Способ получения производных винциновой кислоты или их солей или их четвертичных солей

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (u>793404 (61) Дополнительный. к патенту (22) Заявлено 26. 07. 78 (21) 2640249/23-04 (23) Приоритет— (32) 27.07.77 (31) R 1-642 (33) ВНР

Опубликовано 301280. Бюллетень М 48 (51)М. Кл.

С 07 1-) 519/04//

A 61 К 31/475

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК547. 94..07(088.8) Дата опубликования описания 01.0181

Иностранцы (72) А р

72 Авторы

Чаба Лоринц, Кальман Сас, Ласло Спорни и Эгон Карпати изобретения (ВНР) Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Р.Т." (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНЦИНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ

СОЛЕЙ бн,о

1

Изобретение относится к способу получения новых синтетических производных класса алкалоидов vinca, а именно производных винциновой кислоты общей формулы 1. 5

Eg CgMg где и — этил, 5 -оксиэтил, R q — гидроксильная группа и и водород, если R — lb --оксиэтил,15

Ry и й2вместе образуют углерод-углеродную связь, или их солей, или их четвертичных солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Использование известного метода 2р этерификации карбоновых кислот алкилгалогенидами или алифатическими спиртами в присутствии водоотнимающих средств (!) позволяет получать новые производные винциновой кислоты, об- 25 ладающие фармакологической активностью(Л.

Цель изобретения — расширение ассортимента синтетических производных винкаминовых алкалоидов, обладающих 3р ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается описываемым способом получения производных винциновой кислоты формулы 1 или их солей, или четвертичных солей, заключающимся в том, что винциновую кислоту подвергают взаимодействию с этиленгалоидгидрином или с этиловым спиртом в присутствии водоотнимающих средств, предпочтительно серной или уксусной кислоты или уксусного ангидрида, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде, в виде солей или четвертичных солей известными методами. ..П р и М е р 1. Винциновая кислота

1 г (0,0026 моль> винцина растворяют в 50 мл безводного метанола и раствор перемешивают с 0,56 r (0,01 моля)гидроокиси калия. Смесь в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают до 2025 С и с помощью ледяной уксусной кислоты доводят до рН 6-7, после чего винциновая кислота сразу же начинает выделяться в виде кристаллов. Смесь с целью достижения полной кристаллизации продукта выдерживают в течение ,8-10 ч при 0-2 С, затем кристалличес793404 кий продукт отфильтровывают, промывают с 10 мл метанола и сушат. Таким образом получают 0,95 r хроматографически гомогенной винциновой кислоты (98%), т.пл. 214оС.

Вычислено,%: С 68,09, Н 7,07, N 7,56.

СИНЫ 04

Найдено,%: С 68,01, H 7,49, о

jd) - 0 (О 1 н) — NaOH, с = 1) .

Rg (на силикагеле, растворитель: б:б:20:11 смесь этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и воды)

0,31.

ИК-спектр: 3700-3200 см " (VOH), 3100-2880 см (У СН2СН3 ), 1630 см (V =C-С), 781, 738 см < (g СН).

Пример 2. Винциновая кислота — ф-гидроксиэтилэфир. 4 г (0,01 моля) винциновой кислоты перемешивают с..0,48 r (0,012 моля) твердой гидроокиси натрия и 40 мл этиленхлоргидрина и смесь. кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Течение реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии -(адсорбент: силикагель растворитель смесь:этилацетат:ледяная уксусная кислота:пиридин:вода = 60:б:20:11.

После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 20-25 С, перемео шивают со 100 мл 2%-ного водного раст вора серной кислоты, затем для достижения РН 8-9 добавляют 20%-ный водный раствор. едкого натра. Из содержащего осадок раствора продукт экстрагируют с хлороформом 3 х 50 мл, экстракты хлороформа соединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильт руют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, Остаток после выпаривания растворяют в 15 мл смеси бензол:этанол = 95:5 и раствор хроматографируют на колонне, содержащей 30-кратное количество силикагеля по отношению к весу продукта выпаривания (размер частиц силикагеля

0,05-0,2 мм ). Отбирают фракции элюата по 200 мл каждая. Для фракции с 1 по 7 в качестве элюата применяют смесь бензола и этанола 95:5 и для фракции с 8 по 15 применяют смесь бенэола и этанола 90:10. Отдельные фракции идентифицируют с помощью тонкослойной хроматографии, фракции с с 7 по 15, содержащие необходимый

В-гидраксиэтилэфир винциновой кислоты, соединяют и выпаривают при по,ниженном давлении. Остаток после вы паривания.кристаллизуют из 15 мл эфира. Таким образом получают 2,2 г ф-оксиэтилэфира винциновой кислоты (49% 1, 166-168 с.

