Физиологически приемлемый оксигенированный водный раствор рентгеноконтрастирующего вещества и способ его получения

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается ренгеноконтрастных веществ и способа получения. Сущность изобретения заключается в том, что предлагается физиологически приемлемый оксигенированный водный раствор рентгеноконстрастирующего вещества и способа его получения, при этом контрастирующее вещество может быть ионным или неионным, имеет давление 60 кПа, и если контрастирующее вещество является ионным, то его иодный коэффициент равен 3. Способ получения раствора контрастирующего вещества заключается в том, что оксигенирование проводят при давлении кислорода 60 кПа. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 5 ил.

Изобретение относится к контрастным веществам, в частности к рентгеноконтрастным веществам, особенно к так называемым неионным контрастным веществам.

Обычно контрастные вещества делятся на две группы, так называемые ионные и неионные контрастные вещества. В данном случае контрастное вещество в жидком носителе находится соответственно в ионной, либо в молекулярной, либо в особой форме.

Контрастные вещества могут быть введены при проведении медицинских процедур, позволяющих получить изображение, например рентгеноскопии, магнитном резонансе или исследовании ультразвуком, для усиления контрастного изображения предмета, обычно тела человека или животного. Результирующий усиленный контраст позволяет более четко наблюдать или идентифицировать различные органы, типы тканей частей тела. При рентгеноскопии функция контрастного вещества заключается в изменении характеристик поглощения рентгеновских лучей частями тела, в которых они распространяются, при магнитном резонансе контрастные вещества обычно действуют путем изменения параметров времени релаксации Т₁ и Т₂ ядер, обычно протонов воды, по отношению к сигналам резонанса, от которых получено изображение; а при ультразвуковом исследовании функция контрастного вещества заключается в изменении скорости звука или плотности в участках тела, по которым проходит ультразвук.

Однако ясно, что пригодность того или иного вещества в качестве контрастного вещества в значительной мере зависит от его токсичности и других побочных эффектов, оказываемых им при введении в организм. А подобные вещества стали больше применяться для целей диагностики, чем для получения прямого терапевтического эффекта, при разработке новых контрастных веществ всегда стремятся получить вещество, обладающее минимальным воздействием на различные биологические механизмы клеток или тела, с целью понижения их токсичности и уменьшения побочных клинических эффектов.

Токсичность и побочные эффекты контрастных веществ обусловлены компонентами среды, например растворителем или носителем, так же как контрастирующим веществом и его составляющими (например, ионами, когда вещество является ионным) и метаболитами.

Были установлены следующие основные факторы, обусловливающие токсичность и побочные эффекты контрастных веществ: хемотоксичность контрастирующего вещества, (осмолярность) контрастного вещества, ионный (или нет) состав контрастного вещества.

Таким образом, при коронарной ангиографии, например, введение в систему циркуляции контрастных веществ было связано с некоторыми серьезными воздействиями на сердечные функции, воздействиями, достаточно серьезными для того, чтобы ввести ограничения на применение в ангиографии некоторых контрастных веществ.

При данной процедуре в течение короткого промежутка времени контрастное вещество, а не кровь проходит через систему кровообращения и разница в химической и физиологической природе и крови контрастного вещества, которое ее временно замещает, может привести к увеличению нежелательных эффектов, например аритмии, QT-удлинению и особенно уменьшению силы сокращения сердечной мышцы, а также появлению фибрилляции желудочков. Было проведено множество исследований, касающихся указанных негативных эффектов, на сердечные функции от введения контрастных веществ в систему кровообращения, например, во время ангиографии, а также средств для уменьшения или исключения этих эффектов.

Таким образом, например, Tragardh и др. (см. Investigative Radiology, 10, 231-238 (1975)) обнаружили, что воздействие на кардиофункции могли быть уменьшены, если к контрастной среде добавить ионы кальция, а в международной заявке N PCT/EP 90/00393 было описано, что снижение силы сокращения сердечной мышцы и появление фибрилляции желудочков могут быть уменьшены путем включения ионов натрия в контрастную среду при 20-40 мМ а/л, т.е. значительно ниже нормальной концентрации плазмы.

