Способ получения n @ -четвертичных производных 10- бромаймалина и 10-бромизоаймалина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«>9634?О (61) ДополнитеЛьный к патенту (22) Заявлено 02.10.80(21) 2983702/23-04 (23) Приоритет — (32) 13 10 ° 79 (51) М. Кл.

С 07 D 461/00»

А 61 К 31/475 (33) ФРГ

СССР

Опубликовано 30. 09. 82. Бюллетень J% 36

Дата опубликования описания 30.09.82

ll0 делам изобретений н открытий (53) УДК 547. 945. . 1. 07 (088. 8) Иностранцы

Вольфганг Кербах, Йоахим Вегенер, Ренке Будден и Герд Бушманн (72) Авторы изобретения

Ульрих Кюль

PCKOfe35A%

ИАтптно

ТЕЮИЧЕСК т1

Б®ВЛИОТЕЗИ (фРГ) Иностранная фирма

"Кали-Хеми фарма ГмбХ"

{ФРГ) (71) Заявитель

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ь1В "ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

10-БРОМАЙМАЛИНА И 10- БРОМИЗОАЙМАЛИНА

Н (.1) где R — - метил, этил, пропил, бутил, 3-метил-бутил, гексил-, децил-, циклопропилметил, бензил, 4-фторбензил, 4-метоксибензил-, 2-гидроксиэтил-, 2-фенилэтил, 2-гидрокси"2-фенилэтил-, 2-диэтиламино-,. этил-, 3-диэтиламинопропил-, 2-(1-пирролидинил)-этил-, 2- (1- пиперидинил)- этил-, 2- (4-морфолинил)- этил-, 2-гидрокси-3- (1-пиперидинил) — пропил-о -.тат ок;

ОК

2в

Зг

ОН б гН6

Государстеенныи комитет (31) Р 2941529.0

Изобретение относится к способу получения новых N - четвертичных про- изводных 10-бромаймалина и 10-бромизоаймалина общей формулы 3

А — анион неорганической или органической кислоты, обладающим адренолитическим и улучшающим сердечный ритм дейст5 вием.

Известны 11 - четвертичные производЬ ные аймалина и изоаймалина, обладающие ценными фармакологическими свойствами 1).

Цель изобретения — создание новых

N>- четвертичных производных аймалина

:и изоаймалина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается согласно способу, 11 основанному на известном методе алкилирования аминопроизводных (2), заключающемся в том, что 10-бромаймалин формулы

963470 или 10-бромизоаймалин формулы

0Н (I I 1)

4sHg подвергают взаимодействию с алкилиру. 1О ющим средством общей. формулы где и и а равны 0 или 1;

X — водород, оксигруппа, алкильная группа с прямой или раз- ветвленной цепью, имеющая до

7 атомов углерода, фенильная группа, возможно замещенная метоксигруппой или атомом фтора, ди(низший) алкиламино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолиногруппа; 25

Y — водород или метильная группа, Z — хлор, бром или йод или тозильная группа; или Х и Y вместе образуют связь, если пят=1, илиХ и У вместе означают 30 кислород, если и=1; и полученную четвертичную соль в случае необходимости затем превращают путем обработки щелочами в альдегидоснования формулы

35 (Н) .где R — имеет указанные значения, и последние превращают путем взаимодействия с кислотой НА, где А имеет указанные значения, в четвертичное производное формулы с последующим выделением целевого продук а.

Полученные из 10-бромаймалина и

10-бромизоаймалина по примерам четвертичные соли после освобождения альдегидооснования при помощи (+) винной кислоты превращаются в гидротартраты. Альдегидооснования с несодержащим азот алкильным остатком превращаюг с эквимолярным количеством винной кислоты,альдегидооснования с содержащим азот алкильным остатком превращают с двойным моляр ным количеством винной кислоты (за исключением примеров 10 и 22, где превращение проводят с эквимолярным количеством кислоты).

Общая рабочая инструкция на освобождение альдегидооснования.

Четвертичная соль (около 10 г) растворяется в 200-300 мл воды, доводится при охлаждении льдом до щелочной реакции и приблизительно раз извлекается этиловым сложным эфиром уксусной кислоты (см, вариант А и В) или диэтиловым простым эфиром (см. вариант С). . Общие рабочие инструкции для получения гидротартратов.

