалкиловый заместитель с мостиковой связью @ где Q водород или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB> - алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, обладающих антибактериальной активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых более активных соединений. Синтез ведут из соединения формулы A=HAL-CF=CH-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(У)-C=C(CO<SB POS="POST">2</SB>H-C(O), где А и У уКАзАНО ВышЕ, HAL - галоген и соединения формулы RH, гдЕ R - указано выше. Целевой продукт выделяют в свободном виде и в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

N (сн, Э, N

t l 1 ч N ж и К и

1 N () е

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028142/23-04 (22) 17.09.86 (31) 777471 (32) 18.09.85 (33) US (46) 23.05.89. Бюл. Р 19 (71) Пфайзер Инк (US) .(72) Иартин Раймонд Джефсон и Пол Роберт Ик.Гвирк (US) (53) 547.587.25.07(088.8) (56) Патент Великобритании У 2085875, кл. С 07 D 401/04, опублик. 06.05.82. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЦЕННЫХ ЛИАЗАБИЦИКЛОАЛКИЛХИНОЛОН КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ С ИОСТИКОВОЙ СВЯЗЬР ИЛИ ИХ

ФАР11АЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИЫХ АДЛИТИВНЫХ

СОЛЕЙ

:(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с иостиковой связью формулы где Т вЂ” С -С -алкил С -С -галоалкил

3 э циклопропил, винил, и-фторфенил или

N-метиламино, А-СН, СС1 или CF, или

А — углерод и взятый вместе с Y, уг.леродом и азотом, с которыми А и У

Изобретение относится к способу получения новых замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с

„„SUÄÄ 1482531 А 3 дц 4 С 07 D 487/18//А 61 К 31/47 связаны, образуют шестичленное кольцо, содержащее кислород, к которому может быть присоединен метил, R — " диазабициклоалкиловый заместитель с мостиковой связью где О водород или С,-С>-алкил, или их фармацевтически приемлемых адди« тивных солей кислот, обладающих антибактериальной активностью. Цель изоб- ф ретения — разработка способа получения новых более активных соединений.

Синтез ведут из соединения формулы 4 ..

А Hcd-cr-ñí- -МЮ-с-с(со (о) ° где А и Y указано вьппе, На1 — галоген ф- и соединения формулы RH, где R — - ука- фд зано выше. Целевой продукт выделяют в свободном виде и в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты. 3 табл.

2 мостиковой связью или их кислотных производных, обладающих антибактериальной активностью, 148253

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих более высокой биологической активностью по сравне1 нию с известным соединением, обладаю- 5 щим тем же видом активности, П р,и м е р 1. 1-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-диазабицикло (3.2.1)-окт-Ç-ил)-4-оксо-Ç-хинолинкарбоновая кислота (Y-этил, А-СН, 1р

R-а, g-метил).

Перемешиваемую суспензию 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигндро-Ç-хинолинкарбоновой кислоты (3,0 г, 11,9 ммоль) и 8-метил-3,8-диазаби- 15 цикло (3.2,1j октандигидрохлорида (4,5 r 22,7 ммоль) в 15 мл сухого пиридина в атмосфере азота обрабатывают 1,8-диазабицикло (5.4,01 ундек-7-еном (7,0 r, 4,6 ммоль). Смесь íà- 20 гревают до 80 С 3 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и сливают в 50 мл воды. Водный раствор промывают пять раз 100 мл хлороформа. Объединенный органический 25 слой сушат над Na $04 . Фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, растворяют в воде при рН 1 1N соляной кислотой и про- ЗО мывают хлороформом. Водный слой нейтрализуют насыщенным водным бикарбонатом катрин и продукт экстрагируют хлороформом (5 х 100 мл). Хлороформныи слои сушат над На 804 фильтруют 35 и концентрируют примерно до 25 мл хлороформа, Чистый продукт осаждают в виде белого твердого вещества

75 мл диэтилового эфира. Твердое вещество собирают фильтрацией под ваку- 40 умом и промывают диэтиловым эфиром с получением 2,77 r (выход 65X) сое динения, указанного в названии, .т.пл. 244-245 С.

Пример 2. 1-Этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-pHasaбицикло (3.2.1jокт-З-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (Y-этил, -CF, К-а, О-метил).

Указанное в названии соединение получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-этил-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с 8-метил-3,8диазабицикло (3.2.1) октан дигидрохлоридом, т.пл. 215-219 С, Пример 3. 1-Фторэтил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-дназабицикло (3.2,1jокт-З-ил)-4-оксо1 4

-3-хинолинкарбоновая кислота (Y-фторэтил, А-CF R-а, О-СН ) .

Соединение, указанное в названии получают в соответствии с примером 1, путем взаимодействия 1-фтор-этил-6,7,8-трифтор-4-оксо"1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с 8-метил-3,8-диазабицикло (3.2. 1 октан дигидрохлоридом, т.пл. 216-219 С.

Пример 4. 1-11етил-5-фтор-1,4-днгидро-7-(8-метил-3,8-диазабицикло 13. 2. 1) окт-3-ил) -4-оксо-3-хннолинкарбоновая кислота (Y-СН,А-СН, R-.à, О-СН ) .

Соединение, указанное в названии (выход 683) получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия

1-метил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолик-3-карбоновой кислоты с

8-метил-3 8-диазабициклоГ3.2.11октан

Э о дигидрохлоридом, т.пл, 251 С, Пример 5. 1-Винил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-диазабицикло(3.2.1)окт-З-ил)-4-окса-З-хинолинкарбоновая кислота (Y-винил; А-СН, R-a; Ч-метил), Указанное в названии соединение (276 мл, выход 667) получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-винил-6,7-дифтор-4-окао-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты (296 мг, 1,18 ммоль) с 8-метил-3,8-диаэабицикло (3.2. 1|октан дигидрохлоридом (471 мг, 2,36 ммоль), т.пл. 225-232 С при разложении.