Tragardh и др. также обнаружили воздействие оксигенирования контрастной среды на уменьшение силы сокращения (CF), которое появляется при введении контрастного вещества в систему кровообращения, но исходя из полученных результатов сделали вывод о том, что оксигенация не уменьшает негативные эффекты (действия) контрастного вещества на сердечные функции, и, таким образом, сделанные ими выводы и полученные результаты увели в сторону от заключения о том, что оксигенация является способом улучшения биоприменимости контрастных веществ.

Изобретение заключается в том, что неожиданно было обнаружено, что побочные эффекты контрастных веществ могут быть снижены за счет их оксигенации. Результатом оксигенации является снижение в уменьшении силы сокращения сердечной мышцы за счет контрастного вещества, кроме того, при оксигенации не увеличивается риск фибрилляции желудочков.

Таким образом, изобретение касается контрастного вещества, содержащего контрастирующее вещество, предпочтительно иодинизированное рентгеноконтрастирующее вещество, предпочтительно неионное, в среде физиологически толерабельного жидкого водного носителя, отличающегося тем, что указанное контрастное вещество оксигенируют, с тем условием, что указанная контрастная среда содержит указанное контрастирующее вещество, отличное от метризамида, и тем, что если контрастирующим веществом является ионное контрастирующее вещество, то его коэффициент равен по крайней мере 3.

Далее сделана ссылка сделана на неионное контрастирующее вещество метризамид; эта ссылка приведена с учетом открытия Tragardh и др. супры метризамид-содержащей контрастной среды, насыщенной смесью кислород/диоксид углерода.

Однако исследования Tragardh и др. не обнаружили никаких выгодных воздействий оксигенации.

Контрастное вещество, согласно изобретению, может быть оксигенировано любым подходящим путем, например путем прохождения кислорода или кислородсодержащей смеси газов через среду, например, в течение 5 или более минут.

Оксигенированная среда может быть затем закачана в фармацевтические запечатанные контейнеры, наиболее предпочтительно с присутствием кислорода или кислородсодержащего свободного пространства над продуктом в запечатанном контейнере. В альтернативном и упрощенном варианте способа оксигенация контрастного вещества может быть проведена после того, как средой наполнены и запечатаны фармацевтические контейнеры, например ампула, флакон, склянка или бутылочка. Таким образом, было обнаружено, что если в пространстве над продуктом в запечатанных контейнерах находится кислород или газ, содержащий кислород (предпочтительно богатый кислородом газ), то стерилизация запечатанных контейнеров в автоклаве приводит к оксигенации среды.

Изобретение касается также способа получения заявленного контрастного вещества. Указанный способ включает оксигенацию состава, содержащего среду физиологически приемлемого жидкого водного носителя и по крайней мере одно неионное контрастирующее вещество, отличное от метризамида, или ионное контрастирующее вещество с коэффициентом, по крайней мере равным 3.

Применение чистого кислорода обычно может быть предпочтительным. Однако оксигенация может быть проведена соответственно с использованием газовой смеси, содержащей кислород и диоксид углерода, с содержанием диоксида углерода, равным 4% или менее, особенно 2% или меньше (при парциальном давлении). Давление кислорода среды, которое может быть, например, замерено с использованием газоанализатора крови (например, ABL 330 pH), газоанализатор крови Radiometer of Copenhagen, Дания, возрастает за счет оксигенации до по крайней мере 30 кПа, предпочтительно до 40 кПа, частично предпочтительно до значения по крайней мере 50 кПа, предпочтительнее до значения по крайней мере 60 кПа и в особых случаях по крайней мере до 70 кПа. Значения давления кислорода, равные 70 - 85 кПа или же выше уровня значений, равных 115 или 120 кПа, являются наиболее выгодными.