Й - "0,5 (на силикагеле, растворитель: 60 6:20:11 смесь этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и воды

1<Щ = 63,9 (С = 1, в пиридине).

ИК: 3700-3000 см- (V ОН, g СН ароматическая, 3000-2800 см (V СН2СН ), 1725 cM " (Р С=O), 1220 см (V СОС), 1180 см (V СОС), 810 см "(1" СН )

Вычислено,%: С 66,7; Н 7,2;

;й 6,7.

С2 Н3о06 Й 2

Найдено%: С 668, Н 7,1, и 6,6.

Пример 3. Винциновая кислота- Д -оксиэтилзфировый метнлйодид.

0,2 г (0,00048 моля) ф -гидроксиэтилового эфира винциновой кислоты растворяют в 5 мл метанола и перемешивают с 0,1 г

15 (0,0007 моля) метилиодида. Смесь в течение 5 ч выдерживают при

20-25 С, контролируя реакцию с помощью тонкослойной хроматографии (адсорбент-силикагель, раствоЩ ритель-смесь хлороформ : этил ацетат:метанол 8:1:1). После завершения образования четвертичной соли реакционную смесь выдерживают в течение 9 ч при 0-2 С с целью выкристиллизовывания продукта. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают

4-5 мл охлажденного ацетона и осушают, Таким образом получают 0,23 r ф-гидроксиэтилового эфира вннциновой кис.рты (85,7%), 239-243 С.

Я1 p = +27,6 (с = 0,08 в метаноле) .

Пример 4. Этиловый эфир аповинциновой кислоты.

1 г (0,0027 моля) винциновой кислоты перемешивают с 50 мл безводного этанола добавляют 3 мл концентрированной серной кислоты и смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. Течение реакции контроли40 руют с помощью тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 20-25 С и при пониженном давлении сгущают до объема 6-8 мл. Концентрат разбавляют водой до 150 мл и добавлением 20%-ного раствора едкого натра доводят РН до 8-9. Из содержащего осадок раствора продукт экстрагируют с помощью бх50 мл дихлорметана. Органические экстРакты соединяют, сушат над безводным карбонатом калия, отфильтровывают и при пониженном давлении выпаривают. Остаток выпаривания растворяют в 5 мл бензола и хроматографируют на колонке, содержащей десятикратное количество окиси алюминия (ИТ) по отношению к весу остатка выпаривания. Колонка элюируется бензолом и отбирают фракции по 10 мл каждая. Содержащие продукт фракщ ции 1-3 соединяют и при пониженном давлении выпаривают. В остатке получают 0,63 г этилэфира аповинциновой кислоты (61% от теоретического). Щ = +56,40 (с = 0,7, в пиридине).

0,77 адсорбент, силика793404 гель, растворитель: 8:2:1 смесь хлороформа, этилацетата и метанола

ИК-спектр: 3100-3000 см " (9 СН ароматическая., 3000-2800 см " (СН1СН ), 1728 см (4 C=O), 1635 см (V C=C), 1265 см (V СОС), 1168 см (V СОС}, 817 см (4 СН }.

Пример 5. Тартрат этилэфира аповинциновой кислоты.

К 0,63 r (0,0016 моля этилэфира аповинциновой кислоты добавляют насыщенный винной кислотой этиловый ,эфир до рН 4-5. Реакционную смесь выдерживают в течение 8-10 ч при

0-2 С для кристаллизации продукта, затем кристаллы отфильтровывают, промывают охлажденным до 0ОC этиловым 35 эфиром и осушают. Таким образом получают 0,45 г тартрата этилэфира аповинциновой кислоты C51%), т.пл.

98 104ОС

=. +52,7 (c = 1, в пиридине). 2О адсорбент, силикагель, растворитель 8:2:1 смесь хлороформа, этилацетата и метанола) = 0,77.