Пример б. 1-п"Фторфенил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-диазабициклоР.2. 1)окт-3-ил)-4 оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (Yп-фторфеннл, А-СН; R-а, Я-СН ).

Перемешиваемую суспензию 1-и-фторфенил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты .(319 мг, 1,0 ммоль) и 8-метил-3,8-диазабицикло (3.2. 1)октан дигидрохлорида (400 мг, 2,02 ммоль) в 8 мл сухого пиридина в атмосфере азота обрабатывают 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундек-7-еном (609 мг 4 00 ммаль). Смесь

7 нагревают до 80 С З ч, охлаждают до комнатной температуры и сливают в

25 мл воды. Водный слой экстрагируют пять раз 75 мл хлороформа. СаоР хлороформа сушат над Na<804 фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество промывают-несколько раз диэтиловым эфиром 1N НС1 до тех пор, пока рН будет равно 1. Bo нsд1482531

6 нерастворимую гидрохлоридную соль фильтруют и сушат воздухом. При перекристаллизации из ацетонитрила получают 150 мг (выход 35 ) белое твердое о вещество, т.пл. 319-320 С (с разложением).

Пример 7. 1-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диазабицикло 3.2.2)нон-4-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (Y-этил, А-СН, R --б).

Перемешиваемую суспензию 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолинкарбоновой кислоты (76 мг, 0,302 ммоль) и 1,4-диазабицикло(3.2.21нонана (95 мг, 0,754 ммоль) в 3 мл сухого пиридина в атмосфере азота нао гревают до 90 С 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температурЫ и разбавляют 50 мл воды. Водный раствор экстрагируют два раза 50 мл хлоро 3орма. Объединенные органические слои затем промывают водой, сушат над

Na S04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Твердое вещество растирают в порошок несколько раз диэтиловым эфиром и фильтруют с получением (27 мг, выход 25 ) бледно-желтого о твердого вещества, т.пл. 223-225 С.

Пример 8. 1-Этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диаэабицикло1, 3, 2, 2) нон-4-ил) -4-оксо-3-хинолинкар. боновая кислота (1-этил, А-CF, R-б, Й-Н), А. 3-Оксо-\,4-диаааоииикио (3.2. 2)нонан.

Гидрохлорид хиноклидона {200 г, 1,24 моль) растворяют в концентрированной серной кислоте (500 мл) и охлаждают до 0-5 С s очень большой водно-ледяной бане. МаЯ (200 г, 3,07 моль) добавляют небольшими порциями в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивают при О С в течение 4 ч.

Реакционную смесь затем медленно и осторожно разбавляют 1 л воды и подвергают быстрому охлаждению раствором гидроокиси натрия (900 г, 22,5 моль) в 1,5 л воды. После быстрого охлаждения рН реакционной смеси равна примерно 13 5. Полученный сульфат натрия фильтруют и затем промывают 2 л хлороформа. Водный восплывающий слой экстрагируют три раза 2 л хлороформа. Объединенные экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют с получением 94,9 r твердого остатка. Этот остаток хроматографируют (2,0 кг SiO, 9: 1 хлороформ:метаА-СН, К-б, О-H).

Указанное в названии соединение получают с выходом 50,1 в соответствии с примером 8 путем взаимодействия

6,7-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, с 1,4-диазабицикло(3.2.2)нонаном, т.пл. 256-258 С.

55 нол) с получением 13,59 r соединения, указанного в названии, в виде белых о кристаллов, т.пл. 210-211 С, выход

7,8 .

Кроме того, 42,9 r побочного продукта, определенного как 2-(3,4-дегидропиперидин-1-ил)ацетамид выделяют в виде белых пластин, т.пл,12110 122 С, выход 24,7%, B. 1,4-Диазабицикло(3.2.2 конан.

Алюмогидрид лития (2,0 г, 51,4 ммоль) суспендируют i 250 мл сухого тетрагидрофурана и 3-оксо1Á -1,4-диазабицикло(3.2.2)нонан (3,6 г, 25,7 ммоль) осторожно добавляют в виде твердого вещества по одной порции при комнатной температуре. Полученную смесь затем нагревают в мяг20 ких условиях с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакции охлаждают до комнатной температуры и быстро охлаждают путем медленного добавления 2,5 мл воды. Соли фильтруют и промывают несколько раз диэтиловым эфиром в количестве 1,0 л. Эти промывные воды и всплывающий слой соединяют,. сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 2,09 г

30 (64,5 ) указанного в названии соединения в виде бледно-желтого масла.

Я1Р (С, 63 NliZ, CDClg )", 59, 11, 47, 97, 46, 67, 43, 67 29,43.

С. 6,7,8-Трифтор-i-этил-1,4-диЗ5 гидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту (271 мг, 1,0 ммоль) растворяют в 5 мл сухого пиридина и нагревают до 90 С. 1,4-Диазабицикло 3.2.2)нонан (3,15 мг). Смесь нагревают при о

40 90 С в течение 2,5 ч. Затем раствор

О охлаждают до 10 С с получением оса ка, который фильтруют и промывают несколько раз этилацетатом и сушат над вакуумом с получением 103-мг (27X)

48 указанного в названии соединения в виде кремового твердого вещества, т.пл. 261-263 С.

Пример 9. 1-(2-Фторэтил)-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диаэабицик50 ло (3.2,2jнон-4-ил-)4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (У-2-фторэтил, 1482531

Пример 10. 1-Винил-6-фтор-1,4"дигидро-7-(1,4-диаэабицнкло3.2.21нон-4-ил)-4-оксо-З-хинолинкароновая кислота (У-винил А-СН R-б и и 5

0-H), Указанное в названии соединение получают с выходом .49,6% в соответствии с примером 8 путем взаимодействия

6,7-дифтор-1-винил-1,4-дигидро-4- 1О

-оксо-3-хцнолинкарбоновой кислоты с

1,4-диазабицикло (3,2,2j нонаном, т.пл. 255-257 С, Пример 11. 1-(4-Фторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диазабицикло(3.2.2 нон-4-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (7-4-фторфенил, А-.CH ; О-Н).

