Способ получения винкамина и или эпи-16-винкамина

ОПИСАНИ

ИЗОБРЕТЕНИ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.1176 (21) 2421703/23-0 (23) Приоритет — (32) 20. 11. 75 (3! ) 7535529 (33) Франция

Опубликовано 150479 Бюллетень ¹ дата опубликования описания 1504

М. Кл.

С 07 D 519/04

//А б 1 К 31/475

l осударственный комисt T

СССР но делам изобретений и открьптий

УДК 547.94:

: 66 (088.8) Иностранцы

Ив Мари Роллан, Ги Шарль Левэн и Франсин Мари Маргерит Либо (72) Авторы изобретения (Франция) Иностранная фирма Омниюм Шимик Сосьете Аноним (Бел ьги я) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМИНА

И/ИЛИ ЭПИ-16-ВННКАННН7

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения винкамина, являющегося природным алкалоидом, и/или эпи — 16-винкамина, обладающих ценными фармакологическими свой- 5 ствами.

В настоящее время в литературе широко описаны полные синтезы винкамина и его аналогов (1,2).

Так, известен способ получения винкамина, эпи-16-винкамина и апо-винкамина из (-) таберсонина путем каталитического гидрирования в среде низшего алканола при нормальном

15 давлении в присутствии платинового или палладиевого катализатора с превращением в (-) винкадиформин, который далее подвергают обработке эквимолекулярным количеством надкислоты в среде не смешивающегося с водой органического растворителя и полученный (— ) дегидро-1, 2 — карбометокси— 16- гидрокси -окси ас пидоспермидин подвергают взаимодействию с эквимолекул ярным к оличеством три фенилфосфи на в среде уксусной кислоты при температуре кипения реакционной массы с получением смеси (— ) винкамина, 16-эпивинкамина и апо-винкамина, из которой выдел яют индивидуальные продукты (2) .

Недостатком известного способа является его мн огостадийн ость .

Целью изобретения является упрощение процесса путем уменьшения числа стадий, а именно исключением стадии образования N-окисей.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что (-)таберсонин переводят в соль органической или неорганической кислоты и подвергают каталитическому гидрированию в присутствии платинового или палладиевого катализатора, полученную соль(†) винкадиформина подвергают окислению с помощью эквимолярного количества надкислоты такой как м-хлорнадбензойная, и-нитронадбензойная или перфталевая, из полученной таким образом соли винкамина и/или эпи-16-винкамина выделяют индивидуальные целевые продукты из— вестным способом.

В качестве неорганических и органических кислот на первой стадии образования соли (— ) таберсонина можно использовать такие кислоты, как соляная,хлорная, серная, уксусная, три657751 фторуксусная, молочная, винная или п-толуолсульфоновая.

Процесс может проводиться в.воде, в спиртах или водноспиртовых смесях, причем выбор растворителя определяется растворимостью солей.

Возможны два варианта осуществления описываемого способа:. 1 — после стадии солеобразования следует стади я гидрогени з ации, а з ат ем ст ади я окислительной перегруппировки I I — 10 после стадии солеобразования следует стадия окислительной перегруппировки, а затем стадия гидрогенизации °

Оба варианта осуществляются в аналогичных условиях, описанйых выше. 15

Отличительным признаком способа является исключение стадий образования промежуточных N-окисей при получении винкамина и/или эпи-16-винкамина.

Преимуществом способа является получение винкамина и эпи-16-винкамина более простым и технологичным способом с хорошими выходами °

Пример 1. Получение естественного винкамина и эпи-16-винкамина из (-) таберсонина.

В раствор 504 мг (1,5 ммоль) (-) таберсонина в 15 мл метанола добавляют 1,5 ммоль соляной кислоты в метаноловом растворе. Выпаривание метанола позволяет получить хлоргидрат (-) таберсонина, который кристаллизуется (558 мг).

После полного удаления метанола кристаллы растворяют приблизительно в 80 мл воды при помешивании и при легком нагревании.

Полученный таким образом опалесцирующий раствор вводят при помешивании в контакт с суспенэией 260 мг 40 смеси платины в воде после насыщения этого катализатора водородом при обычном давлении.

Перемешивание в водороде продолжают до поглощения теоретического коли- 45 чества (4 ч) .

После этого катализатор удаляют методом фильтрования.

Полученный фильтрат при сильном помешивании добавляют к 281 мг

П-нитронадбензойной кислоты, растворенной в 5 мл метанола.

После 48 ч реакционную среду, восстановленную водным раствором гидрата 55 окиси натрия, разбавленным до подщелачивания (РН>10), подвергают экстрагированию эфиром.

