Хиральные производные ( @ )-или ( @ )-2- @ -( @ - бензилалкил)аминобензофенона как реагенты для получения оптических изомеров @ -аминокислот

 

Хиральные производнвде (S) или (К)-2-Н-(К-бензш1алкил) аминобензофенона общей формулы (СН2ЪО N CH-C-l H-) СН2с 0 С№ где п 3-4, как реагенты для получения оптических изомеров с -аминокислот. 00 со 00 ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (! 9) (! 1) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

s --с,.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3757764/23-04 (22) 10.05.84 (46) 07.11.85. Бюл. Ф 41 (71) Государственный ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени институт прикладной химии и Ордена

Ленина институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова (72) Ю.Н. Белоконь, B И. Малеев, В.М. Беликов, М,Г. Рыжов, А.И. Казика и Ю.П. Ваучский (53) 547.741(088.8) (56) Belokon Yn.N. Zå1t2:år J.Е., Bakhmutov V.J., Saporovskaya M.Â., Ryzhov M.G., Yanovsky А.I., Stsuchkov Yn. Т., Belikov V.Ì., J. Amer °

Chem, Soc., 1983, ч. 105, р.20102017.

Belokon Yn. N., Melikyan А.S., Bakhmutov V.3., Vitt S.V., Belikov V.М. Jnorg. Chim. Acta, 1981, v. 55, р. 117-124.

Авторское свидетельство СССР

Р 960172, кл. С 07 D 207/16, С 07 D 211/60, С 07 С 101/00, 1981. (5))4 С 07 D 207/16, С 07 D 211/60 (54) ХИРАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ (S)- или (В)-2-N-(М -ЬЕНЗИЛАЛКИЛ)АМИНОБЕНЗОФЕНОНА КАК РЕАГЕНТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ

ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ oL-АМИНОКИСЛОТ (57) Хиральные производнце (S) или (R)-2-N-(N -бензилалкил) аминобензофенона общей формулы (СН 1д 0

I, П и сн с жн О

C=0

С,Н, где n = --3-4, как реагенты для получения оптических изомеров с(-аминокислот.

11898 (СН2Ъ О (1 =- (-H-С-NH !

СН2

СбНб

15 1 — СИ, :х!

CH2 CH — C0-- N l 1- Q

М

С11г с=О

О1 (1

Изобретение относится к новым соединениям из класса хиральных пептидов, а именно к хиральным производным (S) — или (R) 2-N-(N áåíçèëалкил)аминобензофенона общей Фор 5 мулы где n = 3-4, которые используются в качестве реагента для получения оптических изомеров (-аминокислот.

Цель изобретения — изыскание в ряду хиральных пептидов. новых сое20 динений, обладающих повышенной стереоспецифичностью.

Пример 1. В. стакан помещают

2 ммоль о-аминобензофенона, 25 мл хлористого метилена и 50 мл буфер25 ного раствора с рН 7. При этом образуются два слоя несмешивающихся жидкостей: верхний — водный раствор, нижний — органический.

Полученные верхний и нижний слои раздельно перемешиваются. Во время раздельного перемешивания в нижний слой (органический) по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют раствор, состоящий 35 из 3 ммоль хлоргидрата хлорангидрида-Н-бензил-S-пролина, растворенного в

2 мл сухого хлористого метилена. Одновременно в верхний (водный) слой добавляют концентрированный раствор 10

Na0H таким образом, чтобы РН водного слоя поддерживалось 6-7. Затем верхний (водный) и нижний (органический) слои продолжают раздельно перемешивать еще в течение 45-60 мин, после чего доводят рН верхнего (водного) слоя до 10 и тогда нижний (органический) слой отделяют от верхнего (водного).

Контроль рН раствора осуществляют с помощью рН-метра, при этом использу- 50 ют стеклянный электрод и электрод сравнения. Отделенный водный слой промывают три раза хлористым ме иленом по 15 мл. Полученные органические вытяжки объединяют с отделенным 5. органическим слоем. Из получи.иного раствора отгоняют растворит .ль под вакуумом при 30- О С. П:и.j;p чгоно, 59 2 ки растворителя получают смолообразный продукт, который подвергают очистке методом жидкостной распределительной хроматографии. В качестве неподвижного слоя используют силикагель марки L 40/100, помещенный в колонку размерами 2,5-30 см . В качестве элюента используют пятикомпонентную систему хлороформ:диэтиловый эфир; бензол: этанол абсолютированный:

;уксусная кислота в. соотйошении 4:4:4:

:1:1. . Контроль осуществляют методом тонкослойной хроматографии на силуфоле марки Silufol UV-254.Элюент (пятикомпонентная система), содержащий очищенный продукт, отгоняют, к остатку добавляют 25 мл воды и безводного карбоната натрия до установления в полученной смеси рН 9. Выделившийся в результате обработки продукт экстрагируют хлороформом. Экстракцию проводят три раза, используя по 30 мл хлороформа. Далее хлороформ отгоняют и получают (S) 2-N-(N -бензилпропил)аминобензофенон в виде медленно кристаллизующегося масла (1,8 ммоль, выход 60X), которое подвергают перекристаллизации из ацетона и получают

0 кристаллы с т.пл. 95-96 С.