Указанное в названии соединение получают с выходом 68% в соответствии 20 с примером 8 путем взаимодействия

6,7-дифтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигид. рот4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты с 1,4-диаэабицикло(3.2.2)нонаном, т.пл, 320 С. ЯИР (CDC1) и DMSO dg, 250 MHZ):8,69 (IH, S), 7,98 (1Н„ d, j-13HZ); 7,54 (2Н, мультиплет), 7,41 (2Н, мультиплет) 6,28 (1Н, d,j=7HZ);

3,89 (1H, мультиплет), 3,26 (2Н,t)

2,9 — 3,15 (6Н, мультиплет)," 1,952,10 (2Н, мультиплет), 1,75-1,90 (2Н, мультиплет).

Пример 12. 1-Метиламино-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диазабицикло(3.2.2)-нон-4-ил)-4-оксо-Ç-хинолинкарбоновая кислота (7-метиламино, -CH R-б, О-Н).

Указанное в названии соединение получают с выходом 73% в соответствии с примером 8 путем взаимодействия

6,7-дифтор-1-метиламино-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 1, 4-диаэабицикло 3. 2. 21 нонаном, т.пл.- 245-247 С, П р н м е р 13. 10-(1 4-Диазабии 45 цикло (3. 2. 2) нон-4-ил) -9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-(7Н)-пиридо(1,2,3-de)-1,4-бенэоксазин-б-карбоновая кислота (А-7СН-О-СН С(СН )Н, R-б, О-Н).

9,,10-Дифтор-Ç-метил-7-оксо-2,3S0

-дигидро-(7Н) -пиридо-(1,2,3-de)-1,4-бенэоксазин-6-карбоновую кислоту (281 Ml" 1,0 MMDHb) растворяют B

5 мл ПМСО и нагревают до 120 С. Добавляют 1, 4-диазабицикло 3. 2. 2)нонан (315 мг, 2,5 ммоль) в 1 мл сухого пиридина н полученную смесь нагревают при 120 С 4,5 ч. Раствор охлаждают до, комнатной температуры и сливают в 250 мл воды. Водную смесь экстрагируют три раза 250 мл хлороформа.

Объединенные хлороформные экстракты затем еще три раза экстрагируют

1,0N НС1 (250 мл). Водные кислотные экстракты объединяют и нейтрализуют до рН 7,0 6N Na0H и затем экстрагируют три раза 250 мл хлороформа.

Объединенные хлороформные экстракты сушат над сульфатом натрня и раст» воритель отгоняют с получением твердого остатка, который суспендируют в этилацетате, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат с получением указанного в названии соединения (55 мг выход 14%ив виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 230-232 С.

Hp и м е р 14. 1-(2-Фто1рэтил)-6,8.

-дифтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диаэабицикло(3.2.2|ион-4-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (7-2-фторзтил, А-СГ, R-б), Соединение, указанное в названии, получают с выходом 13,3% в соответствии с примером Я путем взаимодейст- вия 6,7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 1,4-диазабицикло(3.2.2 но™ ианом, т.пл. 238-239 С.

Пример 15. 1-Циклопропил-6-:

-фтор-7- (1, 4-диаз абицикло (3. 2. 21 нон-.

-4-ил) -1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (7-циклопропил, -CH R-б).

Соединение, указанное в названии, получают с выходом 68,4% в соответствии с примером 8 путем взаимодействия 6,7-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 1,4-Лиакобиликло (3.2.21ионаном, т.пл. 296-297 С, Пример 16. 1-Зтил-5-фтор-1,4-дигидро-7-(9-метил-3,9-диазабицикло (3.2.11нон-З-ил)-4-оксо-З-хи» нолинкарбоновая кислота (У-этип, А-СН, R-в, О-СЯ ).

Соединение, указанное в названии (172 мг, выход 47%) получают в соответствии с примером 1 путем взаимо" действия 1-этил-6,7-дифтор-4-ozCo-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты (250 мг, 0,99 ммоль) с 9-метил"

-3,9-диаэабицикло (3.3,1)конан «) игидрохлоридом (526 мг, 2,47 ммоль), т,пл. 130-.182 С.

Пример 17. 10-(8-Метил-3,8"

-диазабицикло(3.2. 1)окт-3-ил)-9-фтор1432531

35

А. Указанное в названии соединение 50 (70 мг, выход 337) получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (126 мг, 0,5 ммоль) с (1S, 4S)-5-бензил-2,5-диазабицикло 2. 2, 1) геп55 тан дигидрохлоридом (444 мг,1,0ммоль) в 1,8-диазабицикло(4.5.0)ундек-7-ене (305,мг, 2,0 ммоль) и пиридине (5 мл) -З-метил-7-оксо-2,3-дигидро-(7Н)-пиридо-(1,2,3-de)-1,4 -бензоксазин-6-карбоновая кислота (A-Y=C-0-СН (СН )Н, а

R-а О-метил) .

1 °

9,10-Дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-(7Н)-пиридо (1.2.3 -de)-1,4-бензоксазин-б-карбоновую кислоту (425 мг, .1,51 ммоль), 8-метил-3,8-диазабицикло (3.2.1j октан дигидрохло- 10 рид (425 мг, 2,14 ммоль) и 1,3-диазабицикло(5.4..0)ундек-7-ен (672 мг, 4,41 ммоль) растворяют в 8,0 мл сухого Т)?1СО.

