Способ получения карбапенемовых производных или их 4- нитробензиловых эфиров

 

Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, способа получения карбапенемовых производных формулы 1 R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>C-C(SR<SB POS="POST">3</SB>)=C[C(O)OH]-N-CH-chr<SB POS="POST">4</SB>-C(O), где R<SB POS="POST">1</SB>-H, F, CH<SB POS="POST">3</SB> или OCH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">2</SB>-H или CH<SB POS="POST">3</SB>, причем R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> одновременно не являются водородом

R<SB POS="POST">3</SB> - -CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-CHX-CY-CH<SB POS="POST">2</SB>, где X-H или -C(0)NH<SB POS="POST">2</SB>

Y-H, 4-нитробензолоксикарбонил или -C(R<SB POS="POST">5</SB>)=NR<SB POS="POST">6</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">6</SB>-H или 4-нитробензилоксикарбонил

R<SB POS="POST">4</SB>-1-гидроксиэтил, который может быть защищен триметилсилилом, или их 4-нитробензиловых эфиров, обладающих активностью в отношении различных микроорганизмов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы П : R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>C-C(O)-C[C(O)OCH<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>-п-NO<SB POS="POST">2</SB>]-N-CH-chr<SB POS="POST">4</SB>-C(O), где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - имеют указанные значения, с дифенилдифосфорилхлоридом. Образовавшееся соединение обрабатывают соединением общей формулы Ш : R<SB POS="POST">3</SB>SH, где R<SB POS="POST">3</SB> имеет указанное значение, причем NH<SB POS="POST">2</SB> - группа радикала R<SB POS="POST">3</SB> может быть защищена 4-нитробензилоксикарбонилом. Затем при необходимости удаляют защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде 4-нитробензилового эфира. Кроме того, при необходимости в случае, когда в R<SB POS="POST">3</SB> Y-H, целевое соединение обрабатывают имидоэфиром формулы C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>-O-C(=NH)CH<SB POS="POST">3</SB> с выделением целевого продукта в виде кислоты или 4-нитробензилового эфира. Активности новых соединений в отношении различных микроорганизмов сравнимы или лучше активностей тиенамицина при их значительно большей устойчивости в организме. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5у 4 С 07 D 487/04 ксбеабб

i .:;."Жu3k3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY б б

) йс

В! R2, sR3

I () СООй

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfIHRM

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3878791/23-04 (22) 26.03.85 (3 1) 59-59279 (32) 27.03.84 (33) JP (46) 15.08.89. Бюл. 11 30 (71) Санкио Компани Лимитед (ЛР) (72) Юкио Сугимура, Тосихико Хасимото, Теруо Танака, Кимио Иино, Томоюки Сибата и Масаюки Ивата (Jp) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании

1))у 2122196 А, кл. С 07 D 487/04, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАПЕНЕМОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ

ИХ 4-НИТРОБЕНЗИЛОВЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения карбапенемовых проиэВо ных о м лы I R$ R@C C(SR3)=

=C(C(O)OH -И-СН-СНЕ+-С(0), где Rg

Н, F, СН ли ОСН, R. — Н ил СН " 1 ются водородом, R — -СН-СН -СНХ-CY-СН, где Х вЂ” Н или -С(0)ИН ; Y — Н, 4-нитробензолоксикарбонил или

-C(R ) = ИК6, rpe R+ = Н, С»-С -апкил или С, — С4-алкокси-С,-С4-алкил, R — Н или 4-нитробенэилоксикарбонил, R4 — 1-гидроксиэтил, который может

Изобретение относится к способу получения новых карбапенемовых производных общей формулы..SUÄÄ 1501922 А 3 быть защищен триметилсилилом, или их

4-нитробензиловых эфиров, обладающих активностью в отношении различных микроорганизмов, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут ре".êù<åé соединения формулы II R, R С-С(О)—

-C(C(0)0CH<-0,бб,-о-N0 7-N-CH-Оббйб—

--у(0), где R,, йа и Вз имеют указанные значения с дифенилдифосфорилхлоридом. Образовавшееся соединение обрабатывают соединением общей формулы

К БН, где R имеет указанное значение, причем ИНр -группа радикала R может быть защищена 4-нитробенэилок- с ф сикарбонилом. Затем при необходимости удаляют защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде 4-нитробенэилового эфира. С

Кроме того, при необходимости в случае, когда в R> Y — Н, целевое соединение обрабатывают имидоэфиром формулы С Н -О-С(=NH)СН с выделением

2 целевого продукта в виде кислоты или Ю

4-нитробензилового эфира. Активности 1 ) новых соединений в отношении различ- 1 ных микроорганизмов сравнимы или луч- {;Д) ше активностей тиенамицина при их hD значительно большей устойчивости в ! организме. 1 табл .

10 где Х

Y водород или группа — СОХН водород, 4-нитробензилокси- 15 карбонил или группа -C(Rq) = NR>;, где R — водород, С>-С -алкил или

С,-С >-алкокси-С,-С,>-алкил, R>; — водород или 4-нитробензил- 20 оксикарбонил>

R4 1 гидроксиэтил> которыи мо жет быть защищен триметилсилилом или их 4-нитробензиловых

>

25 эфиров, которые характеризуются метаболической устойчивостью, легкой усвояемостью, высокой активностью в отношении широкого круга патогенных микроорганизмов, что позволяет испольэовать их в медицине при лечении заболеваний, вызываемых этими микроорганизмами или использовать в качестве полупродуктов для синтеза биологически активных соединений.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых карбапенемовых производных, обладающих полез ными свойств ами ° 40

Пример 1. п-Нитробензиловый эфир (1S,5R,6S)-6- (1(R)-оксиэтил1— — 1-метил-2- ((ЗК) †1 †(N-паранитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-ил-тиос карбопен-2-эм-2-карбо45 новой кислоты.