После промывания в воде и высушивания на карбонате натрия эфирная фаза после выпаривания эфира дает ос- 60 таток, весящий 414 мг (78Ъ) . Из этого остатка путем последовательных кристаллизаций в смеси хлороформ- ме— танол получают 190 мг естественного винкамина и 40 мг эпи-16-винкамина. 65

Пример 2 ° Получение естественнсго винкамина и эпи-16-винкамина из (†) винкациформина.

В 75 мл метанолавого раствора

507 мг (1,5 ммоль) (-)-винкадиформина (возможно полученного в результате фильтрования среды каталитической гидрогенизации (-) таберсонина) добавляют при перемешивании 1,5 ммоль хлорной кислоты в метаноловом раство.Ре.

К этому раствору, поддерживаемому при постоянном помешивании, добавляют 300 мг 93Ъ-ной метахлорнадбен.зойной кислоты. После 48 ч проведения РЕакции реакционную среду восстанавливают водой, подщелачивают разбавленным гидратом окиси натрия и экстрагируют посредством хлористого метилена. Органическую фазу прополаскивают в воде, затем высушивают на карбонате натрия. Дистилляция хлористого метилена позволяет получить 450 мг сухого остатка (84Ъ). Последний при проведении хроматографии на колонке с использованием элюотропного бензольноэфирного ряда дает две последовательные фракции, соответствующие винкамину (200 мг) и эпи-16-винкамину (50 мг), кристаллиэующиеся, как в примере 1.

Пример 3. Получение эпи-16-винкамина и естественного винкамина из (-) таберсонина.

504 мг (1,5 ммоль) (†) таберсонина растворяют в 60 мл метанола и вводят B 1,5 ммоль соляной кислоты в метаноловом растворе. К этому раствору, поддерживаемому при помешивании, добавляют 300 мг метахлорнадбензойной кислоты.

После 48 ч проведения реакции реакционную среду подвергают каталитической гидрогенизации при обычных давлениях и температуре в присутствии 53 мг окиси платины.

После поглощения теоретического объема водорода катализатор удаляют методом фильтрования, фильтрат восстанавливают водой, подщелачивают, затем экстрагируют посредством хлороформа Хлороформные экстракты промывают в воде, высушивают на карбонате натрия и дистиллируют для получения остатка 405 мг (76Ъ). Последний после проведения анализа посредством хроматографии тонким слоем в основном представляет собой эпи-16-винкамин,. который можно разделить эа счет кристаллизации в ацетоне, получают

200 мг эпи-16-винкамина. Винкамин, содержащийся в основных водах, может быть кристаллизован в смеси хлороформ/метанол; получают 30 мг продукта.

Пример 4. Получение (+) эпи-дегидро-14,15 винкамина и

657751

Составитель И. Федосеева

Техред О. Андрейко Корректор И. Муска

Редактор Т.Девятко

Заказ 1658/65 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного коМитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д,4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 (+) дегидро-14, 15 винкамина из (-) таберсонина.

К 504 мг (1,5 ммоль) (-) таберсонина, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 1,5 ммоль хлорной кислоты в метаноловом растворе. При сильном помешивании к раствору добавляют 300 мг м-хлорнадбензойной кислоты. По истечении 1-3 дней раствор разбавляется в воде: после осуществления подщелачивания с помощью разбавленного гидрата окиси натрия и экстрагирования с помощью хлорофор- (О ма разделенные органические фазы промывают в воде, затем высушивают на карбонате натрия. Дистилляция хлороформа позволяет получить 440 мг (839.) сухого остатка, который после прове- 16 дения разделения с помощью хроматографии тонким слоем дает 21 мг (+) эпи— 16-дегидро-14,15 винкамина и 40 мг (+) дегидро-14,15 винкамина °

Формула изобретения 20

Способ получения винкамина и/или эпи-16-винкамина из (-) таберсонина с использованием каталитической гидрогенизации и окислительной перегруппировки, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, (-) таберсонин переводят в соль органической или неорганической кислоты и подвергают каталитическому гидрированию в присутствии платинового или палладиевого катализатора, полученную соль (— ) винкадиформина подвергают окислению с помощью эквимолярного количества надкислоты такой, как В-хлорнадбензойная, И-нитронадбензойная или перфталевая с получением солей винкамина и/или эпи-16-винкамина, из которой выделяют целевые соединения.

Источники информации, нрин ятые во внимание при экспертизе

1. Патент CUE Р 3454583, кл. 260-294.3, 1969.

2. Авторское свидетельство Р 588922, кл. С 07 D, 519/04, 14.01.72.