Реакционную смесь нагревают до

80 С в течение 29 ч, охлаждают до комнатной температуры и сливают в

100 мл воды. Продукт затем экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. до небольшого объема.

Добавляют эфир для осаждения бежевых кристаллов, которые очищают кислотно-основной обработкой с получением 125 мг (выход 21X) твердого веще1 4 ства кремового цвета, т.пл.248-252 С.

Пример 18. 1-(2-Фторэтил)-б-фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-диазабициклоР.2.1)окт-3-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (Y-2-фтор- 30 этил> А-СН, R-a, О-метил).

Соединение, укаэанное в названии (288 мг, выход 527), получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-этил-6,7-диктор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты (363 мг, 1,34 ммоль) с 8-метил-3,8-диазабицикло (3,2.1J октан дигидрохлоридом (400 мг, 2,0 ммоль) в

1,8-диазабицикло(5.4,0)ундек-7-ене (610 мг, 4, 01 ммоль) и пиридине (4,0 мл) при 80 С в течение 3 ч, т.пл. 270-273 r, (НС1 соль).

Пример 19, 1-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7- ((1S,4S)-5-бензил-2,5-ди- 45 азабицикло (2. 2. 1)гепт — 2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (Y- этил, А-СН R-г, Q-бензил). при.ЗГ()С в течение 2 ч, т,пл.208209 С.

В. 1-1тил-б-фтор-.1,4-дигидро-7— ((1$,4$)-2,5-диазабицикло (2.2. 1) — гепт-2-ил -4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (У-этил, А-СН, R -r, Q-И).

Перемешиваемую суспензию 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-!,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (506 мг, 2,0 ммоль) и (1S, 4S)-2,5-диазабицикло (2. 2. 1) гептан дигидрохлорида (680 мг, А1,0 ммоль) в 20 мл сухого пиридина обрабатывают 1,8-диазабицикло (5.4.0) ундек-7-еном (1,2, 8,0 ммоль) и

Смесь нагревают до 80 С в течение

3 ч, охлаждают до комнатной температуры, сливают в вору. Водную фазу экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл).

Продукт выпадает в осадок из водного слоя при отстаивании и его собирают при помощи вакуумной фильтрации, сушат воздухом и перекристаллизовывают иэ горячего ацетонитрила с получением (90 мг, выход 14X) беловатого о твердого вещества, т.пл. 283-285 С.

Пример 20. 1-Циклопропил-6-Фтор — 1,4-дигидро-7 — ((! $,4$) — 2,5-диазабицикло (2. 2. 1) гепт-2-mr))-4-ок- со-3-хинолин-карбоновая кислота (Y-циклопропил, Л-СН R-г О-Н), Указанное в названии соединение (167 мг, выход 63 ) получают путем взаимодействия 6,7-дифтор-1-циклопропил- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (207 мг, 0,78 ммоль) с (18, 4$)-2,5-диазабицикло(2,2,1)гептан дигидрохлоридом (249 мг

1,46 амаль) а 1,$-диазебицикло15.4.0)ундек-7-ене (450 мг, 2,96 ммоль) и пиридине (3 мл) при 80 С в течение

2 ч, т.пл. 301-302 С (без разложения, перекристаллизовано из смеси хлороформ:метанол 1: 1 (об/об)).

Пример 21. 1-Циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-диазабицикло j3, 2. 1J окт-3-ил) -4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (Y-циклопропил, А-СН, R-а, О-метил).

Перемешиваемую суспенэию 6,7-дифтор-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,5 r, 5,66 ммоль) и 8-метил 3,8-диазабицикло (3.2.1) октан дигидрохлорида (1,45 г, 7,32 ммоль) в 10,0 мл пиридина обрабатывают 1,8-диазабицикло(5.4.Яуидек-7-еном (2,26 г, 14,9ммоль) о

Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение 4 ч, охлаждают до комнат1432531

12 ной температуры и сливают в 250 мл хлороАорма, Слой хлороАорма промывают водой (2х200 мл), сушат над сульАатом натрия, фильтруют и концентрируют н вакууме. Сырое беловатое твердое

,вещество растворяют в 1N гидрохлориде при нагреве и этот раствор промы: вают смесью хлороАорм:метанол 10 (9:1 об/об). Водный раствор затем подщелачивают насыщенным водным би, карбонатом натрия и экстрагируют хло, poAopMoM (3x200 мл). Слой хлороформа

1 сушат сульАатом натрия, фильтруют, 15 концентрируют в вакууме и промывают диэтилбвым эАиром с получением 1,SO r (выход 867) беловатого твердого нещестна, т.пл. 27S-279 С с, разложением.

Пример 22, 1-Циклопропил-б- 20

-Атор-1 4-дигидро-7- ((1Я 4S)-5-метилУ

-2, 5-диазабицикло (2. 2. f J гепт-2-ил —

-4-оксо-З=хинолин-карбоновая кислота.

Перемешинаемую суспензию 6,7-дифтор-1"циклопропил-4-оксо-1,4-дигид- 25 ро-3-хинолин карбоновой кислоты (2,2 r, 8,30 ммоль) и (1S, 48)-5-метил-2,5-диаэабицикло (2.2.1) гептан дигидрохлорида (1,83 г, 9,96 ммоль, i 2 экв) н пиридине (25 мл) подвер- д0 гают обработке 1,S-диаэабицикло)5. 4. О) ундец-7-еном (3, 02 r, 19,92 ммоль, 2,4 экв).

Реакционную смесь нагревают до о

130 С в течение 2 ч. Полученный осадок и смесь охлаждают до комнатной температуры.Твердый продукт отделяют

Аильтрацией на отсасывающей воронке, промывают абсолютным этанолом, сушат на воздухе, получая белое твердое ве- 4О щество (2,39 г, выход 81%). Т.пл,275276 С (с разл.). Метансульфонатную соль получают суспендированием названного соединения (2,39 r,6,69 ммоль) н дистиллированной воде (20 мл) и добавлением метансульАоновой кислоты (642 r, 6,69 ммоль, 1 экв) ° Полученный раствор выливают в абсолютный этанол (300 мл) и охлаждают до О С в течение 3 ч.