О, 174 ыт диизопропил(этил)амина и

0,245 мп хлористого дифенилфосфорила добавляют в атмосфере азота и при охлаждении льдом к 5 мл раствора ацетонитрила, содержащего 363 мг п-нитробензилового эфира (1S,5R,6SJ-6- (l(R)—

-оксиэтил) -1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты, Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре, после чего в эту смесь добавляют еще 0,2 мп диизопропил (этил)амина и 330 мл 3(R)-меркапто-1-(N-и-нитробензилоксикарбонилацет3 150192 где R — водород, фтор, метил или метоксигруппа, водород или метил, причем R< и R< одновременно не являются водородом, R> — гетероциклический радикал формулы

2 4 амидоил) пирролидина и продолжают перемешивание еще в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель. Полученный остаток подвергают хроматографическому разделению с использованием короткой колонки, наполненной силикагелем, для удаления загрязняющих примесей, в результате чего получают 450 мг укаэанного соединения в виде маслянистого вещества, которое частично кристаллизовано.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDC1> + CD OD в количестве, достаточном для растворения испытуемого соединения), 3, ч. на млн.: 1,3 (ЗН, д), 1,4 (ЗН, д), 1,8-2,4 (ЗН, м), 2,3 (3H, с), 3,0-4,3 (8Н, м), 5, 15 (2Н, с), 5>32 (2Н, АВ), 7,3, 8, 1 (А В ), 7,5, 8, 1 (AB).

Пример 2. $1S,5R,6SJ 2-((ЗК)—

-1-Ацетимидоилпирролидин-3-илтио3—

-6- ((R)-оксиэтил1-1-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

80 мп воды и 1,6 r палладированного угля с 10 .-ным соотношением масс добавляют к 50 мп раствора тетрагидрофурана, содержащего 450 мг и-нитробензилового эфира (18>5R>6SJ-6— (1(R)-оксиэтил -1-метил-2- ((3К) — 1—

-(N-и-нитробензил-оксикарбонилацетимидоил) пирролидин-3-илтио) карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 1)> после чего эту смесь перемешивают в течение 2 ч в атмосфере водорода, Катализатор отфильтровывают, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, остаток промывают этилацетатом. Водный слой конденсируют выпариванием при пониженном давлении до объема, примерно равного 50 мл> а затем подвергают хроматографическому разделению на колонках с использованием "Диайона CHP-20P" (торговое наименование продукта выпускаемого фирмой "Митсубиши кемикал индастриа").

62 мг желаемого соединения получают из фракции, элюированной водным раствором ацетона с 5 -ным соотношением объемов.

Спектр ЯМР (90 МГц, 0 О), Р, ч, на мпн.: 1>02 (д), 1,06 (38, д); 2,03 (3H, с), 1,8-2,3 (2Н, м); 3,0 — 4,2 (9H м) .

15019

Спектр НК (КВг) > > см :

3400, 1760, 1675.

Пример 3. и-Нитробензиловый эфир (1S,5R,6$)-6- 11(К)-оксиэтил) — 1—

-метил-2-((3$) †1 †(N-и-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-илтио1карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру, описанную в примере 1, но с использованием 365 мг п-нитробензилового эфира (1$>5R>6$)-6-(1(R)-оксиэтил -1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 390 мг

3(S)-меркапто-1-(N-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидина, в результате чего получают 360 мг указанного соединения.

Спектр ЯИР (60 ИГц, СРС1 )>3, ч. на мпн.: 1,3 (ЗН> д)> 1>4 (ЗН, д), 2,29 (ЗН, с), 1,6-2,5 (ÇH> м), 2,94,5 (8H»i 5,21 (2Н, с), 5,28, 5,44 (2H> AB) > .7 ° 59> 8>20 (4H> А В )>

7,67, 8, 24 (4Н, AzB ) .

Пример 4. (1S 5К,6$ -2- ((3$) — 25

-1-ацетимидоилпирролидин-3-илтио -6— (1(К)-оксиэтил -1-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогенизации, описанный в примере

2, но при этом используют 360 мг п-нитробензилового эфира (1S,5R,6$)-6- (1(R)-оксиэтил)-1-метил-2- ((3$)— -(N-и-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-илтио -карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты (полученной так, как описывалось в примере 3), что, позволяет получить 60 мл указанного соединения.

Спектр HMP (400 ИГц, Dz0), о, ч. 4О на млн.: 1,09 (ÇH, д, J = 6,4 Гц), 1, 16 (ÇH, д, J = 6,8 Гц), 1,7-2,0 (1H» 2» 208 (каждый 1,5 Н, с)1 2,1-2,3 (1Н, м), 3,1-3>95 (8Н, м) 1 4,0-4, 2 (1Н> м) .

Спектр УФ (Н20) > макс °

289 (4790) .

Спектр ИК (KBr) > 4 saic > см

3400> 1760> 1675 °

Пример 5. и-Нитробензиловый эфир (1R,5R,6$) -6- (1 (R)-оксиэтил —

-1-метил-2- (ЗК)-1-(N-и-нитробензилГ оксикарбонилацетимидоил) пирролидин-3-илтио карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру, описанную в примере 1, но при этом используют

363 мг и-нитробензилового эфира flR, 5R,6$"1-6-(1(К)-оксиэтил) — 1-метил-222 6

-оксокарбапенам-3-карп> новой кислоты и 430 мг 3 (R)-меркапто-1 — (N-и-нитробензилоксикарбонилацетамидоил) пирролидина, в результате чего получают

430 мг указанного соединения.

Спектр ЯИР (60 ИГц, CDC1 + CD OD в количестве, достаточном для растворения этого соединения), о > ч. на млн.: 1,3 (ÇH, д), 1,4 (ÇH, д); 1,82,4 (ÇH» 2,3 (ÇH, с); 3,0-4,3 (8Н, м); 5,20 (2Н, с), 5,35 (2Н, АВ);

7 5; 8 2 (4Н, А В ), 7 7;. 8 2 (4Н, Пример 6. 11К>5R,6$)-2-((ЗК)-1-Ацетимидоилпирролидин-3-илтио) -6-(1(R)-оксиэтил) -1-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогенизации, описанный в примере 2, но при этом используют 430 мг п-нитробензилового эфира (1К,5R,6SJ—

-6- f1(R)-оксиэтил) — 1-метил-2 †(ÇR)—

-1 †(N — п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил) пирролидин-3-илтио) карба— пен-2-эм-3-карбоновой кислоты (полученной так, как описывалось в примере 5), что позволяет получить 110 мг указанного соединения °

Спектр ЯИР (400 ИГц, D O), ч. на млн.: 1 04 (ЗН, д, J = 6 8 Гц), 1, 10 (ÇH, д, J = 6,4 Гц), 1,85-2,05 (1Н, м)>> 2,08 (1,5Н, с), 2,09 (1,5H, с); 2 2 2 35 (1Н, лs)> 3 2 3,75 (6Н, м), 3,8-3,95 (1Н, м), 4,0-4,25 (2Н, м) .

