Способ получения производных 1-арил-2-аминоэтанола-1

 

Изобретение касается производных аминоспиртов, в частности 1-арил-2- аминоэтанола-1 (АЭ) общей формулы (I) : X-Ar-CR(OH),jR,, где Аг - фенил или нафтил, бензо-1,3-диоксан, тиенил; X - И, С1, Вг, низший алкил, алкоксил, NOj; К, - низший алкил, Н; К и RJ - Н, низший алкил, фенил, фе нилэтил, которые используют для синтеза биологически активных соединений . Цель изобретения - создание универсального способа, обеспенивающего получение более широкого круга соединений указанного класса. Синтез АЭ включает стадии: а) реакцию сульфида общей формулы (II): R-SCHj, где -н-алкил, с диметилсульфатом в среде не смешивающегося с водой органического растворителя (); б) добавление к реакционной смеси сначала щелочи в присутствии катализатора - бромида тетрабутиламмо ния, а затем карбонильного соединения формулы (III): X - Аг - CR,(0), где X, Аг, R, - указаны вьш1е; в) удаление воды и/или части органического растворителя и обработка остатка амином общей формулы (IV): ,, где F, и F - указаны выше. Способ обеспечивает получение АЭ в виде хлоргидрата с выходом 60-75%. с (О W го х со СП о см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛЬН (192 (112

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Р %..Р Ь 71.ф.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3606362/23-04 (22) 21.06.83 (31) P-237284 (32) 05.07.82 (33) PL (46) 23.03.87. Бюл. Р 11 (71) Варшавске Заклады Фармацэутычнэ

"Польфа" (Р?.) (72) Здзислан Мрочек, Влодзимеж Даниевски, Михаил Федорински, Мечислав

Монкоша и Анджей Тирала (PL) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент СССР Ф 505351, кл. С 07 С 93/14, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-АРИЛ-2-АМИНОЭТАНОЛА-1 (57) Изобретение касается производных аминоспиртов, в частности 1-арил-2аминоэтанола-1 (АЭ) общей формулы (1):

X-Ar-CR<(ОН)СН -НК К, где Ar — фенил или нафтил, бензо-1,3-диоксан, тиенил; Х вЂ” Н, Cl Br низший алкил, алкоксил, ИО ; R, — низший алкил, Н; (512 4 С 07 С 91/16 С 07 D 319/08, 333/20

R u R > — Н, низший алкил, фенил, фенилэтил, которые используют для синтеза биологически активных соединений. Цель изобретения — создание универсального способа, обеспечивающего получение более широкого круга соединений укаэанного класса. Синтез А3 включает стадии: а) реакцию сульфида общей формулы (II): К-ЯСН, где

R-Cz -С -н-алкил, с диметилсульфатом в среде не смешивающегося с водой органического растворителя (СН С1 ); б) добавление к реакционной смеси сначала щелочи в присутствии катализатора †. бромида тетрабутиламмония, а затем карбонильного соединения АорМу-. лы (III): Х вЂ” Ar — CR,(=0), где Х, Ar, R, — указаны выше; в) удаление воды и/или части органического растворителя и обработка остатка амином общей формулы (IV): К МНК,, где R, и

К вЂ” указаны выше. Способ обеспечивает получение АЭ в виде хлоргидрата с выходом 60-75Х.

1 12995

Изобретение относится к новому способу получения производных 1-арил-2аминоэтанола-1 формулы где Ar — фенил, нафтил, бензо-1,3-ди- 1ð, оксан, тиенил;

X — водород, атом хлора или брома, низший алкил, алкоксил, нитрогруппа;

R — низший алкил, водород; 15

R и Нэ — водород, низший алкил, фенил, фенилэтил.

Целью изобретения является повышение универсальности способа, т. е. раз-. работка общего способа получения про- 20 изводных 2-аминоэтанола, в которых заместитель К, может означать водород или низший алкил.

Пример 1. 8 г (0,05 моль) ме. тилоктилсульфида и 7 r (0,055 моль) диметилсульфата смешивают в 25 см метиленхлорида и оставляют при комнатной температуре в течение 48 ч.

К полученному раствору диметилоктилсульфония добавляют О, 15 г бромида 30 тетрабутиламмония и 25 см 50Х-ного водного раствора гидрата окиси натрия, а затем при непрерывном перемешивании прикапывают 9,8 r (0,05 моль)

3,4,5-триметоксибензальдегида в 25 см хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4 ч, после чего отделяют органический слой, из которого отгоняют растворитель, и добавляют 50 см изопропанола и 18 r (0,25 моль) третбутиламина ° Смесь на- гревают до кипения в течение 8 ч, после чего удаляют путем отгонки избыток третбутиламина и растворителя.