Вариант A.

Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают, остаток растворяют в небольшом количестве метанола, добавляют вычисленное количество I(+)-винной кислоты и закапывают приблизительно в 1 л этилового сложного эфира уксусной кислоты. Осажденный гидротартрат отфильтровывают.

Вариант В.

Высушенный раствор этилового сложного эфира уксусной кислоты выпаривают приблизительно до 100 мл, фильтруют через вату и закапывают в раствор ,вычислительного количества {(+)-винной кислоты в 100 мл ацетона. Осажденный гидротартрат отфильтровывают.

Вариант С.

Раствор экстрагированного диэтиловым простым эфиром альдегидооснования сушат и выпаривают. Остаток поглощают в небольшом по. возможности количестве ацетона и закапывают в раствор вычисленного количества (+)винной кислоты в ацетоне, Осажденный гидротартрат отфильтровывают.

Вариант D.

Высушенный раствор этилового сложногб эфира уксусной кислоты выпаривают приблизительно до 100 мл, фильтруют через вату и закапывают в раствор вычисленного количества L(+)-винной кислоты> который получен разбавпением насыщенного в горячем виде раствора винной кислоты 1 л этилового сложного эфира уксусной кислоты.

Осажденный гидротартрат отфильтровывают.

Если гидротартрат осаждают в аморф ной форме, альдегидо< снование еще раз

5 9634 освобождают и гидротартрат (как опи- сано выше) снова осаждают.

Все указанные выходы относятся к бромаймалину и бромизоаймалину.

Пример 1. Алкилирование 10- S бромаймалина.

10. Получение йодистого М--метил-1p-бромаймалина.

Э

10 r 10-бромаймалина и 8 мл йодис" того метила растворяют в 350 мл аце- тонитрила и нагревают 8 ч с флегмой

Из охлажденного раствора кристалли зуют йодистый МВ-метил-10-бромаймалин, Выход 9,5 r (/Or.); точка плавления 235-238 С; чистая н-форма. о !

14. Получение гидротартрат М -ме-:

Ь тил-10-бромаймалина. Получение по варианту А.

Выход 623; точка плавления 15015. РС; чиста н-форма. 20

Пример ы 2-6. Четвертичные соли получают аналогично примеру 1 превращением 10-бромаймалина с 1-йодпропаном (пример 2), или 1-йодгексаном (пример 3) или аллилбромидом 2$ (пример 4), или 1-йод-3-метил-бутаном (пример 5), или 1-бромдеканом (пример 6).

2а. Получение йодистого.N -пропил-10-бромаймалина.

39

Выход 931; точка плавления 273 С (с разложением); н: изо-около 3: 1.

2в. Получение гидротартрат N -проВ пил-10-бромаймалина по варианту В.

О

Выход 59 ; точка плавления 18035

185 С; н:изо-около 4:l.

3а. Получение йодистого М вЂ гексил-10-бромизоаймалина.

Выход 533; точка плавления 220223 С; н:изо-около I:4.

Зв. Получение гидротартрата NB

-гексил- IO-бромизоаймалина по варианту В.

Выход 45l; точка плавления 160165О С; н:изо-около 2:3.

4а. Получение бромистого N -аллил-10-бромаймалина.

В

Выход 804; точка плавления 245. 248 С; чистая н-форма.

4в. Получение гидротартрата NB фф аллил-10-бромаймалина по варианту А.

Выход 41 ; точка плавления 147149 С; чистая н-форма.

5. Получение йодистого N -(3-метилбутил)-10-бромаймалина.

I

В отличие от примера 1, нагревают

14 ч с дефлегматором.

Выход 65 ; точка плавления 240245 С; н:изо-около 2:1.

70 d

6а. Получение бромистого М -децил-10-бромаймалина.

Э

В отличие от примера 1, нагревают

12 ч с дефлегматором.

Выход 34/; точка, плавления 232 С; н:изо-около 7:3 .

6в. Получение гидротартрата N @--децил-10-бромаймалина по варианту В.