Спектр УФ (Н О), Я „ „, нм: 298 (7960).

Спектр ИК (KBr), 4 „ „, см

3400, 1760, 1675.

Пример 7. и-Нитрабензилавый эфир (1R,5R,6$ 1- g (R) — оксиэтил) — 1-метил-2- ((3$) †1 †(и-нитробензилоксикар— бонил) пирролидин — 3-илтио карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

Повторяют процесс, описанный в примере 1, но в данном случае используют 1,35 r п — нитробензиловога эфира (1К>5R,6$)-6- (1 (К)-оксиэтил -2-оксакарбапенам-3-карбоновай кислоты и

1,43 г 3(S) ìåðêàïòî-1 †(и-нитробензилоксикарбонил)-пирролидина, что позволяет получить 1,8 г указанного соединения.

Спектр ЯИР (CDC1>), У, ч. на млн:

1,30 (ÇH, д, J = 6 Гц), 1,38 (ÇH, д, 6 Гц), 1,6-2,5 (2Н, и), 3, 1-4,4 (10Н, м), 5, 17 (1Н, д, 1 = 15 Гц), 5,20 (2H, с)> 5,52 (1H, л, J = 15 Гц), 1501922

7,47 (2Н, д, J = 9 Гц); 7,62 (2H, д, J = 9 Гц), 8,20 (4H, д, J = 9 Гц).

Спектр ИК (КВг), 4 „,„„,,,,см

3400, 1770, 1705.

Пример 8. $1R,5R,6Sj-6- (1(R)° -оксиэтил -1-метил-2((ЗБ)-пиролидин-3-илтио) карбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогениэации, описанной в примере 2, но с использованием 0,2 r п-нитробенэилового эфира (1R,5К,6S)—

-6- $1(R)-îêñèýòèë) -1-метил-2-((ЗБ)-1-(п-нитробензилоксикарбонил)-пирро- 15 лидин-3-илтио1 карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты (полученного так, как описано в примере 7), что позволяет получить 0,25 r указанного соединения. 20

Спектр ЯМР (DpO), g ч. на млн:

1,03 (ЗН, д, 5 = 7 Гц), 1,10 (ÇH, д, ;7 = 6 Гц), 1,7-1,9 (1H, м), 2,2-2,4 (1Н, м), 3,0-4, 1 (9Н, м) .

Спектр ИК (КВг), 4 макс

3400, 1760, 4590.

Спектр УФ (Н О), Ф „ „, нм (Е):

296,8 (8460).

Пример 9. (1R,5R,6S7-2-((3S)—

-1-ацетимидоилпирролидин-3--илтио j—

-6- (! (R) -оксиэтил) — 1-метилкарбапен—

-2-эм-3-карбоновая кислота.

Ф

100 мг (1R,5R,6SJ-6- (1 (R)-оксиэ тил — 1-метил-2- ((Ç S) -пирролидин-3-илтио карбапен-2-эм-3-карбоновой

35 кислоты (полученной так, как описано в примере 8) растворяют в 1, 2 мп фосфатного буфера (рН 7, 1), значение рН этого раствора доводят до 8,5 путем добавления 1 н. водного раствора гидроокиси натрия при одновременном охлаждении льдом. К полученному раствору добавляют 200 мг хлористоводородного этилацетимидата, и значение рН этой смеси снова доводят до 8,5 путем добавления 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, смесь затем перемешивают в течение 30 мин при одновременном охлаждении льдом. Значение рН этого раствора доводят до 7 путем до50 бавления разбавленной хлористоводородной кислоты, после чего смесь очищают с помощью хроматографии на колонке из "Диайона HP 20 AG". Фракция, которую элюируют водным раствором ацетона с ЗЕ-ным соотношением объемов, лиофилизуют с выходом 102 мг укаэанного соединения.

Спектр SIMP (1) 0), 6, ч. на млн,:

1,04 (ÇH, д, Л 7 Гц), 1,10 (ÇH, д, Л 6 Гц); 1,8-2,0 (1Н, м); 2,05 (1Н, 5Н с) 2ю09 (1в 5Н ° с) 2е2 2в4 (1Не м); 3,1-42 (9Н, м).

Спектр ИК (КВг), ма„, см . 3400, 1755, 1680, 1635, 1590.

Спектр УФ (Н О), ф „, „, нм (E):

297, 2 (8660) .

Пример 10. п-Нитробензиловый эфир (1 К, 5К, 6S)-2- (3 Б, 5S) 5-карбамоил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио|-6- (1(R)-оксиэтил)-1-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

1 r п-Нитробензилового эфира (1R, 5R,6SJ-6-(1(R)-оксиэтил3-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 989 мг (28,48)-?-карбамоил-4-меркапто-1-(и-нитробензилоксикарбонил)— пирролидина подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описывалось в примере 1, в результате чего было получают 385 мг указанного соединения.

Спектр SIMP (СВ СОСР ), 3, ч. на млн.: 1 25 (6Н, д, Л = 7 Гц); 2,90 (2Н, с); 1,7-4,7 (11Н); 5,22 (2Н, с), 5, 30, 5, 48 (2Н, квартет, Л = 14 Гц), 7,60, 8, 13 (2Н, АВ-квартет, 5 = 8 Гц), 7, 76, 8, 20 (2Н, АВ-квартет, 3 = 8 Гц).

Спектр ИК (KBr), % „,акс, см

3450э 3350 1770ü 1700 °

Пример 11. 11К,5R,6Sj-2 (3S, 5S) -5-карбамоилпирролидин-3-илтио)-6-(1(R)-оксиэтил)-1-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

225 мг и-нитробензилового эфира (1R,5R,6S)-2- ((3S,5S)-5-карбамоил— 1 — (и-нитробенэилоксикарбонил)пирролидин-3-илтис) 6-(1(R)-оксиэтил) — 1-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновой кисло- ты (полученного так, как описано в примере 10) подвергают воздействию каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, в результате чего получают 51 мг укаэанного соединения.