5О

Кристаллы отделяют Аильтрацией на отсасывающей воронке, сушат на воздухе получая белое твердое вещество

9 о (2,79 r, выход 927). T.ïë, 337-339 С (с разл. ) .

Найдено, 7.: С 50, 07 Н 5,41

N 8,75, 1,5

Вычислено, 7.: С 50,00, Н 5,21, N 8,75.

Пример 23. 1-Циклопропил-6-фтор-8-хлор-1, 4-ди гидро-7- (1 S ° 4 S)—

-5-метил-2,5-диаэабицикло(2.2.fj гепт.—

-2-ил -4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (М-циклопропил, А-СС1, R-г, Q-ÑÍ ), Смесь Я-хлор-1-циклопропил-6,7-диАтор-t,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,0 г, 3,34 ммоль), (1S, 4$)-5-метил-2,5-диазабицикло(2.2.1) гептандигидрохлорида (1,08 г, 5,87 ммоль, 1,75 экв) и 1,8-диазабицикло(5.4,0)ундец-7-ена (1,78 г, 11,7 ммоль, 5 экв) в сухом BffCO о (15 мл) нагревают до 100 С в течение

24 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между хлороформом и водой (100 мл, 1:1 об/об).

Водный слой доводят до рН 7 добавлением 1N НС1 и затем до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната. натрия. Водный слой затем экстрагируют хлороАормом (2xf00 мл) и органические слои соединяют, затем экстрагируют 1N НС1, доводя кислотность до рН 1. Полученную кислотную водную фазу вновь экстрагируют хлороформом (2х100 мл) и доводят до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Требуемый продукт экстрагируют хлороформом (2x100 мл). Хлороформный слой сушат над безводным сульфатом натрия, Аильтруют .и концентрируют под вакуумом до желтого масла. Масло собирают 2 мл хлороформа и добавляют 25 мл диэтилового эфира, чтобы выделить продукт в виде желтого твер-, дого вещества (645 мг, выход 48%).

Т.пл. 175-177 С.

Найдено, %: С 57,71, Н 4,95, N 10,20, С„П„, 01FNy0g 1/4Н,О

Вычислено, %: С 57,65; Н 4,93, М 10,62.

Пример 24. 1-Циклопропил-6-Атор-8-хлор-1,4-дигидро-7-(8-метил-3,8-диазабицикло (3. 2. 1) окт-3-ил) -4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (У-циклопропил, А-СС1, R-а, О-метил).

Смесь S-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (300 мг

1,00 ммоль), 3-метил-3;8-диазабицикло (3. 2. 1) октан дигидрохлорида (342 мг, 1,7 ммоль, 1,7 экв) и 1,8-диазабицикло 15. 4. О) ундец-7-ена (582 мг, 1482531

Go2H где Y и

A сад н

3,83 ммоль) в безводном диметилформамиде (5 мл) нагревают .до 85 С в тео чение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель под глубоким вакуумом. Остаток отбирают смесью хлороформ:вода (20 мл, 1:1 об/об) и доводят рН до 8 1N

МаОН. Продукт экстрагируют хлороформом (Зх25 мл), Хлороформный слой затем экстрагируют 1И НС1 (Зх25 мл) и полученный водный слой вновь промывают хлороформом (2х25 мл), Водный кислотный слой подщелачивают до рН 8,1 NaOH и экстрагируют хлороформом (Зх25 мл)К Хлороформный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до желтого масла. Полученный твердый осадок обрабатывают диэтиловым эфиром (51 мг, выход 12,5%). Т.пл.225227 С (с разл.). MC: вычислено для

С I„ClFN O> . 405, 1256 найдено:

405, 1291.

П р и M е р 31, 1-Диклопропил-6-< тор-8-хлор-1,4-дигидро-7- f(1S, 4S)—

-2,5-д«а«аб«д««д«(2.2. t) гепт-2-ил -4-оксо-3-хинолин-карбоновая кислота (Y-циклопропил, A-СС1, R-г; О-H).

Перемешиваемую суспензию 8-хлор30

-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолин карбоновой кислоты (300 мг, 1,0 ммоль) и (1S 4S)-2,5-диазабицикло12.2.1) гептан дигидрохлорида (291 мг, 1,7 ммоль) в сухом

DMC0 (10 мл) обрабатывают 1,8-диаза35 бицикло (5. 4. Oj ундец-7-еном (516 мг, 3,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100 С в течение 4 ч и охлаждают .до комнатной температуры РеаК- 4, ционную смесь распределяют между водой и хлороформом. Водный слой подкисляют до рН 7,5 1N,НС1 и получают осадок требуемого продукта в виде белого твердого вещества, который собирают фильтрацией на отсасывающей воронке, сушат на воздухе. Получают 169 мг (выход 45%). Т.пл. 239-239,5ОС (с раэл.).

МС: вычислено для С В Н C1FN Î ..

377,0942, найдено: 377, 0951.

Антибактериальная активность предлагаемых соединений показана при испытании, проводимом по методике репликатора Стира, которая является стандартным методом бактериального испытания, и представлена в табл.1..

В табл.2 для сравнения приведены результаты биологических испытаний норфлоксацина.

Сведения по токсичности (14-дневная острая токсичность на мышах и крысах) приведены в табл,З.

Формула и э обретения

Способ получения эамещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой связью общей формулы

0 (С -С -алкил С -С -галоалкил (3

Ф циклопропил, винил; фторфенил или Н-метилаиино

СН, СС1 или CF или А - уг лерод и взятый вместе с Y углеродом и азотом, с которыми А и У связаны, образуют шестичленное кольцо, содержащее кислород, к катороиу может быть присоединен метил, диаэабициклоалкиловый заместитель с мостиковой связью выбранный из группы формул фф фА

Ю где Π— водород или Cr-Сз-алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение фориуды

О

F не !