Конечно, более простым подходящим способом было бы насыщение контрастного вещества кислородом (используя чистый кислород или газ, содержащий кислород) при значении давления, близком к давлению окружающей среды, и при температуре тела или же попеременно во время термической обработки после запечатывания контейнеров, как описано выше.

Оксигенированные контрастные вещества, согласно изобретению, предпочтительно, без сомнения, хранить в газонепроницаемых контейнерах. Для этой цели соответствующие стеклянные фармацевтические бутылочки запечатывают соответствующими резиновыми пробками (например, PH701/45C, распространяемым фирмой Pharma gummi, что было признано адекватным.

В контрастном веществе, согласно изобретению средой-носителем является преимущественно соответствующая водная среда.

Изобретение, в частности, применимо к рентгеноконтрастным веществам, а именно неионным контрастным веществам, и, в частности, к веществам, содержащим контрастирующие вещества с коэффициентом 3 или выше, такие, как указанные ниже, особенно иогексол, иоверсол, иопамидол, иотролан и иоксаглат и, в частности, иодиксанол (патент Великобритании N 1548594, европейский патент N 83964, патент Бельгии N 836355, европейский патент N 33426 и европейский патент N 108638).

Другие неионные рентгеноконтрастные вещества, которые могут быть оксигенированы согласно изобретению, включают: метризамид (патент ФРГ N2031724), иодецимол (европейский патент N 49745), иоглукол (патент США N 4314055), иоглюкамид (патент Бельгии N 846657), иоглюнид (патент ФРГ N 2456685), иогуламид (патент Бельгии N 882309), иомепрол (европейский патент N 26281), иопентол (европейский патент) N 105752), иопромид (патент ФРГ N 2909439), иосаркол (патент ФРГ N 3407473), иосимид (патент ФРГ N 3001292), иотазул (европейский патент N 22056) и иоксилан (международная заявка WO-2-87/00757).

Наиболее подходящие рентгеноконтрастные вещества содержат в качестве контрастирующего вещества материал, содержащий иод. (Иод, который имеет соответственно относительно высокий атомный вес, имеет и относительно большое сечение в рентгеновских лучах.) Таким образом, контрастное вещество, используемое в ангиографии, может иметь высокую концентрацию иода, равную 250 - 450 мг I/мл и при такой концентрации ряд ионных контрастных веществ, имеющих коэффициент 1,5 (такие, как диатризоат, иоталамат, иокситаламат, иодамид и метризоат), имеют осмолярность, составляющую 5-9 осмолярностей нормальной плазмы человека, ионные контрастные вещества, имеющие коэффициент, равный 3 (например, иоксагат) или неионные контрастные вещества с коэффициентом 3 (например, метризамид, иопромид, иопентол, иопамидол и иогексол), имеют осмолярность около половины в общем смысле, а неионные контрастные вещества с коэффициентом 6 (например, иотролан и иодиксанол) имеют осмолярность около четвертой, которую имеют при коэффициенте 1,5 ионные контрастные вещества при той же концентрации иода.

Контрастные неионные вещества с коэффициентом 6 могут быть даже использованы при концентрациях иода, если они являются гипотоничными до такой степени, что ионы нормальной плазмы могут быть добавлены, чтобы вызвать изотоничность с нормальной плазмой.

Под коэффициентом 3 понимают, что отношение атомов иода к частицам контрастирующего вещества (т. е. ионам или молекулам) равно 3. Коэффициент 1,5 и 3 у ионных, а также 3 и 6 у неионных контрастирующих веществ включает обычно одну или две трииодофенильные половины соответственно.

Таким образом, для большей части веществ при концентрации иода, например, 250 мг I/мл рентгеноконтрастные вещества будут гипертоничными. Эта гипертоничность вызывает осмотические явления, такие, как вытекание воды из красных клеток крови, эндотелиальных клеток, а также клеток сердца и клеток мышц кровяных сосудов. Потеря воды делает красные клетки крови жесткими, а гипертоничность, хемотоксичность и неоптимальная ионная окраска по отдельности или совместно уменьшают силу сокращения клеток мышцы и вызывают расширение малых кровяных сосудов, а также в результате снижение кровяного давления.