Выход 213; тонка плавления 112115 С; н: изо-около 1: 1.

Пример 7. а). Получение хлористого М -диэтиламиноэтил-10-бромизоаймалина.

10 r 10-бромаймалина смешивают с

5,72 г диэтиламиноэтилхлорида в 160 мл абсолютного диоксана и нагревают 9 ч с дефлегматором. После охлаждения выкристаллизовывается продукт и отсасывают его на нутч-фильтре.

Выход 9,6 г (724); точка плавления 211-213 Ñ. в). Получение дигидротартрата М,-диэтиламиноэтил-10-бромизоаймалина по варианту С.

Выход 523; точка плавления 115118 С; н:изо-около 1:4.

Пример ы 8-10. Четвертичные соли получают аналогично примеру

7 превращением 10-бромаймалина с 1-хлор-2-(1-пирролидинил)-этаном (пример S), или 1-хлор-2-(1-пиперидинил)-этаном (пример 9), или 1-хлор-2-(4морфолинил)-этаном (пример 10). Гидротартраты получают как в примере 7 по варианту С.

8а. Получение хлористого.МВ-(2(1пирролидинил)-атил )-10-бромизоаймалина.

Выход 483; точка плавления 233235 С, 8в. Получение дигидротартрата N —-f2-(1-пирролидинил)-этил -10-бромизоаймалина.

Выход 314; точка плавления 12112." С; н:изо-около 1:6.

9а. Получение хлористого М8-1.2-(1пиперидинил)-атил)-10-бромизоаймалина.

Выход 643; точка плавления 234236 С.

9в. Получение дигидротартрата М-1.2-(l-пиперидинил)-этил -10-бромизоаймалина.

Выход 393; точка плавления 124 I27 С; н:изо-около 1:2.

10а. Получение хлористого N>$2-(4морфолинил)-этил)-10-бромаймалйн. В

7 9634 отличие от примера 7 нагревают 48 ч с дефлегматором.

Выход 53 0; точка плавления 2252290 С.

10в. Получение хлористого М -(2-(морфолинил)-этил)-10-бромизоаймалин.

5 г 10-бромаймалина и 2,4 г 2-(4морфолинилэтил)-хлорида растворяют в

120 мл этанола и нагревают 48 ч с дефлегматором. После сгущения прибли-, зительно до 40 мл и смешивания с небольшим количеством простого эфира выкристаллизовывается продукт и его отсасывают на нутч-фильтре.

Выход 5,6 r (823); точка плавления

245 С (с разложением); чистая изоо форма.

Алкилирование 10-6ромизоаймалина.

Пример ы 11-15. Цетвертичные 26 соли получают аналогично примеру 1 превращением 10-бромизоаймалина с йодистым метаном (пример 11), или 1-йодистым этаном (пример 12), или 1-йодпропаном (пример 13), или 1-йодбутаном (пример 14), или 1-бромдеканом (пример 15). Гидротартраты получают па варианту О.

11а. Получение йодистого N -метил-l0-.áðoìèçoàéìàëèíà. ЭВ

Выход 763; точка плавления 242245 С; чистая изо"форма.

llв. Получение гидротартрата й-метил-10-бромизоаймалина.

Выход 574; точка плавления 128132 С; чистая изо-форма.

12а. Получение йодистого N -этил-10-бромизоаймалина.

Э

Выход 85>; точка плавления 2772800С; чистая изо-форма.

12в. Получение гидротартрата Ns-, -этил-10-бромизоаймалина.

Выход 72 ; точка плавления 110130 С; чистая. изо-форма.

13а. Получение йодистого N -пропил«45

Э

-10-бромизоаймалина. о

Выход 863; точка плавления 275 С (с разложением); н-: изо-около 1:6.

13в. Получение гидротартрата N —-пропил-10-6ромизоаймалина.

Выход 713; точка плавления 100120 С; н:изо-около 1:6.

14а. Получение йодистого М -бутил-10-6ромизоаймалина.

Ъ

Выход 633; точка плавления 2650С (разложение); н:изо-около 1:19.

14в.. Получение гидротартрата МЭ . -бутил-lб-бромизоаймалина.