Спектр ЯМг (400 ИГц, D O) Р, ч. на млн: 1,02 (ЗН, д, 3 = 7,3 Гц);

1,10 (ЗН, д, 3 = 6,3 Гц); 1,62 (1Н, м), 2, 55 (1Н, м), 2,85 (1H, K); 3, 173,25 (2Н, м); 3,56-3,64 (1Н, м);

3 78 (1Н, т, 3 = 8 Гц), 4,00-4, 10 (2H, м) .

Спектр ИК (KBr), макс см

3270, 3200, 1750» 1670, 1590.

Пример 12. и-Нитробензиловый эфир (5R,6$ -6-(1(R)-оксиэтил -1-ме9 150 токси-2- ((ЗБ) — 1 — (и-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-ил)-карбапен-2-эм-карбоновой кислоты, 1 r п-нитробензилового эфира I5R, 6S) — 6- 1 (R) -оксиэ тил — 1-метокси-2 — оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и

820 мг 3 (8)-меркапто-1-(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидина подвергают взаимодействию, а затем обрабатывают так, как описано в примере 1, в результате чего получают 392 мг указанного соединения.

Спектр SIMP (60 МГц, CDC1 ), 8 ч. на млн,: 1 35 (3H, д, Ю = 6 Гц), 1,8-2,4 (2Н, м), 3,40, 3,45 (вместе

ЗН, каждый в отдельности с); 3,2-4,4 (9Н, м), 5, 18 (2Н, с); 5, 18 5,46 (2Н, АВ, Э = 14 Гц), 7,46, 8, 13 (4Н, А Н

5 = 9 Гц); 7 57, 8 13 (4Н, А В

5 = 9 Гц).

Пример 13. (5К,65)-6-(1(Н)—

-Оксиэтил) — 1-метокси-2- (ЗБ)-пирролидин-3-илтио)карбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

150 мг п-нитробензилового эфира (5R,6Б) — 6-(1(R)-оксиэтил)-1-метокси-2 (38) -1 — (п-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-илтио7 карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты (полученный так, как описано в примере 12) подвергают каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, в результате чего получают 13 мг указанного, соедИнения.

Спектр SIMP (400 МГц, D 0) о ч. на млн.: 1,04, 1, 16 (вместе 3Н, каждый в отдельности д, 7 = 6,4 Гц);

1,85-1,95 (2Н, м), 2,2-2,35 (4Н, м), 3, 13-3,5 (2Н, м), 3,3 1 (3H, с), 3,83, 9 (1Н, м), 4, 05, 4, 07 (каждый 1Н, д, 3 = 3,4 Гц); 4,08-4, 18 (1Н, м) .

Спектр ИК (KBr) 4 макс

3450, 1765, 1610.

Спектр Уе (II<0) h ма ксэ нм (О:

278 (7320), Пример 14. п-Нитробензиловый эфир $5R, 6S)-6- (1 (R)-оксиэтил) — 1-метокси-2-((3S)-1-(N-и-нитробензилокси1 карбонилацетимидолил) пирролидин-3-илтио) карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

270 мг п-нитробензилового эфира

$5R,6S)-6- (1(R)-оксиэтил) — 1-метокси-2-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 292 мг 3(S)-меркапто-1-(N-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирполидина подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описа1922 10 но в примере 1, в результате чег о получают 670 мг указанного соединения в неочищенном виде.

Спектр ЯМР (CDC1>), 1, ч. на млн,:

1, 2-1, 5 (ЗН, м), 2, 36 (ЗН, с), 2, 93 5 (2Н, м); 3 0 4 4 (9Н, м), 3 47 (ЗН,с); 5,20, 5,46 (2Н,АВ, J=13 Гц);

5,25 (2Н, с); 7,4-8,2 (8Н, А В х 2).

10 H р и м е р 15. (5R, 68)-2- ((ЗЫ) — 1—

-Лце тимид оил пирр ол иди н-3 -ил ти о7—

-2- (2 (Р) -оксиэтил) -1-метоксикарбапен--2-эм-3-карбоновая кислота.

670 мг п-нитробензилового эфира (5R, 6S)-6- (1 (R) -оксиэтил)-1-метокси-2- ((35) — 1 — (N-п -нитробензилоксикарбонилацетимидоил) пирролидин-3-илтио карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты (полученного так, как описывалось в

20 примере 1) подвергают каталптической гидрогениз.ации, описанной в примере 2, в результате чего получают 74 мг. указанного соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, Р О), о, ч.

25 на млн.: 1,13-1,18 (3H, м); 1,87-?,02 (1Н, м), 2,05, 2,07; 2,09, 3,00 (вместе ЗН, в отдельности с), 3,29, 3,31 (вместе 3Н, в отдельности с), 3;44,15 (ЗН, м) .

Э0 Спектр ИК (KBr), 4 „„„, см

3330, 1765, 1675, 1590.

Спектр УФ (Н О),% „,„,, нм (Е):

202,8 (16800), 296,6 (5490) .

Пример 16. и-Нитробензиловый эфир $5R, 6S) 1-фтор-6- (1 (R) -oKcHavHsij—

-2- (ЗБ)-1-(N-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-vIirHoJ— карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

800 MI и-нитробензиловего эфира

40 (5R,65)-1-фтор-6 в 1(R)-оксиэтил)-2-оксокарбапенам-3-карбононой кислоты и 756 мп 3(S) меркапто-1-, И-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидина подвергают взаимодействию и

45 обрабатывали так, как описано в примере 1, в результате чего было получают 1,2 г указанного соединения.

Спектр ЯМР (CDCI ), 3, ч. на млн.:

1, 1-1,3 (ЗН, т), 2,25 (ЗН, с)g 2,02 3 (2Н, м); 3 0 4 4 (9Н, м); 3 15 (2Н, с); 5,22, 5,42 (2Н, ЛВ, 3

15 Гц), 7,3-8,3 (8Н, А В х 2).

Пример 17. (5R,6S) 2- ((35)—

-1-Ацетимидоилпирролидин-3-илтио)—

-1-фтор-6- (1 (R) -оксиэтил7 карбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

670 мг п-нитробензилового эфира

$5R,6S)-1 — фтор-6-(1(R)-оксиэтил)-2— ((ЗБ)-1-(N-и-нитробензилоксикарбо1 "0192 нилацетимидоил) пирролидин-3-HJI THoj— карбопен-2-эм-3-карбоновой кислоты (полученного так, как описано в примере 16) подвергают каталитической

5 гидрогенизации, описанной в примере 2, в результате чего получают

16 мг укаэанного соединения.