Контрастные вещества, согласно изобретению, если они содержат иодинизированные контрастирующие вещества, предпочтительно содержат такие вещества при концентрации по крайней мере 100 мг I/мл. Кроме того, несмотря на то, что общее напряжение, которое накладывается для уменьшения, если это возможно, отклонения от изотоничности, то обычно предпочтительно, чтобы осмолярность контрастных веществ, согласно изобретению, была бы меньше 1 осм/кг H₂O, в частности предпочтительнее 850 мосм/кг H₂O или меньше.

Как указано выше (международная заявка на патент N PCT/EP 90/00393), можно уменьшить негативные воздействия контрастных веществ на сердечные функции путем добавления ионов натрия к контрастной среде для получения концентрации натрия по крайней мере 20-60 мМ Na/л.

Включение ионов натрия, особенно при концентрации, равной 20-30 мМ Na/л, совместно с оксигенацией контрастной среды дает значительное уменьшение в снижении силы сокращения (CF).

Ионы натрия могут быть введены в контрастные вещества, согласно изобретению, в виде солей натрия с физиологически применимыми противоионами. Особенно подходящими противоионами являются анионы плазмы, такие, как ионы хлорида, фосфата и углеводорода. Однако натрий может быть также введен по крайней мере в какой-то части в виде соли физиологически приемлемого хелатообразующего вещества, например эдетата натрия или эдетата динатрия кальция (например, для получения 0,5 - 1,5 мМ Na/л во всем объеме концентрации ионов натрия). Кроме ионов натрия могут быть введены другие физиологически приемлемые катионы в контрастные вещества, согласно изобретению, например ионы кальция, калия и магния. Контрастные вещества могут быть, кроме того, получены соответственно путем добавления к существующему контрастному веществу солей натрия как в твердом виде, так уже и в растворе, или же смесей солей, содержащих натрий, или же их растворы, с последующей оксигенацией результирующей среды.

Кроме того, если это необходимо, контрастное вещество, согласно изобретению, может также содержать буфер, например, способный поддерживать pH среды на уровне 6,6 - 7,5.

Согласно другому признаку изобретения, речь идет о способе получения изображения тела человека или животного (преимущественно млекопитающего), который включает введение оксигенированного контрастного вещества в систему кровообращения указанного тела и получение изображения по крайней мере части указанного тела, с тем условием, что указанное контрастное вещество содержит по крайней мере одно неионное контрастирующее вещество, отличное от метризамида, или ионное контрастирующее вещество с коэффициентом по крайней мере 3.

Изобретение далее будет описано со ссылками на нижеследующие исследования и примеры, не ограничивающие объем изобретения.

Исследование воздействия на силу сокращения сердца контрастного вещества, насыщенного кислородом У кроликов обоих полов были взяты сердца, при этом кролики были предварительно анастезированы путем внутривенного введения пентобарбитона (Mebumal VET, ACO) и гепаринизированы (Heparin, Kabi Vitrum, 1000 IU/kg). Сердце, легкие и аорта были быстро удалены и помещены в чашу, содержащую раствор Кребса при 4^oC, модифицированный путем добавления глюкозы в количестве 11,0 ммоль/л и сахарозы в количестве 12,0 ммоль/л. После удаления легких и медиастинальной ткани восходящая аорта была расположена на металлической канюле (внутренний диаметр/внешний диаметр 1,6/2,0 мм) согласно методу Лангендорфа. Модифицированный раствор Кребса, насыщенный на 95% кислородом (путем парциального давления) и на 5% двуокисью углерода, был использован для перфузии сердца. Система перфузии контролировалась с поддержанием температуры 37^oC.

Когда началось коронарное кровообращение, легочная артерия была рассечена для обеспечения оптимального дренажа и взятия проб для измерения давления кислорода.