70 8

Выход 53 ; точка плавления 12513(f С; н:изо-около 1:10.

15а. Получение бромистого N -децил-10-бромизоаймалина.

Выход 55 ; точка плавления 232 С; н:изо-около 1:4 °

15в. Получение гидротартрата N,-децил-10-бромизоаймалина.

Выход 354; точка плавления 110115 С; н:изо-около 1:4.

Пример 16. а. Получение бромистого и -бензил

Ъ

-10-бромизоаймалина.

10 г 10-бромизоаймалина пеоемешивают с 10 мл бромистого бензила в

40 мл хлороформа 24 ч при комнатной температуре. После того, как при комнатной температуре в вакууме удаляют небольшое количество хлороформа, производят кристаллизацию в низкотемпературном режиме при добавке ацетона и эфира. Кристаллы перекристаллизовывают из метанола/простого эфира.

Выход 6 г (42 ); точка плавления

225-227 С; чистая изо-форма. в. Получение гидротартрата N -бензил-10-бромизоаймалина по варианту О.

Выход 25:ь; точка плавления 130132 С; н:изо-около 1:5.

Пример 17. Получение бромистого N -(-фторбензил)-10-бромизоай,малина.

12 г 10-бромизоаймалина и 10 мл

4-фторбензилбромида растворяют в

100 мл сульфолана и перемешивают 1 ч при 80 С в атмосфере азота. Осаждено ,ный при разбавлении 200 мл ацетона осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из метанола/простого эфира.

Выход 12,8 г (733); точка плавления 2470 С; чистая изо-форма.

Пример l8. Получение хлорисгого N †(4-метоксибензил)- 10-бромизо9 аймалина.

11 r 10-бромизоаймалина и 12 мл

4-метоксибензилхлорида растворяют в

10 мл сульфолана и перемешивают 10 ч о при 80 С в атмосфере азота. Осажденный осадок промывают ацетоном и перекристаллизовывают из метанола/уксусного эфира.

Выход 3,4 г (224); точка плавления 228-232 С; чистая изо-форма. о

Пример 19; а. Получение хлористого и -диэтилВ аминопропил-10-6ромизоаймалина.

Аналогично примеру 7 из 10-бромизоаймалина и с диэтиламинопропилхло9634 ридом в качестве алкипирующего средства.

Точка плавления 156 С; н:изо-около

1:1. в. Получение дигидротартрата N>- S

-диэтиламинопропил-10-бромизоаймалина.

Еще влажный от диоксана осадок хлорида поглощают в небольшом количестве воды и для удаления избыточного 1в алкилирующего средства экстрагируют

100 мл"простого эфира. После освобождения . альдегидооснованйя получают дигидротартрат по варианту О.Выход 50 ; точка плавления 118- 15

120ОС; н:изо-около 1:3.

Пример 20. Получение хлористого N>-(2-гидроксиэтил)-10-бромизоаймалина.

15 г 10-бромизоаймалина и 50 мл .. 20 хлорэтанола растворяют в 100.мл сульфолана и перемешивают 16 ч при 80 С в атмосфере азота. Осажденный при разбавлении 1,5 л ацетона осадок отфИЛьтровывают, промывают ацетоном 25 и перекристаллизовывают из метанола/ ацетона.

Выход 5,9 г (33Ф); точка плавления 24, РС; чистая изо-форма.

П р и и е р 21. Получение гидро- рв тартрата И -(2-гидрокси-2-фенилэтил)B „ — 10-бромизоаймалина.

10 г бромизоаймалина и 3,3 мл эпоксистирола перемешивают в 75 мл этанола 7 ч при 75ОС. ЗатеА снова добавляют 1 мл эпоксистирола и перемешивают еще 13 ч при 75 С. Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха, поглощают метанолом, смешивают с раствором 3,7 г 1(+)-винной. кислоты в небольшом количестве метанола, и гидротартрат осаждают закапыванием в 1 л уксусного эфира.

Выход 10,1 r (614); точка плавления 148- 52 С.

Пример 22. Получение гидротартратà NB-2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропил-10-бромизоаймалина.

10 r бромизоаймалина и 3,7 г окиси 3-пиперидиноппропилена перемешива- ют 8 часов в 75 мп этанопа при 755С.