Вычислено, 7.: С 78,12; Н 6,25; N 7,2!

Найдено, 7: С 78,04; Н 6, 22; N 7, 33 ., 563 g = — 119,5 (CHCl,; 4, 79х

«10 моль/л) .

ИК-спектр, см " (в KBr): 1700 (> С = О, амид 1); 1525 (NH, амид );

1655 (СО бензофенона; 1587, 1495 (Ar); 760, 772 (Ar о-замещенный);

705 (Ar монозамещенный); 1455, 32803100 (-СН -).

SIMP-спектр (d", м .д.): о" = 1,92, 3 (мультиплет, 4Н, СН, кольца), 3,3 (мультиплет, ЗН, oLH + СН, у N кольца;) 3,6) г ензил. х (JA = 14 Гц); 7,7 (мультиплет, 12Н, ароматика);

9,01

) квартет системы ЛВ, фрагмент

0-аминобензофенона. (J = 10 Гц); 12,2 (С, 1Н, -NH-) .

Полученное вещество имеет формулу

3 1189

ll р и м е р . !!остунают аналогично примеру 1-, но вместо хпоргидрата хпорангидрида-N — бензип-S-пропина в нижний органический слой вводят хпоргидраr хпорангидрида-N-бензил5

-R-пипекопиновой кислоты и получают

I (R) -2-N- (N -бензилпипеколип) аминобензофенон (0,6 ммоль, выход 20X) с т.пл. 94 †95.

Вычислено, Х: С 78,39; Н 6,53; 1п

И 7,04.

Найдено, Х: С 78,41; Н 6,52;

N 7,06..

3 3> = +99,0 (СНС1,; 5 ° 1О моль/л).

HK-спектр, см " (в KBr): 1700 (C = О, амид I); 1520 (NH, амид ?); 1660 (СО бензофенона); 1585, 1495 (Ar) 760, 772 (Ar о -замещенный), 705 (Ar монозамещенный); 1460, 3280-3100 (-CH †).

ЯМР-спектр (0", м. A.): ""= 1 0 (мультиплет, -8Н, СН,, ppic) 2,84 (мультиплет 1Н, а -Н-ppic); 12,84 (уширенный сигнал, 1Н, -N-H-С-);

3,207

3 87 ) квар1а1 системы АВ бензильной группы СН, (3, = 14 Гц); э 6 квартет системы АВ НЭ,Н фраг- . мента 0-аминобензофенона;

6,78-7,47 (мультиплет 12Н Ar). З0

Полученное вещество имеет формулу

СН2

Н С СН

I „! с,,(- H co- NH О

1 С=О сн

О

Примеры конкретного использования полученного реагента (S) 2-И-(N — 4>

-бензилпролил)аминобензофенона для получения оптических изомеров -аминокислот следующие.

Пример 1. Получение S-валина из RS-валина. 50

1. 1. Получение комплекса.

В колбу помещают 0,3 ммоль (S)-2(-N- (N -бензилпропил) аминобензофенона, 3 мл метанола, 0,33 ммоль сернокислой меди в воде, 0,6 мл 1 н.раствора метипата натрия в метаноле и

0,33 ммопь RS-валина в 0,6 мл 1 н. раствора метипата на1рия в метаноле.

859 4

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч.

Окончание реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии до исчезновения в реакционной смеси агента (S) 2-N-(N -бензилпропил)1 аминобензофенона. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл смеси воды и хлороформа в соотношении 2: 1 и образовавшийся комплекс экстрагируют хлороформом три раза по 15 мл. Хлороформные вытяжки объединяют и хлороформ отгоняют.

1.2. Разложение комплекса и выделение (-аминокислоты.

0,2 ммоль полученного комплекса растворяют в 2 мл метанола, добавляют 5 мл 1 н..раствора соляной кислоты (рН 1), смесь выдерживают в течение

10-15 мин, з, тем выпаривают досуха, к сухому остатку добавляют раствор концентрированного аммиака. Выделившийся (S)-2-N-(И -бензилпропил)амино-. бензофенон экстрагируют хлороформом три раза по 20 мп. После упаривания хлороформа получают 0,18 ммоль исход ного реагента (S) — 2-И-(N -бензилпропил)аминобензофенона.

Оставшийся после экстракции хлороформом аммиачный раствор пропускают через смолу КУ-2 в ИН+-форме, чтобы избавиться от ионов меди. Раствор после колонки упаривают, остаток растворяют в 10 мл воды и затем раствор пропускают через смолу КУ-2 в

Н -форме. Смолу промывают 50 мл воды и сорбированную на смоле о(-аминокислоту элюируют 10Х-ным водным раствором аммиака. Элюат упаривают. Получают 0,184 ммоль валина, содержащегс энантиомерный избыток S-формы 50Х (по известному способу получают валин, содержащий энантиомерный избыток S-формы ЗОХ). . Пример 2. Получение S-валина из RS-валина.