9 где А и Y имеют указанные значения, Наl — галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

КН, где R — имеет указанное значение с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

1482531

l5 ица 1

Табл

Штамм и МИК, мг/ун. в День, по примеру и формуле

Баыг005

Saur052

Saur11О

Saur400

0,10

0,10

0,10

0,05

0,39

0,39

0,39

0,20

Saur005

Saur052

Saur110

Saur400

0,39

0 39

0,39

0,39

Saur005

Saur052

Банг 110

Saur400

Saur005

Saur052

Баиг110

Saur400

0,78

0,78

0,39

0,39

Sepi087

Sepi111

Sepi126

Sepi087

Sepi111

Sepi126

Sepi087

Sepi 111

Sepi126

0,10

0,10

0,10

Sepi087

Sepi111

Бер1126

0,39

0,20

0,20

0,39

0,39

0,39

0,78

0,78

0,39

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stag006

0,39

0,20

0,39

1,56

1,56

0,78

3,12

6,25

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stag006

3,12

1,56

6,25

25 °

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stag006

Бгf а006

Stpy054

Stpy203

Stag006

3,12

0 78

3,12

6,25

Есо1125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

0,39

0,39

0,39 а0,025

Есо1125 Есо1129

Есоl?66

Есо1470

0,78

1,56

0,78

0,20

Есо 1125

Есоl129

Есо1266

Есо1470

0,39

0,78

0,39

0,05

Есо1125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

0,39

0,78

0 39

0;20

3,12

6 25

Pseui04

Pseu663

Pseu104

Pseu663

Pseu104

Pseu663

Pseu104 12,5

Pseu663 25

6,25

3,12

6,25

К1рп009

Klpn031

К1ох024

0,78

0,78

0,78

0,78

1,56

0,39

Кlрп009

Klpn031

К1ох024

3,12

3,12

1,56

Кlрп009

Klpn031

К1ох024

Klpn009

Klpn031

К1ох024

1,56

1,56

0,78

Pros013

Ргог025

Иогд001

1,56

1,56

0,39

Pro s013

Pror025

Horg001

3,12

3,12

0,78

Pro s013

Pror025

Могg001

Pros013

Pror025

Morg001

6,25

3,12

0,78

3,12

3,12

0,78

Past001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Н1п(036

Hinf 038

Hinf042 Hinf051

Hinf 012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

0,05

0,78

0,10

0,78

0,78

0,10

0,05

0,1О

0 05

0,05

0,05

0,05

Pas t001

Serr017

NeisO00

Ent a040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf05 1

Нзпй012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

0,10

0,78

0,2О

0,78

3,12

NT (He

ИТ про—

NT веден)

NT

NT

NT

ИТ

Past001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Hinf 012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

0,20

3,12

1,56

1,56

1,56

0,39

0,20

0,39

0,39

0,20

0,39

0,39

Pas t001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Hinf012

Н1ПК078

Hinf08f

Hinf070

NT

1,56

0,39

0,78

3,12

NT (Нет)

NT

NT

NT

NT

NT

NT!

1482531!

Продолжение табр!!!твмм и !!ИК Mr/ун. день, по примеру и формуле

13!

О О

0 О

NH (3

Saur005

Saur052

Saur110

Бжг400

0,39

0i 20

0,20

0,20

Saur005

Saur052

Saur110

Saur400

1,56

0,78

0,78

0 39

0,78

0,78

0,78

0,39

Saur005

Saur052

Saur110

Saur400

Sepi087

Зер1! 11

Sepi126

Sepi087

Sepi111

Sepi126

Sepi087

Sepi! 11

Sepi126

0,20

0,39

0,39

0,39

0,20

0,39

0,39

0,20

0,20

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stag006

3,12

0,78

1,56

1,56

1,56

0,20

0,39

6,25

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Sta8006

1,56

0,20

0,39

6,25

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stap006

0,20

0,39

0,20 с0,825

Есо1125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

Есо1125

Есо1129

Есо1266

Eco 1470

0,20

0,39

0,20 с0,025

0i20

0,39

0,20 0,025

Ecoll25

Есо1129

Есо1266

Есо1470

3,12

1,56

Pseu104

Pseu663

0,78

1,56

Рвеп104

Pseu663

Pseu104

Pseu663

1,56

6,25

0,20

0,39 0,39

Кlрп009

Klpn031

Klox024

Klpn009

Klpn031

К1ох024

Pas t001

Serr017

Neis000

Enta040

Kntc009 (0,025

6,25

0,825

0,20

0,78

Past001

Serr017

Ле1в000

Knta040

Kntc009

3,12

1,56

0,10

3,12

0,39

0,10

3,12

12,5

1,56 (Нет) Pros013

Pror025

МогрОО!

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Н1пй012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

NT (Нет)

NT

NT

NT !!Т

NT

Ргов013

Pror025

Norg001

Нжй036

Hinf038

Hinf042

Hinf 051

Hinf012

Hinf078

Hinf08t

Hinf070

0,78

0,39

0,39 с0,025

1,56 (0,025

0,39

1,56 NT

NT

NT

NT

NT

NT

Klpn009

Klpn031

Klox

Past001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Ргов 013

Pror025

ИощОО 1

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Hinf012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

0,39

0,39

0,39 0,025

1,56

<0,025

0 39

1,56

NT (Нет)