После того, как еще раз добавляют

1 г окиси З-пиперидинопропилена, перемешивают остальные 8 часов при

75 С и затем отгоняют растворитель в о вакууме. Остаток поглощают в ацетоне

55 и закапывают в раствор из 3,9 r

L(+)-винной кислоты в 250 мл-ацетона.

Осажденный гидротартрат отсасывают

70 10 на нутче, альдегидооснование освобождают и снова с 2,34 r (+)-винной кислоты осаждают гидротартрат °

Выход 10 г (583); точка плавления

130-135О G; н:изо-около 2:3.

Пример 23. а. Получение йодистого N -н-бутилв

- 10-бромаймапина..

10 r бромаймалина растворяют в

250 мл ацетонитрила,.смешивают с 8 мл

1-йодбутана и нагревают 8 ч с дефлегматором. Осажденный осадок отфильтро вывают и промывают хлористым метиленом.

Вь1ход 12,5 r (863); точка плавления 267-268 С; н:изо- равно 9:1. в. Получение гидротартрата N®-н-бутил-10-бромаймалина.

11,8 r йодистого и -н-бутил-10в

-бромаймалина смешивают с холодным содовым раствором и исчерпывающе экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Высушенный раствор уксусного эфира выпаривают, поглоща,:ют метанолом, смешивают с 3 г L(+)винной кислоты и немного сгущают.

Осажденный гидротартрат отфильтровывают .

Выход 99,3 г (764); точка плавления 151 С; н:изо- равно 9:l.

П р и и е р 24. Получение хлористого N> (циклопропилметил)-10-бромаймалина.

12 г изоаймалина и 10 г хлорметил-, циклопропана нагревают в 10 мл сульфолана -в атмосфере азота 36 ч до

100 С. После охлаждения смешивают о

400 мл ацетона и отфильтровывают осажденные кристаллы. Последние мож,но перекристаллизовывать из метанола.

Выход 7,5 r (51ь); точка плавления 268-273 G; н:изо- равно 1:l.

Пример 25. а. Получение бромистоГо М -(2-фенилэтил)- 10-бромизоаймалина.

8,5 r 10-бромаймалина суспендируют в 50 мл этанола и нагревают с

3,2 мл фенилэтилбромида 44 ч с дефлегматором. Осажденный бромистый

И -(2-фенилэтил)- 1О-бромизоаймалин

9 отфильтровывают и для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из эта-— нола..

Выход 8, 1 r (653); точка плавления

210-212©С; изо-форма. в. Получение гидротартрата и - (2фенилэтил)- 10-бромизоаймалина по ва рианту B.

11 9634

Выход 98 ; точка плавления 155160 С; изо-форма, N — четвертичные производные 108

-бромаймалина и 10-бромизоаймалина при применении в качестве лекарства оказывают адренолитическое и еулучшающее сердечный ритм действие. Однако неожиданно новые соединения оказываются значительно эффективнее и физиологически совместимее, чем известные производные аймалина. Так, новые производные по сравнению с известными аймалина уже при значительно меньшей дозе показывают сравниваемое действие. Кроме того, нежелательная отрицательная инотропия, которая наблюдается у производных аймалина, слабее, а именно при одновременном бо- . лее значительном терапевтическом диапазоне, 20

Полученные активные вещества как в водном растворе, так и в твердой форме являются стабильными и стойкими,рри хранении и могут применяться в терании с обычными наполнителями или вспомогательными веществами и подходящих лекарственных формах приема.

Превосходство активных веществ вытекает из сравнения приведенных в 30 нижеслежующей таблице для указанных представителей фармакологических данных с соответствующими данными известного Ng-пропил-аймалин-гидротартрета (нео-Гилуритмала ).

В таблице приведены:

Острая токсичность при оральном (р.о.) и внутрибрюшинном (1 .р.) применении на NNRl мышах самцах весовой категории от 18 до 22 r. При этом,щ в качестве LD определяется такая доза в ммол/кг, при которой норма смертности на 7-й день после применения составляет 503 подопытных животных. LD вычислялась анализом Про- о бита.