Спектр ИК (KBr)>, „, см :

3)50> 1750> 1680 ° 10

Пример 18. и-Нитробензиловый эфир (1R,5R,6SJ-2-((3S,5S)-5-карбомоил-1-(Х-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)пирролидин-3-илтис -6— (1(R)-оксиэтил3 — 1-метилкарбапен-2- 1

-эм-3-карбоновой кислоты.

264 мг и-нитробензилового эфира (1R,5R,6$)-6- к.1(R)-оксиэтил -1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 3 11 мг (2S,4S)-2-карбамоил-4-меркапто-1-(И-и-нитробеизилоксикарбонилацетимидоил)пирролидина обрабатывают так, как описано в примере 1, в результате чего получают

839 мг укаэанного соединения в неочи- 25 щенном виде. Сырой продукт используют без очистки в примере 19.

Пример 19. (1R,5R,6S)-2— ((3S,5S)-1-ацетилимидоил-5 †карбамоилпирролидин 3 илтио7 6 (1(В) ок сиэтил) — 1-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

839 мг сырого продукта, полученного так, как описано в примере 18, обрабатывают аналогично примеру 2, в результате чего получают 67 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (270 МГц, В О)> S ч. на млн.:. 1 00 (ÇH, д, > = 6 О Гц);

1,09 (ÇH, д, Л = 6,0 Гц), 2,06> 2, 17 40 (вместе ЗН, в отдельности с), 1,972,25 (1Н, м), 2,58-2,86 (2Н, м), 3,06-3,22 (1Н, м), 3,24-3,40 (2Н, м), 3,77-3,94 (2H, м); 3,94-3,96 (2Н, м) .

СпектР ИК (КВг),!макс> см : 1755, 4

1690, 1590.

Спектр УФ (Н О),9, ма„с, нм (С.):

298.

Пример 20, п-Нитробензиловый эфир (5R,6S)-6- (1(К)-oксиэтил) -1, 1-диметил-2- ((ЗБ) †1 †(и-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-илтио) карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

1 r и-нитробензилового эфира (5R, 6 5) -6- (1 (R) -ок сиз тип) -1, 1-диметил-2-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 840 мл (ÇS) — меркапто — 1—

-(и-нитробензилоксикарбонил)пирролидина подвергают взаимодействию и об2 12 рабатывают так же> как в примере 1, в результате чего получают 390 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (CDC1 ), О > ч. на млн.:

1,08 (ÇH, д, > = 5 Гц); 1,28 (ÇH, с), 1,33 (ÇH, д, 3 = 4 Гц), 1,7-2,6 (ÇH, м); 3,0-4,5 (8Н, м), 5, 15 (2Н, с), 5,20, 5,40 (2Н, АВ-квартет, Л = 14 Гц), 7,47, 8, 12 (2H AB-квартет, J = 9 Гц);

7, 59, 8, 12 (2Н, А — квартет, Л = 9 Гц) .

Пример 21. (5К 6S5-6-(1(R)—

-Оксиэтил-1, 1 — диметил-2- 83S) -пирролидин-3-илтио1 карбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

300 мг продукта, полученного так, как описано в примере 20, обрабатывают так же, как в примере 2, в результате чего получают 49 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (400 МГц, D 0), 8 ч. на млн.: 0,93 (ÇH, с); 1,09 (ÇH, д, 3 = 6,3 Гц), 1,14 (ÇH, с), 1,821,88 (1Н, м); 2,03 (1Н, с), 2, 16-2, 26 (1Н> м), 3, 13 (1Н, дд, > = 12,7 и

3,9 Гц) э 3>19 3>24 (1Н> M) 3>27 (1Н> дд, 5 = 5,9 и 2,9 Гц); 3,32-3,39 (2H, м), 368 (1H, д, 3= 24 Гц), 3883,95 (1Н, м), 4,03-4>09 (1Н, м) .

Спектр ИК (КВг),4 ма„с > см

3300, 1765, 1600.

Спектр УФ (Н О)>q м ак, нм (E):

279 (5750).

Пример 22. (5К,681-2-((38)— — 1-Ацетимидоилпирролидин-3-илтио -6- p1(R)-оксиэтил7 — 1, 1-диметилкарбапен-2-эм-3-карбоновая кислота, 190 мг (5R,6S) 6-(1(К)-оксиэтилj— — 1,1-диэтил-2- ((3S)-пирролидин-3-илтио) карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты (полученной так, как описано в примере 21) и 560 мг хлористоводородного этилацетимидата подвергают взаимодействию так же, как в примере 9, в результате чего получают 120 мг указанного соединения.

Спектр ЯМР (90 МГц, р, О), 8 > ч. на мпн.: 0,92 (ÇH, с); 1,09 (ÇH, д, 3 = 6 0 Гц), 1,13 (ЗН, с), 2>06 (3H, с), 1, 56-2, 58 (2Н, м), 3,06-4, 25 (8Н, м) .

Спектр ИК (КВг) > макс > см ,3350, 3250, 1755, 1670, 1630, 1600.

Спектр УФ (Н О), g макс > HM (Ю:

280 (5250).

Пример ?3, (1R,5R,6S1-6†1(К)-Оксиэтил) -2-(2-меток иметил-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-ил!

4! 50I 922!

3 тио) — 1-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

А, 1,0 r л-нитробензилового эфира (1К,5R,6 -6- (1(R)-oxcvavvv) — 1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоновой кислоты и 2,0 г 1,3-бис(п-нитробензилоксикарбониламино)-2-меркаптопропана повергают взаимодействию так, как описано в примере 1, в результате чего получают 1,7 г п-нитробензилового эфира (1R,5R,6SJ-1-метил-2— (1,3-бис-(п-нитробензилоксикарбониламино)пропан-2-илтис)-6-(1(К)-оксиэтил)карбален-2-эм-3-карбоновой кислоты.

Спектр SIMP (СОС1 ),6, ч. на млн.:

1,3 (6Н, д); 2,9-3,8 (7Н, м); 5, 1 (4Н, с); 5,1, 5,4 (2Н, АВ-квартет, 13 Гц), 7,4; 8, 1 (4Н, А В, 5

= 9 Гц), 7 5; 8, 1 (4Н, А Н, Э = 9 Гц).