NT

NT

NT

NT

NT

ИТ

1482531

Продолжение табл. 1

Штамм и ПИК, мг/ун, в день, по примеру и формуле

;Saur005 .Saur052 ,Saurl10

Saur400

Saur005

Баиг052

Saur110

Saur400

Saur005

Saur052

Saur 110

Saur40O

0,10

0,10

0,10

0 05

1,56

1,56

1,56

0,78

0i1О

0,10

0,10

0,05, Sepi087 jSepi111 Sepi126

0,05

< О, 025

cО,О25

Sepi087

Sepi111

Бер 1126

Sepi087

Sepi111

Sepi126

0,10

0,10

0,05

0,78

0,39

0,39

0,20

0,10

0,20

l,56

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stag006

1,56

0,20

0,39

12,5, Eco1125

i Eco1129

Есо1266

Есо1470

0,05

0,10

0,10 0,О25

0,05

0,10

0,05 (О, 025

Есо1125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

0,05

0,10 . 0,05 0, 025

Есо1125

Eco1129

Есо1266

Есо1470

Pseu104

Pseu663

0,78

1,56

1,56

3,12

Pseu104

Pseu663

Pseu104

Pseu663

0,10

0,39

Кlрп009

Klpn031

Кlох024

Klpn009 О, 10

Klpn031 О, 10

Кlох024 0,05

0,20

0i20

0,05

0,20

0,20

0,10

Klpn009

Klpn031

Кlох024

Pros013

Pror025

Иогд001

0,78

0,39

0,39

0,78

0,78

0,20

Pros013

Pror025 ._#_org001

Pros013 О, 39

Pror025 0,20

Norg001 (0,025 (Нет) 0,025

С,0,025

<0,025 0,025

° ñ0,О25 0,025

С 0,025

Stfa006

Stpy054 Stpy203

Бга8006

Pas t001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Н1пХ051

Hinf0i2

Hinf078

HinйО81

1йпК070

NT

0,20 (0,025

0,10

1,56

NT (Нет)

NT

NT

NT

NT

NT

Past001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Н1ПГ038

Hinf042

Hinf051

Hinf 012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

ñ0,825

0,39

<0,825

0,18 .

0,20

St f à006

Stpy054

Stpy203

Stag006

Раяс001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf036

Н1пй 042

Hinf051

Нхпй012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

0,39

0,39

0,39

1,56 0,025

0,39 (0,025

О,tO

0i39

1482531

Продолжение табл.1

Штамм и ИИК, мг/ун. в день, по примеру и формуле

О 0

О О

ОН

0,78

0,78

0,78

0,20

Бацг005

Saur052

Saur110

Saur4O0

Saur005

Saur052

Saur110

Saur400

0,10

0,10

0,05

0 05

0,20

О., 20

1,56

0,05

0,10

6,25 0,025

0,05 с0,025 (0,025

Есо1125

Есо 1129

Есо1266

Есо1470

0,20

0,78

0,20 (0,025

Есо 1125

Есо1129

Есоl?66

Есо1470

Есо1125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

Pseu104 0,78

Pseu663 3,12

0,20

0,78

Pseu1O4

Pseu663

1,56

1,56

Pseu104

Pseu663 (0,025

0,05 (0,025

Klpn009

К1рпО31

К1ох024

0,78

0,78

0,39

Кlрп009 О, 10

К1рп031 0,10

К1ох024 <0,025

Klpn009

Klpn031

К1ох М (0,025

0,78 (0,025

0,39

0,78 с0,025

0,20 (0,025 (0,025

0,20

Pros013

Pror025

?1оге001

Pros013 0,78

Pror025 0,39, Иоге001 (О, 025

3,12

0,39

0,10

0,20

0,05

ñ0,О25

ProsO13

Pror025

Morg001

NT (Нет) NT

NT

NT

NT

Sepi087

Sepi111

Sepi126

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stag006

Past001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Нь .пй051

Hinf012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

0,05

0,05

0,05

0,78

0,10

0,20

3,12 (0,025

0,39 с0,025

0 05

0,39

ЛТ (Нет)

NT

NT

NT

NT

NT

Бер 1087

Берь.111

Sepi126

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stag006

Past001

Serr017

Недв000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Н1пй012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

Saur005

Saur052

Saur 110

Saur 400

Sep i087

Sepi111

Sepi126

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Stag006

Pas tO01

Serr017

Nexs000

Enta040

Entc009

Hinf036

HinfO38

Hinf042

Hin f 051

Hinf012

Hin f078

Ндпй081

Hinf070

0,10

0,05

0,05

0,05

0,05

0,05

0,05

0,20

0,05

0,20

1,56 с0,025 с0,025 (0,025 а0,025

NT (Нет)

NT

NT

NT

NT

NT

24

1482531

23 табл. 1

Продолжение

/ и ИИ1(, мг/ун, в день, по примеру и формуле

Штамм

17

О О

О О о о

0Н

О О

0Н

0Н сн, Saur005

Saur052

Saur110

Saur400

Saur005

Saur052

Saur110

Яацг400

0,39

0,10

0,10

0,10

1,56

1,56

1,56

° -0,025

Saur005

Saur052

Saur110

Saur400

0,78

0,39

0,39

0,39

Saur005

Saur052

Saur110

Saur400

Sepi087

Sepi111

Яер1126

Sepi087 0,39

Sepi111 0,39

Sepi12á 0,39 Sepi087

Sepi111

Sepi126

Sepi087

Sepi111

Sepi126

0,78

0,39

0,39

0,10

0,10

0,10

0,10

0,10

0,10

1,56

0,20

0,39

6,25

Stfa006

Stpy054

Stpy203 .

Stag006

Stfa00á

Stpy054

Stpy203

Stag006

6,25

0,78

0,78

6,25

Stfa00á

Stpy054

3,12

0,39

0,39

6,25

0,39

0,05

0i10

0,78

Stpy203

Бгад006

0,78

1.,56

0,78 . (0,025

0,10

0,39

0,20

Есо1125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

Есо1125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

Есо 1125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

0,39

0,78

0,39

0,10

0,10

0,10 0,025.