Перфузионная жидкость раствора Кребса была оксигенирована (95% кислорода и 5% двуокиси углерода) и хранилась в стеклянных контейнерах. Из контейнеров перфузионная жидкость была направлена через две параллельные пластмассовые трубки, соединенные с Т-клапаном, к катетеру аорты сразу выше его входа в восходящую аорту. Т-клапан был повернут таким образом, что соединение между одной из пластмассовых трубок и катетером аорты было закрыто. Контрастное вещество было затем введено в закрытую трубку, тогда как перфузионная жидкость в это время протекала по другой трубке. Затем Т-клапан повернули таким образом, что поток перфузионной жидкости к катетеру аорты был остановлен, а поток контрастного вещества начал свое движение. Если появлялась фибрилляция желудочков (ФЖ), Т-клапан позволял остановить фибрилляцию путем изменения потока контрольного раствора на перфузионную жидкость. Сердечный препарат был, таким образом, защищен от опасности, обусловленной продолжительной фибрилляцией.

Это также означает, что при появлении ФЖ весь объем контрастного вещества не снабжает сердце.

После того как сердце было приготовлено, оно было оставлено в состоянии покоя с давлением перфузии, равным 75 см H₂O. Тензиометр (Dept of Medical Technology, Malmo General Hospital) был пришит к стенке левого желудочка для измерения силы сокращения (CF) миокарда. Миокарда была слегка вытянута между двумя швами. Иглы электродов для электрографии (ЭКГ) были размещены в культях медиастинальной ткани за сердцем. Для фиксирования результатов CF был применен мингограф 800 (Elema Schonander).

Низкое давление перфузии (для имитации эффекта коронарного артериосклероза) было создано путем поднятия сердца кролика до уровня установления давления перфузии, равного 35 см H₂O. Сердце снабжалось кровью при низком давлении в течение 5 мин перед введением контрастного вещества. После того как контрастное вещество прошло сердце или же по наступлении ФЖ сердце опустили до установления давления на уровне 75 см H₂O. Если проводилось следующее введение контрастного вещества при значении давления перфузии, равном 75 см H₂O, сердце затем оставляли в покое в течение 10 мин. Если следующее введение контрастного вещества проводилось при низком давлении перфузии, то сердце отдыхало в течение 7 мин при значении давления 75 см H₂O перед повторным поднятием сердца до давления 35 см H₂O. Затем сердце снабжалось кровью в течение 5 мин при низком давлении, перед введением контрастного вещества. Контрастное вещество было введено в сердце при температуре 37^oC.

Во время нормального кровоснабжения средняя скорость потока раствора Кребса сквозь сердце составляла 29 мл/мин. Во время кровоснабжения сердца при пониженном давлении средняя скорость потока раствора Кребса составляла 15 мл/мин.

Оксигенацию проводят путем наполнения желаемым количеством контрастного вещества пустой 50-мл бутылочки с узким горлом и снабжая вещество 100% кислородом. Кислород пропускают через 3-мм широкую пластмассовую трубку, которая перфорирована на периферийном конце. Трубку помещают на дно бутылочки и пропускают 0,5 л кислорода в минуту через раствор в течение 5 мин при температуре 37^oC сразу же перед введением в сердце. Пробы для замеров давления кислорода брали из контрастного вещества перед и после насыщения кислородом. Пробы были также взяты из питательной жидкости в контейнере сразу же перед входом жидкости в сердце, а также после прохождения сердца из места рассечения легочной артерии. Для измерения давления кислорода применялся газоанализатор pH крови ABL 330 pH (Radiometer, Дания). В контейнере для раствора Кребса давление кислорода составляло 80-85 кПа. Давление кислорода в растворе Кребса сразу же перед его входом в сердце составляло 73 - 80 кПа, а после прохождения сердца - 6,4-14,1 кПа. Давление кислорода контрастного вещества перед насыщением кислородом составляло 23 - 24 кПа, после насыщения кислородом - 70 - 77 кПа.