Минимальная симптомодоза NMRlмышей самцов весовой категории от 18 до 22 r согласно картине действия no i

70 12

Кампбеллу и Рихтеру. В качестве минимальной симптомодозы определяется такая доза в ммол/кг, при которой у двух мышей после внутрибрюшинного приема появлялись изменения в поведении. Минимальная симптомодоза является мерой для нежелательных побочных действий.

Удлинение функционального рефрактерного периода (FRZ) и уменьшение силы сокращения (.силы) на выделенном левом преддверии Albino-Riz-Brightбелых морских свинок женского пола о ,(М) весовой категории от 300 до 400 г по методу удвоенного раздражения.

Такая концентрация выражается в смол/л, при которой через 18 мин после применения наступает удлинение функционального рефрактерного периода на 125 и уменьшение силы сокращения на 753 от исходной величины. Кроме того, указывается частное из уменьшающей силу сокращения и удлиняющей рефрактерный период дозы. Это частное разъясняет "терапевтический диапазон" антиаритмического действия на выделенном органе.

Влияние активного вещества на

vista — крыс мужского пола весовой категории от 280 до 350 г, которым был введен путем инъекции аконитин.

Указывается отличие в том времени в

Ь 3, при котором по сравнению с контрольным опытом, когда активное вещество было заменено воспринимающей средой (изотоническим раствором NaC1 или агентом растворения), после внутривенного приема активного вещества при дозе 1/20, определенной на мыши внутрибрюшинной дозы LD<> и последующего вливания постоянной за единицу времени дозы аконитина, появлялись нарушения ритма экстрасистолы (ES), вентрикулярная тазикардия (ЧТ) фабрилляция желудочка (KF).

Так как некоторые из данных указаны в размерности р мол/кг или и мол/л, в таблице дается еще вычисленный молекулярный вес (М) активного вещества.

96З4уо

Я; >М

1"

z о с,, У С1 ф 1

z 1

Q 1 д Р

tt l

«aI

Ф 1

I)I ! I—

>S )

Ю

М

»---- — — —.

О

1- 1 о!м

4 ф 1 О

O1Ш

Б 1 а 1

I 1 ф 1 о«> !

Il I ф

С

C(1 S «)С

e «)ча

И л

М л а

> о О с

>)) 1 о с х О

z и

«UX: 1 ф сч Ln»o о

-) л — о сч «ч м сч л

О 1 О л сч оэ)а s а 1 с с о о

1 д 1 — -I О сч л

Ю О

О л

° л О сч «ч

) л I я):ф)

«>I ф s o

z o aw

s о о

Z IL

SmO 1

z х 1- .

1 Ф сб - сч

СО CV л ф о О ф сч ъО

) 1

1 О с а о

1 д 1

1 CL о

Ф!

Ю

-т— ю сч со сч - ъО л л ° Л л и m

И - Ф ф а оо

СП О О СО

«O CV ъО ф О

И И И О

»S

У, 3 э zo

С aå

ОС«й я с () о

Ф

1-о

Ф

Ф

«>I

1 с«

)у4

О х

СЭ

1 сч с>4

Х

z.

Ф-!

In Л= с« т р

1 I

6) о

z и

У 1

l !

«1 (1

1 х

>S

S g 1 х

0I «> О ф <» Ю п 11 а

Э

S а г: и й й

Ln СО

1Я

a C-.

О> Я с.. z

«>

I

I

1

1

1

I

l

1

1

1

1

fI

1

t

1

1

1

C

1

1

1

1

0!

1

1

1

1

1

1

1

I

1

1

1

I

I

1

I

I

1

Ю ОЪ OO сч oa c>o «л сч а m In m

И М л ф е л С) >) с) +

+ + + . + C + + + +

X Ol Ю м а м л с«) сч а ф

И е» ф ° .— а

+ .+ + + C ..+ + +: + л

О сч е» О 0 а сч о и а л сч м ф а — оо ° сч О сч +

+ + + + с" + + .+ +

ОЪ сО М л л л сч

О СЧ О -Ф СЧ О о с). а а м о л °

«:!1 ° - е т г Сч л

«O - сч - !)С

«ч сч w „,1 сч м

«FI О ф м л ф сч м О «Fl

° -.«з л с > \

И сч сч о Ln СЧ ф л

-Ф

963470 (1

1

1

1

2 (:Г (X 1 (I

IX

С ( л

l(I 1

I- 1

Э(X I

Х

Х I

Э 1

%! с!