2.1. Процесс ведут аналогично примеру 1.1, но вместо сернокислой меди берут раствор хлористого никеля в метаноле. Реакционную смесь выдерживают в термостате при 40-42 С в течение 8 ч.

2.2. Процесс ведут аналогично при. меру 1.2, но добавляют 1 н. раствор соляной кислоты, нагретый до 50-60 С, и выдер ивают раствор в течение 1 ч.

Получают валин с энантиомерным избытком S-формы 91Х (известный валин со1189859

Пример 6. Получение серина.

Поступают аналогично примеру 5, но 0,2 ммоль комплекса растворяют в 2 мл 0,2 н. раствора метилата натрия в метаноле. Затем добавляют ,0,21 мл 11 н. водного раствора форм альдегида. Смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем добавляют уксусную кислоту до рН 4-5. Для удаления избытка формальдегида реакционную смесь затем упаривают досуха под вакуумом, остаток растворяют в 2 мл метанола, добавляют 5 мл 1 н. соляной кислоты для разложения комплекса. Смесь выдерживают в течение 20 мин. Далее процесс ведут аналогично примеру 2.2.

Получают серин, содержащий энантиомерный избыток R-формы 767. (известный серии содержит энантиомерный избыток R-формы 58,67).

1 на.

Процесс ведут аналогично .примеру 30

2, но вместо RS-валина берут

0,4 ммоль глицина. Полученный комплекс далее не разлагают, а берут его в количестве 0,2 ммоль и растворяют в 2 мл 0,1 н. раствора метилата З5 натрия в метаноле, добавляют 20 ммоль ацетальдегида. Смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре.

Затем к смеси добавляют 5 мл 1 н.раство-. ра соляной кислота нагретой до 50-60 С 40 для разложения комплекса. После

20 мин выдержки отгоняют ацетальдегид. Далее процесс ведут аналогично примеру 2.2.

50 держит энантиомерный избыток S-формы 507).

Пример 3. Получение Б-лейцина из R-лейцина.

3.1. Процесс ведут аналогично примеру 2.1, но вместо RS-валина берут

R-лейцин. Реакционную смесь выдерживают в термостате при 40-42 С в тео чение 4 ч. 10

3.2. Процесс ведут аналогично примеру 2.2, получают лейцин, содержащий энантиомерный избыток S-формы

81,87 (известный лейцин содержит энантиомерный избыток S-формы 61,27). 15

Пример 4. Получение S-фенилаланина из RS-фенилаланина.

4.1. Процесс ведут аналогично примеру 2.1, но вместо RS-валина берут

RS-фенилаланин. 20

4.2.,Процесс ведут аналогично при-меру 2.2, получают фенилаланин, содержащий энантиомерный избыток S-формы 967. (известный фенилаланин содержит энантиомерный избыток 8-формы 25

807) .

Пример 5. Получение треониПолучают треонин и аллотреонин в соотношении 20:1. Энантиомерный избыток (К)-треонина 987 (по извест-. ному способу получают треонин и аллотреонин в соотношении 19:1. Энантиомерный избыток (К)-треонина 977.).

Пример конкретного использования полученного реагента (R)-2-N †(N —

-бензилпипеколил) аминобензофенона для получения оптических изомеров а-аминокислот.

Получают треонин следующим образом.

Процесс ведут аналогично примеру

5, но вместо (Я)-2-И-(И -бензилпролил)аминобензофенона берут (К)-2-N-(N áåH3èëïèïåêîëèë)àìèHoáåHçoôåíoH.

Получают треонин и аллотреонин в соотношении 20:1. Энантиомерный избыток (S)-треонина 947 (по известному способу 927).

В таблице приведены данные, характеризующие стереоспецифичность хиральных реагентов по известному споI собу (S) -2-N- (N — бензилпролил) аминоацетофенона (I) и (S) 2-N-(N -бензилпролил)аминобензофенона (IT), выраженную через энантиомерный избыток целевого изомера (S или R-изомера с -аминокислоты), полученного с помощью хиральных реагентов и 11 из рацематов различных с -аминокислот через соответствующий комплекс,включающий ион металла.

1189859

Энантиомерный избыток целевогс изомера, 7

Название рацемата с -аминокислоты

Ион металла, входящий в комплекс

Предлагаемый реагент TI

Известный реагент

Аланин

Си

Валин

Си

Алании

Валин

Фенилаланин

Ni 58,6 (R) Серин

Составитель В. Кочетков

Техред Т.Дубинчак . Корректор T. Колб

Редактор Н. Гунько

38 (S)

30 (S)

60 (S)

50 (S)

80 (S) Заказ 6929/26 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,.Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4

88 (S)

S0 (S)

94 (s)

91 (S)

96 (s)

76 (R)