Ecol125

Есо1129

Есо1266

Есо1470

<0,025

0,10

Pseu104

Pseu663

12,) 25

Pseu104

Ряеи663

3,12

12,5

Pseu104

Pseu663

3,12

6,25, Pseu104

Pseu663

3,12

3,12

Klpn009

Кlрп031

Klox024

0,39

0,39

0,20

Klpn009

К1рп031

К1ох024

0,78

0,78

0,39

К1рп009

К1рп031

К1ох024

0,78

0,78

0,78

Кlрп009

Кlрп031

Klox024

0,39

0,39

0,78

Ргоя013

Ргог025

Иог8001

Pros013

Pro r025

Norg001

6,25

1,56

0,78

0,78

0,20

3,12

3,12

0,78

Pros013

Pror025

Мог@001

Pros013

Prpr025

Morg001

1,56

0,78 О, 10

NT Нет

NT

NT

NT

NT

NT NT

Past001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Hinf0f2

Elinf078

Hinf08i

Hinf070

0,10

3,12

0,20

0,78

3,12

NT Нет

NT

NT

NT.

NT

NT

Past001

Serr017

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

HinfО12

Hinf078

Н1пй081

Hinf070

0,05

3,12

0,10

0,78

1,56

0,05

0,05 0,05

0,05

0,05

0,05

0,05

Бг г а006

Stpy054

Stpy203

Stag006

Past001

Serr017

Neis00O

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Нхпг012

Hinf078 .

Hinf081

Hinf070

NT

0,78

0,10

0,78

0,78

Равг001

Serr017

Недв000

EntàO40

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Hinf012

Hinf078

Hinf081

Hinf070

0,20

0,20

0,20

0,10 (0,025

0,39, 0 05

0,39

0,78

NT Нет

NT

NT

NT

NT

NT

14825 3i

26

Штамм и МИК, мг/ун, в день, по примеру и формуле

0,39

0,39

0,20

0 20

Saur005

SaurO52

Saur110

Saur40O

0 05

0 05

j(0,О25 (0,025

Ssur0O5

Saur052

Saur110

Яаиг400

0,20

0,20

0 20

0,10

Saur0O5

Saur052

Банг 110

Saur400

Берд087

Sepi111

Sepi126

0,20

0,20

0,20

Sepi087

Берз.111

Sepi126

Бер д087

Sepi111

Sepi126

0,05

0,05

0 05

0,20

0,20

0,10

0,10

0 05

0 05

0,39

1,56

0,39

1,56

6,25

Stfa006

Stpy054

Stpy203

Я ар006

Stfa006

Stpy054

Stpy203

$tag006

0,78

0,20

0,39

Stfa006

StpyO54

Stpy203

Яса8006 3, 12

Есо1125

Ecoli29

Ecol266

Есо1470

0 05

0 05

0,05

<0,025 (О, 025 (0,025 (0,025 (0,О25

Есо1125

Есо 2129

Есо1266

Есо1470

Ecol125

Есо1129

Есо1266

Ecol470 (0,025

0,05 (0,025 (0,025

0,20

0,78

Pseu104

Pseu663

0,39

1,56

Pseu104

Pseu663

Pseu104

Pseu663

0,78

1,56

O,10

0,10

0,05

К1рп009

Klpn031

К1ох024 (0,025

0 05 (0,025

К1рп009

К1рп031

Klox024

К1рп009

Klpn031

Klox024

0,10

0,10 с0,025 (0,025

0,10 (0,025

0,05

0,20

Pros013

Pror025

Nor g001

0,39

0,39

0,05

0,39

0,20 (0,025

Pros 013

Pror025

Norg001

0,78

0,39

0,05

Past001

Бегг017, NeisOO0 Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Hinf 012

Hinf078 Hinf070 (0,025

0,20 (0,025

0,05

0,78

NT

NT

NT

NT

NT

Равс001

Serr017

Ne is000

Enta040

Entc009

ProsO13

Pror025

NorgO01

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

НЫЛО 12

Hinf078

Hinf070 (0,025

0,10 (0,025 0,025

0 05

NT

NT NT

NT

NT

Past0O1

Serr.01 7

Neis000

Enta040

Entc009

Hinf036

Hinf038

Hinf042

Hinf051

Hinf012

Hinf078

HinfO70

Продолжение табл. 1

NT

NT

NT

NT

NT

1482531

28 аблица 2

Со>Н

Штамм ИИК, мг/ун. в день

Микроорганизм ица 3

Табл

ЬП п я мг/КГ

Метод введения

2000

Орально

То же

Мьппи

Крысы

Иьппи

Крысы

Staphylococcus aureus (S. aureus) Staphylococcus epidermis (S.epi) Streptococcus faeca1is (St, fa)

Streptococcus pyogenes (St. ру)

Streptococcus pyogenes (St. ру)

Streptococcus agalactiae (St.ag)

Escherichia coli. (E.coli) Pseudomonas aeruginosa (Pseu) Klebsiella pneumoniàå (Kl.рп)

Klebsiella pneumoniae (К1. рп)

Klebsiella oxytoca (Kl. ох)

Pasturella multocida (Past)

Serratia marcescens (Serr)

Neisseria gonorrhoeae (Nies)

Entегоbacter aегоgenes (Ent.à)

;ntегоbacter cloacae (Ent.с)

Providencia stuartii (Pro,s)

Providencia rettgeri (Pro.r)

Horganella morganii (Мог8) Соединение по при- Животное меру

052

087

111

126

006

054

203

006

129

266

470.

104

663

009

031

024

001

017

ООО

009

013

001

1;56

1,56

1,56

0,78

0,78

0,39

0,78

3,12

0,78

1,56

0,10

0,20

0,10

<0,025

0,78

1,56

0,20

0,20

0,20 (0,25

0,20 (0,25

0,10

1,56

0,39

0,10

0,05