Спектр ИК (KBr), м „с, см : 3400, 1770, 1705.

Б. 0,8 r продукта, полученного так, как описано в пункте А, растворяют в 80 мл тетрагидрофурана, затем, добавляют 80 мл фосфатного буферного раствора (РН 6,0) и 0,45 г окиси платины на угле. Эту смесь перемешивают в течение 2,5 ч в потоке водорода.

В конце этого периода катализатор отфильтровывают, а растворитель отгоо няют при температуре ниже 20 С лри пониженном давлении. Остаток дважды экстрагируют этилацетатом. Водный слой фильтруют с целью удаления нерастворимых примесей. Фильтрат охлаждают льдом и доводят до РН, равного 8,5, путем добавления водного раствора гидроокиси натрия.

Затем добавляют 1, 7 г хлористоводородного этилметоксиацетимидата, значение РН смеси доводят до 8,5.

Эту смесь перемешивают в течение

20 мин, после чего значение РН доводят до 7,0 путем добавления разбавленной хлористоводородной кислоты.

Смесь концентрируют выпариванием лри пониженном давлении и температуре ниже 20 С до объема, равного примерно 70 мл. Концентрат подвергают хроматографии на колонках с использованием "Диайона СНР-20P" и элюируют водным раствором ацетона с 107-ным соотношением объемов, Элюат лиофилизуют с образованием О, 1 г указанного соединения.

Спектр ИК (КВг») „ „ñ c : 3350, 1755, 1660, 1580.

Пример 24. л-Нитробензиловый эфир (!R,5R,6SJ — 1-метил-2- ((ÇS) — 1—

-(п-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-илтио -6- (1 (К) -(триметилсилил5 окси)этил карбален-2-эм-3-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру примера 1, но с использованием л-нитробензил(1Ry

5К,6sj 6-(1(R) †(триметилсилилокси)— этил) -1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата и 3(S)-меркапто-1-(п-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, с получением указанного соединения.

Спектр SIMP (CDC1>), 6, ч. на млн:

О, 10 (ÇH, с), 1,25 (6Н, д, 5 = 6 Гц), 1,7-2,4 (2Н, м), 3,1-4,4 (9Н, м), 5, 11 (1Н, д, ".Г = 14 Гц), 5, 15 (ZH с), 5,24 (1Н, д, 7 = 14 Гц), 7,43 (2Н, д, ".! =9Гц); 7 57 (2Н, д, Л=

= 9 Гц), 8,14 (2Н, д, Л = 9 Гц).

СпектР ИК (СНС1 ) 1 макс

1765, 1700.

Пример 25. п-Нитробенэиловый

25 эфир (1К,5R,6S7-1-метил-2 †(ЭЯ) †1†(N-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)лирролидин-3-илтио) -6-(1(R)—

-(триметилсилилокси)этил)карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

Повторяют процедуру примера 1, но с использованием п-нитробензил (1R

5R,6Sj-6-(1(К)-триметилсилилоксиэтил1-1-метил-2-оксокарбапенам-3-карбоксилата и 3(Б)-меркапто-1-(N-(и35

-нитробенэилоксикарбонил) ацетимидоил (пирр олиди на, с и олуч е ни ем указ а нного соединения.

Спектр SIMP (СВС1 ), о ч. на млн

О, 12 (9Н, с); 1,26 (6Н, д, 3 = 7 Гц), 4 1, 7-2,6 (2Н, м); 2, 28 (ЗН, с); 3,04,4 (3H» 5,13 (1Н, д, 7 = 14 Гц), 5, 15 (2Н, с) э 5э27 (1Нэ д 3

t4 Гц); 7,48 (2Н, д, 7 = 9 Гц), 7,58 (2Н, д, 3 = 9 Гц), 8, 15 (4Н, 4 д, Э = 9 Гц).

Пример 26. л-Нитробензиловый эфир (1К,5R,6S) -6- (1 (R) -оксиэтил -1-метил-2- ((ЗБ) — 1-(л-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-3-илтио) карбапен-2-эм-3-карбоновой кислоты.

279 мг продукта, полученного так, как описано в примере 24, растворяют в 3 мл ацетонитрила, затем добавляют раствор 65 мг фтористого калия в

1 мл воды с последуюшим добавлением

130 мкл уксусной кислоты, после чего всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода к реакционной смеси доl5 150 бавляют этилацетат и всю смесь промывают водой. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на коротких колонках с использованием силикагеля, элюируют смесью этилацетата и метанола с соотношением объемов 10:1, в результате чего получают 237 мг указанного соединения, Спектр ЯМР (CDC1!), 3, ч. на млн:

1,30 (3H» 7 = 6 Гц), 1,38 (ÇH, д, =6Гц), 1625 (2Н, м), 3,144 (1OH, м), 5,17 (1Н, д, .7 = 15 Гц);

5 20 (2Н, с); 5 52 (1Н, д, . Т

15 Гц), 7,47 (2Н, д, Л = 9 Гц);

7Ь2 (2Н, д, 7 = 9 Гц), 8,20 (4Н, д, = 9 Гц).

Спектр ИК (КВг), 4 >„,>„с> см: 3400, 1770, 1705.

Пример 27. (1R>5R,6SJ-1-Метил-2-((2S,4S) — 1-аиетичмидоил-2-метилкарбамоилпирролидин-4-илтио) -Ь— 1.(1Р)-оксиэтил -2-карбапенэм-3-карбоновая кислота. п-Нитробензил (И,5R>68)-1-метил-Ь-((1R)оксиэтил) — 2-оксокарбапенам-3-карбоксилат и (25,4S) †1 †(N-п-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)-4-меркапто-2-метилкарбамоил-пирролидин подвергают взаимодействию и обрабатывают так, как описано в примерах 10 и 11, с получением укаэанного соединения.