Из осадка получают 1-(3,4,5-триметок- сифенил)-2-третбутиламиноэтанол-1 в форме хлоргидрата,.вьщеляя его с выходом 70Х после кристаллизации из этанола, при этом соединение имеет т.пл. 203-205 С. Структура 1-(3,4,5трифеноксиэтил"2- третбутиламиноэтанол-1 подтверждена спектром протонного магнитного резонанса (ПМР).

Пример 2. Действуя по методике, аналогичной той, которая использовалась в примере 1, и поэтому используя ацетофенон, получают 1-фенил1-метил-2-третбутиламиноэтанол-1 с выходом 65Х в форме хлоргидрата, име00 2 ющий т.пл. 191-192 С, структура которого подтверждена методом ITMP.

Пример 3. При осуществлении методики, аналогичной рассмотренной в примере 1,, при добавлении в реакцию

2,2-диметил-б-формило-бензо-1,3-диок.сана, вьщеляют 2,2-диметил-6-(2-третбутиламиноэтанол-1)-бензо-1,3-диоксан в форме оксалата с выходом 603; т.пл. о

91-92 С, структура которого подтверждена методом ПИР.

Пример 4. При осуществлении методики, аналогичной использованной в примере 1, используя при проведении реакции р-нитробензальдегид, выделяют

1-(4-нитрофенил)-2-третбутиламиноэтанол-1 в форме основания с выходом 757. о

О ф т.пл, 145-147 С, структура соединения подтверждена данными ITNP.

Пример 5. При осуществлении методики, аналогичной той, которая использована в примере 1, используя при проведении реакции 1-нафтальдегид, получают 1-(1-нафтило)-2-третбутиламиноэтанол-1 в форме основания с о выходом 607.; т. пл. 125-126 С. Структура полученного соединения подтверждена спектром ПИР.

Пример 6,. В суспензию из

16,4 г измельченного гидрата окиси натрия и 2,5 г карбоната калия в 50 см хлористого метилена прикапывают при постоянном перемешивании раствор

32,5 г (О, 11 моль) метилсульфата диметилоктилсульфония, полученного в соответствии с примером 1, 22,0 г (О, 1 моль) 3,5-дихлор-4-нитробензальдегида и 0,33 r бромида тетрабутиламмония в 50 мл хлористого метилена с такой скоростью, что температура реакционной смеси йе превышает 25 С.

Затем реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 2 ч, После охлаждения смесь разбавляют

50 см хлористого метилена и фильтруют. Раствор промывают 2х50 см воды и после высушивания его безводным сульфатом магния отгоняют метиленхлорид. Остальное растворяют в 110 см изопропанола, добавляют 20 см (0,40 моль) третбутиламина и все содержимое нагревают до температуры кипения в течение 6 ч. Отгоняют при пониженном давлении изопропанол и непрореагировавший третбутиламин. Оставшийся после этого темно-коричневый кристаллический осадок растворяют в

200 мл этанола и добавляют 25 см на1299500 сыщенного этанольного рас гвора хлористого водорода. Через 10 мин этанол отгоняют и к оставшимся веществам добавляют 100 см бензола, после чего

В о все содержимое охлаждают до 0 С; полученный кристаллический остаток кремового цвета отфильтровывают и промывают бензолом. Получают 21 г 1-(3,5дихлоро-4-нитрофенил)2-третбутиламиноэтанол-2-хлоргидрат с выходом 61,4Х;10 ,т. пл. 250-255 С (разложение), структура подтверждена ПИР-исследованиями основания.

Пример 7. При осуществлении методики, аналогичной той, которая использовалась в примере 6, при добавлении в реакцию 2-нитробензальдегида получают 1-(2-нитрофенил)-2-фениламиноэтанол в форме хлоргидрата с выходом 65 . Результаты элементного анализа:

Рассчитано, : С 57, 10;Н 5, 1; N 9 53, Найдено, : С 56,90; Н 5,20; N 9,46, Структура соединения подтверждена 25 методом ПЕР.

Пример 8. 1-(2-тиенил)-2-диизопропил-аминоэтанол-1.

19 см метилоктилсульфида, 10,6 см диметилсульфата и 50 см хлористого метилена смешивают и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч.