Уменьшение CF было измерено как минимальная сила сокращения во время введения контрастного вещества в процентах силы сокращения перед введением. Было измерено время достижения минимальной силы сокращения. Если появлялась фибрилляция желудочков, измерялось время от начала до введения контрастного вещества до начала фибрилляции желудочков.

Были проведены следующие исследования.

Тест 1. Было взято 16 кроликов (весом 2,3 - 2,8 кг). Иогексол (300 мг I/мл) был разбавлен дистиллированной водой до получения концентрации иода, равной 150 мг I/мл. Иогексол 150 мг 1/мл был введен без насыщения или с насыщением кислородом при нормальном или уменьшенном давлении кровоснабжения, например четыре введения в каждое сердце. Контрастное вещество вводилось в дозах 7,5 мл в случайном порядке.

Тест 2. Были взяты 16 кроликов (весом 2,3 - 3,1 кг). Иогексол (300 мг I/мл) был разбавлен дистиллированной водой для получения концентрации иода, равной 150 мг I/мл. Иогексол в количестве 150 мг I/мл вводили без добавления натрия или с добавлением 28 ммоль Na/I твердого NaCl. Контрастное вещество вводили без насыщения и с насыщением кислородом при пониженном давлении кровоснабжения (35 см H₂O), т.е. четыре введения в каждое сердце. Контрастные вещества вводили по дозам 7,5 мл в случайном порядке. (Иогексол в растворе, который хранится, содержит менее чем 1 ммоль Na⁺/I.) Тест 3. Иогексол (Omnipaque 300 мг I/мл, Nycomed AS был разбавлен дистиллированной водой до получения концентрации иода, равной 160 мг I/мл. Иоксаглат 160 мг I/мл (Hexabrix, Laboraboir Guerbet) был также введен, контрастные вещества вводились с насыщением и без насыщения кислородом, а CF измерялась. Объем, равный 10 мл каждого из четырех контрастных веществ, был введен 10 кроликам в сердце в случайном порядке, т.е. общее количество введением составляло 40. Вес кроликов составлял 2,7 -3,5 кг.

Тест 4. Иогексол (300 мг I/мл) был разбавлен раствором NaCl для получения концентрации иода, равной 150 мг I/мл, и концентрации натрия, равной 20 ммоль/л. Иодиксанол 320 мг I/мл (Nycomed A/S), содержащий 24 ммоль/л NaCl, был также введен. Два контрастных вещества с насыщением или без насыщения кислородом были введены и измерены CF. Объем, равный 7,5 мл каждого контрастного вещества, был введен 15 кроликам в сердце в случайном порядке, т.е. проведено 60 введений. Вес кроликов составлял 2,6 - 3,1 кг.

Тест 5. К иогексолу (300 мг I/мл) было добавлено 20 или 30 ммоль Na⁺/I в виде твердого NaCl. Было введено контрастное вещество с насыщением кислородом и без насыщения кислородом и замерена CF. Объем, равный 10 мл каждого контрастного вещества, был введен 15 кроликам в сердце в случайном порядке, т.е. общее количество составило 60 введений. Вес кроликов составлял 2,5 -3,2 кг.

Тест 6. К иогексолу (350 мг I/мл) не добавляли натрия или 10 ммоль Na⁺/1 в виде твердого NaCl. Контрастные вещества были введены с насыщением или без насыщения кислородом. Были измерены частота фибрилляции желудочков или другая аритмия. Объем, равный 7,5 мл каждого из четырех контрастных веществ, был введен 10 кроликам в сердце, т.е. общее количество введений составило 40. Вес кроликов составлял 2,4-3,4 кг.

Для статистических анализов силы сокращения и времени достижения минимальной силы сокращения или времени достижения ФЖ использовался тест Wilcoxon rank. Для статистического анализа CF была использована четырехкратная таблица с поправками Ята. "p"-значение 0,05 принимали как значительное.