Спектр ЯМР (D О), 3 » ч. на млн.:

1,04 (ÇH, д, 7 = 7 Гц), 1, 10 (ЗН, д, 1 = 7 Гц), 2,0 и 2,2 (вместе Н, каждый означает с), 2,0-2,2 (1Н, м), 2,53 и 2,60.(вместе ÇH, с), 2,6-2,8 (1Н, м),> 3 2 3 3 (2H, м), 3 3 3 65 (1Н, м), 3,8-4,0 (2Н, м), 4,0-4, 15 (2Н M) 4>4 4>6 (1H> м)

Пример 28. (1R>5R>6S)-1-Метил-2- ((2S, 4S) — 1-ацетимидоил-2-диметилкарбамоилпирролидин-4-илтио —

-6- ((1Н) оксиэтил) -2-карбапенэм-3-карбоновая кислота. и-Нитробензил (1Н>5R,68)-1-метил-6- ((1Н)-оксиэтил1-2-оксокарбапенам-3-карбоксилат и (2S,4S) †1 †(N-и-нитробензилоксикарбонилацетимидоил)-4-меркапто-2-диметилкарбамоилпирролидин подвергают взаимодействию и обрабатывают, как описано в примерах 10 и 11, с получением указанного соединения.

Спектр ЯМР (D O), Р, ч. на мчн.:

1 02 (ÇH, д, 7 = 7 Гц), 1 08 (ЗН> д, 7 Гц), 1,93 и 2,18 (вместе ÇH.

1922 l6 каждый означает с) 1,7-2, 1 (1Н и)

2,77 и 2,79 (вместе ЗН), 2,89 и 2,93 (вместе ÇH), 2, 7-3, 1 (1Н, м), 3, 25

З>3 (2H» м) 3>3-3>6 (1Н» м) 3 7 4 2 (4Н, м), 4, 7-5, 1 (1H, м) .

П р и м р 29. (1R,5R 6 -2-((ЗВ>

5 S) -5-кар б амоил-1-фор мимидоил пирр олидин-3 — илтио 1-6- ((1R)-оксиэтил) — !в

-метилкарбапен-2-эм-3-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогенизации, описанной в примере 2, но с использованием 297 мг п-нитробензил-2- ((ЗБ>5S)-5-карбамоил-1-(N-п-нитробензилоксикарбонилформимидоил)пирролидин-3-илтио) -6— ((1К)-оксиэтил) — 1-метилкарбапен †2-ем-3-карбоксилата и 597 мг 107-ного палладия на угле, в результате чего получают 36 мг конечного соединения.

Спектр ЯМР (270 МГ2, D O): 1,00 (ЗН, д, 7 = 6,9 Гц), 1,09 (ЗН, д, 0 = 6,2. Гц), 2,02-2, 16 (1Н, м), 2,6525 2,80 (1H, м), 3,07-3, 12 (1Н, м), 3,27 (1Н, дд, Л = 2,5 Гц, 5,5 Гц), 3, 34-3,64 (1Н, м), 3,68-3,93 (2H, м), 4,00-4, 12 (2Н, м); 4,49-4,66 (1Н, м);

4,49-4,66 (1Н, м), 7,81-и 7,91 (1Н, 30

Спектр ИК (КВг) > 4 >»,>„„см: 3360, 1749, 1703, 1588.

Пример 30. (1R>5R 6SJ-2-((3S, 5S)-5-карбамоил-1-пропиоимидоилпирролидин — 3-илтио 1 -6- ((1R) -ок сиэтил -1—

-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота.

Повторяют процесс каталитической гидрогеыизации> тот же, что описан

40 в примере 2, но с использованием

227 мг п-нитробензил-2- ((ЗБ>5S) †5-карбамоил-1-(N-и-нитробензилоксикарбонилпропиоимидоил)-пирролидин-3-илTHoJ-6- ((1R)-оксиэтил)-1-метилкарба45 пен — 2-ем-3-карбоксилата и 454 мг

1ОЕ-ного палладия на угле, в результате чего получают 45 мг соединения, Спектр ЯМР (270 МГц, D 0): 0,991,1 (9Н, м); 2,09-2,22 (1Н, м)> 2,32;

2,43 и 2,45 (2Н, каждый квартет, 50

Л = 7, 3 Гц), 2,62-2,84 (1Н, м) 3, 163,19 (1Н, м); 3,28 (1Н, дд, Л

2,5 Гц, 5,8 Гц), 3,34-3,Ь2 (1Н, м);

3,80-4, 10 (4Н, м), 4,47-4,70 (111, м).

ИК-спектр (КВг),g „ „,, см : 3360, 55 1754, 1687, 1595.

Пример 31. (1R,5R,HS)-2— 1(38,5S)-5-Карбамоил-1-метоксиацетимидоилпирролидин-3-илтио -Ь- Г(1К)—

17 1501922 I8

-ок сиз тил)-1-метилкарбапен-2-ем-3 — C: (1R 5R 6 S) 2- ((3 Б) - (5) -8

-карбоновая кислота. бамоилпирролидин-3-илтио) -6- fl (R) QK

Повторяют процесс каталитической сиэ тил) — 1-ме тилк ар бап е н-2-э м-3-к аргидрогениэации, тот же что описан

5 боновая кислота

У в примере 2, но с использованием D: тиенамицин.

240 мг п-ни обе тр нэил-2- (38,5 S) -5- активности испытуемых предлагаемых

-карбамоил-1-(N(п-нитробензилоксикар- соединении, отмеченных присвоенными бонилметоксиа ет

- ((1 )ц тимидоил) пирролидин- им выше буквами, по отношению к раз-3-илтио -6- ((1К)- ((1 )-оксиэтил -1-метил- 10 личным бактеРиЯм показаны в таблице карбапен-2-ем-3-карбоксилата и 480 мг в единицах минимальнь х тормозвщ""

10Х-ного .— ого палладия на угле, в резуль- конЦентраЦий тате чего пол ча т у ают 60 мг соединения. Как видно из приведенных данных

Спектр SIMP (270 (мГц Р„О) 1 00 таблицы, активности пРедлагаемых сое(ЗН, д и = 7 3 Г )

Гц); 1,09 (ЗН, д, 15 динении, выявленные во время испыта66 Г) 2 ц),,13-2 24 (1H M) 2,68 ния, проведенного в лабораторных ус2 83 (1Н м) 3

) ),06-3, 20 (1Й, м), ловиях, сравнимы или лучше активнос3 26-3 29 (1Н ) м1 3 27 3,29 (1Й м) теи известного соединения тиена

3,27 и 3,33 (3H» каждый с) 1 3,82-4,36 цина ° (6Н м) ° 454 (H ) Однако предлагаемые соединен