0I а(0 а!

С: I

I

I

I (I

1

I ((l

>Е о а о (о м

Щ

2. а ((+

1 о.о

4

1 CA (>.(1

1

Э

Э о

Z (Q о

CL

S о с

CO

-Ф

С> (I ! ( о

I ю

С>О л

X (о

Щ ( (о о

1

I

1

1

-т (1 м

-=г м

>Е о

Y о

Э у

X о

Y о (Э

1 л с

Щ

S

L х с о

Е

«3„ о ((>

C)

0

5С К о о ( о э

Iа

Э

О Е (- m

С X

X Э

o * и л

СМ

I а

1

1

I

4

1

I

1

1

1

1

1

1

1

I

I

1

I

I

CD

LA

СЧ

1 >

Э к о я

И. л о и

IU

Э о х

>Я

З х о а Э ((; ((( с

I I л с( х

С.Э

1 х

С) х с4 ,,!

Ж

О4 (о! о! о,о

4

I 0

1

3 ——

I 1

1 I

1 1

4 (1

1 I

1 > 1

1 I

1 1

1 I

„,„о

1 C((I С IJ

1 X (Y о чI

Э 1

S 1- - — -(а

I (1 с о

I Е

I л

C C(I L ((х х о о с«.о о

% X (((о1

I 1

1 I о I а l

I 1

I 1

I I

1

I ! ! ! !

I (1

I

1

1 ! ! (I !

I !

I

1

1

1

1 !

1

I

1 !

1

1

1

1 !

1 (I

1 !

1

I !

I

1

1

1 !

1 ° °

I >

I X

1 .0 (с

1 Э

1 (1

1 (II

I Х

I CI! ! Э

1 Х

1 1

1 °

I tfl !

I

1 Э

1

1

I ! ф

1 (I)

1

1

1 ! а ! (с

1 (I, !

I

I

17 963470 18

Формула изобретения подвергают взаимодействию с алкилирующим средством общей формулы б2не

ОН

ОН

3 где R имеет указанные значения, и последние превращают путем взаимодействия с кислотой НА, где А имеет указанные значения, в четвертичное производное формулы I с последующим (!11) " выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Р 1154120, кл..Со12 р 11/01

2. Патент ФРГ Н 1620559, кл. С 07 0 471/22. или 10-бромизоаймалин формулы

0Н

6gHy

Составитель И. Федосеева

Редактор Е. Лушникова Техред В.Рейвес Корректор М. Демчик

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 7547/80

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения N -четвертичв ных.производных 10-бромаймалина и

10-бромизоаймалина общей формулы

ОН где R — метил, атил, пропил, бутил, З-метилбутил-,. гексил-, децил-, циклопропилметил, бензил 4-фторбензил, 4-метоксибензил-, 2-гидроксиэтил-, 2-фенилэтил, 2-гидрокси-2-фенилэтил-, 2-диэтиламиноэтил-, З-диэтиламинапропил-, 20

2-(l-пирролидинил)-этил-, 2-(l-пиперидинил)-этил-, 2-(4-морфолинил)-этил-, 2"гидрокси-3-(1-пиперидинил)E

-пропил-остаток.

1 !

А — анион неорганической или органической кислоты. о т л и ч а ю шийся тем, что 10-бромаймалин формулы где и и m равны 0 или 1;

Х вЂ” водород, оксигруппа, алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая до

7 атомов углерода, фенильная о группа, возможно замещенная метоксигруппой или атомом фтора, ди(низший) алкилами-, но-, пирролидино-, пиперидино-, морфолиногруппа;

У вЂ” водород или метильная группа;

Z — хлор, бром или йод или тозильная группа; или Х и Y вместе образуют связь, если n=m=l, или Х и Y вместе означает кислород, если n=l; и полученную четвертичную соль в случае необходимости затем превращают путем обработки щелочами в альдегидоснования формулы