Затем полученный раствор соли сульфокислоты загружают в круглодонную колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельницей, и добавляют 50 см 50Х-ного водного раствора гидроокиси натрия. К полученной таким образом двухслойной системе добавляют по каплям раствор, содержащий 9,2 см 40

2-тиен-ацетальдегида, 0,8 r тетрабутиламмонийбромида и 50 см хлористого метилена. После прикапывания систему о перемешивают при 42 С в течение 5 ч, После охлаждения слои разделают и от-4 гоняют хлористый метилен. Оставшуюся ! часть растворяют в 50 см изопропанола, добавляют 11,8 см диизопропиламина и нагревают до кипения в течение 8 ч. Затем изопропанол и непроре- 0 агировавший амин отгоняют под пониженным давлением, а метилоктилсульфат отгоняют с водяным паром. Оставшееся масло очищают с помощью хроматографического метода. Получают 1-(2-тиенил)-2-диизопропиламиноэтанол-1 в виде бесцветного масла с выходом 42 ..

Структура соединения идентифицирована ф спектроскопическим методом ЯМР (Н).

Р р и м е р 9. 1 †(3-бромфенил)-2(-—

М-(К-фенилэтил)амин)-этанол-1.

Поступая аналогично примеру 8 и применяя в качестве исходных соединений 3-бромбензилальдегид и с -фенилэтиламин, получают 1-(3-бромфенил2-(Х-(+ фенилэтил)-амин)-этанол-1 в виде гидрохлорида с т.пл. 203-205 С.

Выход равен 72Х.

Пример 10. 1-фенил-1-пропил2-(N-морфолин)-этанол-1.

Поступая аналогично примеру 8 и осуществляя реакцию бутирофенона и морфолина, получают с выходом 64Х гидрохлорид 1-фенил-1-пропил-2-(N-" морфолин)-этанола с т. пл. 220-223 С о (разложение) .

Пример 11. 1-(2-аминофенил)2-фенил-аминоэтанол-1.

Поступая аналогично примеру 8 и вводя во взаимодействие 2-нитробензилальдегид и анилин, получают 1-(2нитрофенил)-2-фенил-аминоэтанол-1, после восстановления которого железом в среде хлористоводородной кислоты получают с выходом 42 . 1-(2-аминофенил)-2-фениламиноэтанол-1 с т, пл.

94-95 С.

Пример 12. 23,8 г метилдодецилсульфида, 13, 9 г диметилсульфата и 50 мл бензола нагревают в течение о о

3 ч при 80 С. Затем охлаждают до 20 С и добавляют 13,6 г метоксибензойного альдегида, 0,6 г тетрабутиламмонийбромида и 30 мл 50 -ного водного раствора гидроокиси натрия ° Всю массу о интенсивно перемешивают при 20 С под защитной атмосферой азота в течение

12 ч. Затем слои разделяют и бензол выпаривают. Оставшуюся часть растворяют в 50 мл этанола, добавляют 120 мл

ЗОХ-ного этанольного раствора метиламина и нагревают до кипения в течение 6 ч. Этанол и непрореагировавший амин выпаривают и оставшуюся часть отгоняют под пониженным давлением.

Получают 22,0 г метил-додецилсульфида (т. кип. 122 С /0,8 торр) и

12,3 r 1-(4-метоксифенил)-2-метиламинометанол (т.кип, 150 С /0,8 торр), т. пл, 103-104 С.

Предлагаемый способ является универсальным (общим), поскольку позволяет получить широкий круг производных 2-аминоэтанола-1, которые не уда- валось получить по известному сгособу.

5 1299500

Формула и з о б р е т е н и я ш ения универсальности способа, сульфид общей формулы

ВЗСН где К первичный С4 С алкил

5 подвергают взаимодействию с диметилсульфатом в среде органического несмешивающегося с водой растворителя, полученную при этом реакционную смесь в присутствии катализатора — бромида тетрабутиламмония вводят в реакцию с гидратом окиси щелочного металла, а затем с карбонильным соединением общей формулы

Способ получения производных 1арил-2-аминоэтанола-1 формулы

rye Ar

Ц

Х вЂ” А -С=О

R<

R2 и Rú

Нг "Н з где R и R имеют указанные значения.

Составитель Л.Иоффе

Техред Л.Сердюкова Корректор Е.Рошко

Редактор С.Пекарь

Заказ 905/б3 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4 фенил, нафтил, бензо-.1,3диоксан, тиенил; водород, атом хлора или брома, низший алкил, алкок-1> сил, нитрогруппа; низший алкил, водород; водород, низший алкил, фенил, фенилэтил, включающий обработку карбонильного 20 соединения амином, выделение и очистку целевого продукта, о т л и ч а— ю шийся тем, что, с целью повыгде В, и Х имеют указанные значения, после чего удаляют воду и/или часть органического растворителя и оставшуюся смесь обрабатывают амином общей формулы