Спект ИК (КВг) 1

p K (KBr), ), cM: 3380, хаРактеРизУютсЯ гоРаздо большей Ус1 754 1686 1594

У тоичивостью в организме больного по

Некоторые из соединений общей фор- сравнению с тиенамицином таким обОМ1 мулы (I) сами по себе обладают заме- разом, предлагаемые соединения покачательной антибактериальной актив- 25 эывают гораздо лучшую активность, ностью, в то время как другие, хотя ° чем тиенамицин при испытании в живом и проявляют некоторую антибактери- - органи организме. альную активность, имеют большое ) значение в качестве промежуточных Известно, что соединения, хараквеществ для получения других соеди- Зп теризующиеся низкой минимальной торнений, имеющих хорошую антибактери- мозящей концентрацией, и которые, альную активность. Соединения, обла- как следует ожидать, должны обладать дающие антибактериальной активностью, ценными свойствами в химиотерапии, проявляют ее в отношении широкого иногда не проявляют хорошего антибаккруга патогенных микроорганизмов

35 териального действия твия при введении в включая грамположительные бактерии организм людей или животных. Это мо(такие как Staphylococcus aureus жет быть следствием различных причин, и Bacillus subtilis)

) и грамотрица- например химической или физиологичестельные бактерии (такие как Escheri- кой неустойчивости соединений, плохос ia coli, Shigella flexneri, Kleb- 40 ro Распределения соединений в oprasiella pneumoniae, Proteus vu1garis, низме или связывания соединений кровиды Serratia например, Serratia вяной сывороткой. Однако, соединения шагсевсепв, виды "Entегоbacter" на- общей формулы I (о чем свидетельствупример, Entегоbacter cloacae, Salmo- ют более высо и

ысокие скорости выделения

nella enteritidis u Pseudomonas aeru- в ноге) не вызываю

45 зывают таких проблем и д пояа) и, таким образом, являются поэтому они проявляют высокую активполезными при лечении заболеваний, ность в живом организме. вызываемых такими микроорганизмами, Соединения б " ф ия о щеи формулы I можно

Определенные предлагаемые соеди- вводить или через рез рот, или, парэнтенения исследуют в отношении их актив- Рально при ече и б

50 н и за олевании у люности против Различных микроорганиэ- дей и животных вызываемых патогенныМов: ми микроорганизмами. Этим соединениА: 1R 5R 6SJ-6-(1(К)—

J (() оксиэтил7- ям могут придаваться любые известные () (()

-1-метил-2- ((ЗБ)-пирролидин-3-илтио) — формы для введения. Например, для карбапен-2-эм-3-карбоновая кислота, введения через рот соответствующие

Г,, ((К)-1-ацетимидо- составы включают таблетки гранулы

55 илпирролидин-3-илтио -6- (1 (R) -окси- капсулы, порошки и сиропы, в то врез ил) -1-метилкарбапен-2-эм-3-карбомя как составы для парэнтерального новая кислота

Ф введения включают растворы для внут2

О

COOCH2C8H NO2 — 4

1S О

R1 в1 sR3

O > POOH

Соединение

Г (Микроорганизм

А В С

50 i 01

%09 01

0,1

0,1

0,1

6,2

0,1

«0,01

«0,01

««0 01

« 0, 01

<0,01

0,8

«0, 01

О,О1 «О,О1

«0,01 О, 02

О, 01 ««О, 01

"-0,01 ««oi01

0,02 а0,01

6,2 0,8

@0,01 0,01

19 150 римьппечных, или более предпочтительно для внутривенных инъекций.

Соединения предпочтительно вводят парэнтерально, в частности в виде в внутривенной инъекции, Доза соединения изменяется в зависимости от возраста, массы тела и состояния больного, а также от формы и числа раз введения. Однако, как правило дневная доза для взрослого человека составляет 200-3000 мг соединения, которая может вводиться в виде одной дозы или в виде разделенных доэ °

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые карбапенемовые производные общей формулы I или их 4-ннтробензиловые эфиры, обладающие улучшенными по сравнению с известными соединениями свойствами.

Фор мула из обретения

1. Способ получения карбапенемовых производных общей формулы 1 где R — водород, фтор, метил или метоксигруппа, Р— водород или метил, причем R и К одновременно не являются водородом, R> — гетероциклический радикал общей формулы где Х вЂ” водород или группа -CONH<, Y — водород, 4-нитробензилоксикарбонил или группа С (R<) = NR6

Staphylococcus aureus 209P

Staphylococcus aureus 56

Escherichia cali N IH)

Escherichia coli 609

Shigella f1exneri 2а

Pseudnmnnas «er«gi»nsa

Klehsiel1а рпеп<по»1ае 806

1922 20 где R < — водород, С|-С« -алкил или

С -С -алкокси-С -С -алкил 4 4

R6 — водород или 4-нитробензил5 оксикарбонил, R4 — 1-гидроксиэтил, который может быть защищен триметилсилилом или их 4-нитробензиловых эфиров, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II где R<, R< и R4 имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с дифенилдифосфорилхлоридом и образовавшееся соединение общей формулы III

R1 Bz

R„0R6

О COOCH2С6Н4ч02

25 где значения R„, К и R4 указаны выше, Rg — дифенилфосфорил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

К,8Н где R) имеет указанные значения, при условии, что аминогруппа радикала R> может быть защищена 4-нитробен35 з илок сикар бо нилом, с по следующим уда лением при необходимости защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде 4-нитробензилового эфира, или при необходи40 мости, когда в радикале R g- водород, соединение общей формулы I подвергают взаимодействию с имидоэфиром формулы V с,н,ос(=ин)сн, 45 с выделением целевого продукта в виде кислоты или 4-нитробензилового эфира.

22

1501922

Продолжение таблицы

Микроорганизм

А В С

846

Составитель Н.Нарьппкова

Техред M.Õîäàíè÷ Корректор М.Васильева

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 4897/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ ГосУдарственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, -35 Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Klebsiella pneumoniae

Proteus vulgaris

Salmonella enteritidis

Serratia marcescens

Entегоbacter с1оасае

Соединение

3 T ( 0,01 «0,01 <0,01

04 02 005

0,02 :м0,01 0,01

0,02 0,02 й0,01

02 02 01

0,1

3,1

0,2