Результаты. Все контрастные вещества вызывали среднее снижение силы сокращения мышцы (CF).

Тест 1. Сила сокращения (среднее снижение и область между четвертями четверти) после введения контрастного вещества с или без оксигенации и при нормальном (75 см H₂O) или уменьшенном давлении (35 см H₂O) кровоснабжения показана на фиг. 1. В обоих случаях при нормальном и при уменьшенном давлении кровоснабжения оксигенация вызывала значительно меньшее снижение CF по сравнению со случаем, когда оксигенация не применялась (p 0,01). При нормальном давлении кровоснабжения оксигенация вызывала улучшение CF от -37 до - 16,5%; при уменьшенном давлении кровоснабжения оксигенация вызывала улучшение CF от -42 до -25,5%.

Среднее снижение в значении CF при введении иогексолсодержащего вещества без оксигенации было значительно меньше при нормальном давлении кровоснабжения, чем при пониженном давлении кровоснабжения (p 0,02). Среднее снижение CF при введении оксигенированного иогексолсодержащего контрастного вещества было значительно меньше при нормальном давлении кровоснабжения, чем при уменьшенном давлении кровоснабжения (p 0,05).

Тест 2. Сила сокращения (среднее снижение и область между четвертями) после введения контрастных веществ с добавлением или без добавления натрия в количестве 28 ммоль/л NaCl показана на фиг. 2. Все контрастные вещества были введены при уменьшенном (35см H₂O) давлении кровоснабжения. При введении веществ без натрия и без оксигенации снижение CF составило 47%, тогда как при оксигенации снижение составило 40%. При введении веществ с добавлением 28 ммоль NaCl оксигенация вызывала значительно меньшее снижение CF - 25% ( по сравнению со снижением, наблюдаемым при использовании веществ без оксигенации, но с содержанием натрия -35% (p 0,05).

Среднее снижение CF при введении неоксигенированного иогексолсодержащего контрастного вещества было значительно меньше для веществ, содержащих 28 ммоль/л NaCl, чем для подобных контрастных веществ без добавления натрия (p0,01). Среднее снижение CF при введении оксигенированного иогексолсодержащего контрастного вещества было значительно меньше для веществ с 28 ммолями/л NaCl, чем для веществ без добавления натрия (p 0,01). В частности, оксигенированные иогексолсодержащие вещества с 28 ммоль/л NaCl вызывали снижение CF на 25%, что было значительно меньше, чем 47% снижение для неоксигенированного иогексолсодержащего вещества, к которому не был добавлен NaCl (p0,001).

Тест 3. Сила сокращения (среднее снижение и область между четвертями) после введения контрастных веществ, содержащих иогексол или иоксаглат, с или без оксигенации показана на фиг.3. Оксигенация веществ, содержащих иогексол, вызывала улучшение в уменьшении CF от -35% до - 23% (p0,01). Оксигенация веществ, содержащих иоксаглат, вызывала улучшение CF в снижении от -54,5% до -43% (p0,01).

Тест 4. Сила сокращения (среднее снижение и область между четвертями) после введения контрастных веществ, содержащих иогексол или иодиксанол с оксигенацией или без нее, показаны на фиг.4. Контрастные вещества содержали 20 - 24 ммоль/л NaCl. Оксигенация веществ, содержащих 150 мг I/мл иогексола, вызывала улучшение в снижении CF от -20% до -13% (p0,01). Оксигенация веществ, содержащих иодиксанол, вызывала улучшение в снижении CF - от -47% до -38% (p0,05).

Улучшение в снижении СF с использованием оксигенации было значительно больше для иодиксанола, чем для иогексола.