Пример 6. Аповинциновая кислота — этиловый эфир — гидросульфат натрия.

0,23 г (0,006 моля) этилового эфира аповинциновой кислоты растворяют в 5 мл бензола. Из 11,5 гидросульфата натрия и 15-20 мл бензола подготавливают хроматографическую колонку и заполняют бензольным раствором этилового эфира аповинциновой кислоты.

Образованную таким образом соль элюируют хлороформом, причем собирают фракции по 10 мл каждая. Содержащие целевой продукт фракции 1-7 соединяют и при пониженном давлении выпаривают. Остаток после выпаривания перемешивают с б мл эфира и выдерживают в течение 8 ч при 0-2 С с целью крис- 4Р таллизации. Таким образом получают

0,24 г гидросульфата натрия этилового эфира аповинциновой-кислоты (79% от теоретического ), т.пл. 123-127 С. (адсорбент: силикагель, раство- 4 ритель: 8:2:1 смесь хлороформа, этилацетата и метанола ) = 0,72.

ЬЧ р 40,3

ИК-спектр: 3000-2800 см () СН СН }, 2700-2300 см" М (ОН)) ° . 1740 см

СО), 1230 см (V COC), 1075 cM (iCO)), 848 см1 (4ñ -О).

Было установлено, что новые соединения общей формулы 1 обладают избирательным мозговым, сосудорасширяющим действием, по своей эффектив- H ности они превосходят большинство описанных соединений. Фармакологическое исследование этих соединений проводят на наркотизируемых с помощью хлоралозуретана (ChloraIose-Urethan) щ собаках. Кровоснабжение конечностей измеряют на бедренной артерии, мозговое кровоснабжение — на внутренней сонной и на позвоночной артерии, сопротивление кровообращения в сосудах вычисляют из кровяного давления и из соответствукицих величин кровоснабжения. Активные вещества во время этих исследований вводят внутривенно в дозах 1 мг/кг. Изменения, обраруженные по сравнению с замеренными до ввода активных веществ величинами, оценивают в процентном отношении и средние величины, полученные для шести животных приведени в таблице. Для сравнения были указаны в таблице также результаты экспериментальных исследований, полученные с помощью успешно применяемого в настоящее время в терапии винкамина.

Средние величины полученных с по-; мощью внутривенно вводимых,цоз в

1 мг/кг активного вещества, вычисленных в ЪВ изменений.

Активное вещество A В. С 0

Винциновая кислота -2 +2 +5 +5

g-Оксиэтиловый эфир винциновой кислоты -8 +2 +б +41

-19 -17 +19 +1

Винкамин

Обозначения в отдельных столбиках таблицы:

A — кровяное давление (мм рт.ст.),  — частота пульса, С - кровоснабжение в конечностях (мл/мин);

0 — мозговое кровоснабжение (мл/мин).

Из приведенных в таблице результатов видно, что -ПОвышающее мозговое кровообращение действие оказывает особенно заметно ф -оксиэтиловый эфир, который по своей эффективности в несколько раз превосходит эффективность винкамина. Стимулирование кровоснабження в конечностях менее заметно, в первую очередь увеличивается кровоснабжение мозга. Однако, общее воздействие на кровообращение также более значительно чем у известного винкамина..

Изготовляемые по изобретению новые соединения благодаря своим фармакологическим свойствам можно применять при различных. сосудистых заболеваниях, при лечении атеросклероза, а также при лечении гипертонии.

Формула изобретения

1. Способ получения производных винциновой кислоты общей формулы с,н где k - э3тTи л, Р- îêñèýòèë;

793404

Составитель И. Федосеева е акто A. Емельянова,техред С.ЛЫгунова Корректор Г.Решетник

Заказ 9636 69 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комйтета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35 Раушская наб . 4 5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород ул. Проектная, 4 гидроксильная группа и К вЂ” водород, если К вЂ” ф-оксиэтил; и Кр„ вместе образуют углеродуглеродную связь, или их солей, или их четвертичных солей, о т л и ч а юшийся тем, что винциновую кислоту подвергают взаимодействию с этиленгалоидгидрином или в присутствии водоотнимающих средств с этиловым спиртом и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде солей или четвертичных солей.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве водоотнимающего средства используют серную или уксусную кислоту или уксусный ангидрид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 343-348.