Тест 5. Сила сокращения (среднее сокращение и область между четвертями) после введения контрастных веществ, содержащих иогексол с проведением оксигенации или без нее, показаны на фиг. 5. Были использованы контрастные вещества с содержанием 20 или 30 ммоль/л NaCl. Оксигенация веществ с 20 или 30 ммоль/л NaCl вызывала значительное улучшение в снижении CF от -80% до -73% (p0,05). Оксигенация вещества с содержанием 20 ммоль/л NaCl вызывала изменение в CF от -74% до -69%. При введении веществ, содержащих иогексол и 20 ммоль/л NaCl, в одно из сердец сильная аритмия не позволила выполнить расчеты CF. Это происходило как с проведением оксигенации, так и без проведения оксигенации контрастных веществ, и два введения не были приняты во внимание при расчетах.

При сравнении всех введений оксигенированных иогексолсодержащих контрастных веществ с введениями неоксигенированных иогексолсодержащих контрастных веществ было обнаружено значительное улучшение в снижении CF для оксигенированных веществ. При сравнении всех введений иогексолсодержащих контрастных веществ с введением иогексолсодержащих веществ с наличием 30 ммоль/л NaCl наименьшее снижение CF вызывалось иогексолсодержащим 20 ммоль/л NaCl.

Тест 6. Не было найдено существенных различий при использовании контрастных веществ с оксигенацией и без нее в частоте ФЖ и различных VES. Вещества без натрия вызывали значительно более высокую частоту ФЖ и многочисленные VES, чем вещества с содержанием 10 ммоль/л NaCl.

Пример 1. Кислород пропускают через стерильный 0,2 микрометровый воздушный фильтр, а затем через 5 л водного раствора иогексола (Omni paque 350 мг/мл, Nycomed AS) при скорости потока, равной 5 - 6 л/мин. Оксигенированным раствором наполняют 50 мл (32 мм) стеклянные бутылочки, кислород добавляют в пространство над продуктом и бутылочки закупоривают резиновыми пробками PH 701/45C (Pharma-gummi).

Иогексолы 140, 300 и 350 мг I/мл с добавлением 28 ммоль/л NaCl были подобным образом оксигенированы и упакованы.

Пример 2. Водный раствор иогексола (Omnipaque 350 мг I/мл) был введен в 50 мл (32 мм) стеклянные бутылочки, в пространство над продуктом был добавлен кислород, а бутылочки закупорены пробками PH701/45C. Закупоренные бутылочки были затем стерилизованы в автоклаве при 121^oC (F₀ = 15). Период нагревания стерилизации длился около 30 - 40 мин.

Содержание кислорода в пространстве над продуктом и в контрастном веществе было последовательно определено с помощью газовой хроматографии и с использованием газоанализатора крови (тип ABL 300, фирма Radiometer) соответственно. Приведенные значения являются средними для трех проб: кислород в пространстве над продуктом - 95,7, кислород в контрастном веществе - 90,3 кПа.

Omnipaque 140 и 300 мг I/мл растворы были обработаны и протестированы подобным образом с получением следующих результатов: при 140 мг I/мл кислород в пространстве над продуктом - 93%, кислород в контрастном веществе - 109 кПа, при 300 мг I/мл кислород в пространстве над продуктом - 96%, кислород в контрастном веществе - 96 кПа.

Формула изобретения

1. Физиологически приемлемый оксигенированный водный раствор рентгеноконтрастирующего вещества, содержащий контрастирующее вещество, отличное от метризамида, при концентрации по крайней мере 100 мг 1/мл, отличающийся тем, что контрастирующее вещество может быть ионным или неионным, имеет давление кислорода по крайней мере 60 кПа, и если контрастирующее вещество является ионным соединением, то его йодный коэффициент равен по меньшей мере 3.

2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что контрастирующее вещество выбрано из группы: иогексол, иоверсол, иопамидол, иотролан, иоксалат и иодиксанол.

3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что имеет значение рН в пределах 6,6 - 7,5.

4. Раствор по п. 1, отличающийся тем, что концентрация ионов натрия составляет 20 - 60 мМ/л.

5. Способ получения раствора контрастирующего вещества по любому из предшествующих пунктов, включающий оксигенирование раствора, отличающийся тем, что оксигенирование проводят при давлении кислорода по крайней мере 60 кПа.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5