Способ получения 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<п888821 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 28.1177 (21) 2546252/23-04 (51)М. Кл.3 (23) Приоритет- (32) 0 3.1 2.76 р

05,10.77 (31) Р 2655369.51 (33) ФРГ

P 2745320.9

Опубликовано 07.12.81Бюллетень М 45

С 07 D 263/16

С 07 D 263/20 !

/А 61 К 31/42

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.787. .1.07(088.8) Дата опубликования описания 07.12.81

Иностранцы

Андреас Хут, Ральф Шмихен, Вольфганг Кер, Герт Пашельке и Хельмут Вахтель (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Меринг Al (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ)—

-ОКСАЗОЛИДИНОНОВ ИЛИ ИХ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ

АНАЛОГОВ

R10

Изобретение относится к способу получения новых 5-(эамещенный фенил)—

-оксазолидиноноз или их серусодержащих аналогов общей формулы

ОВ2

0 ум-к

Х где R — низший алкил или циклоалкил

Rg — низший алкил, циклоалквл, арил или аралкил; водород, метил или ацил1 15

R4, — водород или низший алкил) водород или метил; х - кислород или сера.

Соединения общей формулы (Т) обладают ценными фармакологическими 2() свойствами. Они обнаруживают депрессивное действие на центральную нерв- ную систему, антидопаминовое, антицицептивное и антиконвульсивное действия и в некоторой степени схожи с 25 нейролептиками такими, как хлорпромазин или галопериодол. Однако соединения общей формулы (I) отличаются от классических нейролептиков, так как они зависят от влияния рецепто- 30 ров меноампнергических механизмов обратной связи (снижение экстрапирамидальных побочных действий).

Кроме того, соединения общей формулы (1) обладают сильными фосфодиэстераэаподавляющими свойствами и ,оказывают влияние на метаболизм циклических нуклеидов. В связи с тем, что контролируемый рост клеток регулируется циклическими нуклеотицами и в неконтролируемых пролиферированных тканях циклические нуклеотиды частично сокращены, соединения общей формулы (1) пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний и заболеваний, протекающих с неконтролируемым ростом клеток, таких как псориаэ, полицитемия вера, нейробласт, иммунологические заболевания, такие как бронхиальная астма, и тробоэмболические болезни, при которых происходит нарушение метаболизма циклических,нуклеотидов.

Известен способ получения физиоло- гически активных 4-арил-4-оксаэолинонов 2 общей формулы

11

888821

ОВ

К10

20 где Н вЂ” фенил, замещенный фенил, заключающийся в том„ что соединение общей формулы

К -0-СН вЂ” 0-С-ЮН

2 ц 2

0 0 где R< имеет вышеуказанные значения, подвергают цислизации в присутствии трифторуксусной или n — толуол-. сульфокислоты (1).

Целью изобретения является получение новых производных оксазолидинонов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается тем, что в способе получения соединений общей формулы (I), 2-амино-1-(3,4-дизамещенный фенил)-этанол общей формулы ои наяд где R -R — имеют вышеназванные знал 5 чения, подвергают взаимодействию с производным угольной или тиоугольной кис- 5 лоты общей формчлы

Е6

x-C, (уй )

З7 где при Х вЂ” кислоРод, R6 и RI независимо друг от друга означают OR хлор или имидазолил, Re - алкил, или при Х вЂ” сера, R6 и R> вместе также означают серу, в инертном растворителе при нагревании в присутствии основного катализ атора.

II р и м е р 1 ° 5-(3-Бензилокси-4-метоксифенил)-2-оксазолидинон.

318,6 ммоль 3-Бензилокси-4-метоксибензальдегида растворяют в

1200 мп эфира. К этому раствору добавляют раствор 558 ммоль цианистого калия в 300 мл воды при комнатной температуре. После охлаждения до

0 С к хорошо перемешиваемой смеси прикапывают 237 ммоль 2 н.серной кислоты, и реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. После отделения водной фазы эфир многократно промывают 50 мл полунасыщенного раствора поваренной соли и тщательно высушивают над хлористым кальцием. После отфильтровывания осушителя и последующей промывки дважды по 100 мл эфира объединенные органические фазы, которые содержат сырой

2-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-2-оксиацетонитрил, используют в ближайшей стадии.

Аналогичным образом из 3,4-диметоксибензальдегида получают 2-(3,4- 60

-диметоксифенил)-2-оксиацетонитрил и,из 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида получают 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-оксиацетонитрил.

á5

1,3 ммоля литийалюминийгидрида порциями суспендируют в 1 л абсолютного эфира, и при охлаждении и хорошем перемешивании прикапывают эфирный раствор 2-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-2-оксиацетонитрила только до слабого наличия флегмы. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи при охлаждении сначала прикапывают 400 мл уксусного эфира и позднее - 600 мл воды. Затем отсасыванием отделяют образовавшийся осадок и дополнительно промывают дважды по 200 мл смеси этанола с водой (.1:1). Объединенные фильтраты сильно концентрируют и растворяют в 300 мл полуконцентрированной соляной кислоты. Этот раствор экстрагируют дважды по 200 мл уксусного эфира.

Уксусноэфирные фазы отбрасывают, и солянокислый раствор охлаждают и подщелачивают раствором едкого кали, f выпадающую соль алюминия отсасывают и встряхивают с эфиром трижды по

400 мл. Объединенные органические фазы высушивают, после фильтрования концентрируют и перекристаллизуют из уксусного эфира.

Выход 2-амино-1-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-этанола 20%, Т „„ 101102 С.

Аналогичным образом из 2-(3,4-диметоксифенил)-2-окси-ацетонитрила с 49%-ным .выходом получают 2-амино-1-(3,4-диметоксифенил)-этанол(Т „д

80-81 С, бензол) и йз 2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-оксиацетонитрила с 70%-ным выходом получают

2-амино-1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-этанол (масло).

2-Амино-1-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-этанол получают следующим образом.

50 ммоль 3-бензилокси-4-метоксибензальдегида и 55 ммоль триметилаллилцианида и 0,567 ммоля безводного иодистого цинка нагревают в течение

4 ч при 90 С в атмосфере азота и в отсутствие влаги. Затем его растворяют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и этот раствор прикапывают к суспензии 60 ммоль литийалюминийгидрида и 35 мл тетрагидрофурана. После нагревания в течение 1 ч при 60 С его обрабатывают как описано в примере 1. После перекристаллизации из уксусного эфира выделяют

2-амино-1-(3- бензилокси-4-метоксифенил)-этанол с Тп 100-102 С и выходом ЗОЪ.

36 ммоль 2-амино-1-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-этанола вместе с

50 ммоль метилата натрия и 91,4 ммоля диэтилкарбоната суспендируют в

120 мл абсолютного толуола, нагревают

2 ч при температуре бани 110 С и в отсутствие влаги, причем метанол

888821

Rg R 3 R4 Выходр Тр г С Перекристаллиэовано

Ъ из б 3 11 3-117 Метанол

41 132-134 Этанол

-СН

-сн

-Н

СНЭ

-СН

-Н

СНЗ

-Н

-Н 45,8 141-143 Уксусный эфир/эфир

СНЭ

-Н

-Н

-Сн -Н и этанол перегоняются. Затем толуол отгоняют на масляном вакуумном насосе. Остаток растворяют в 150 мл хлороформа и диспергируют в 100 мл воды. Водную фазу дважды экстрагируют по 150 мл хлороформа, объединенные хлороформовые экстракты промывают 100 мл воды, сушат, фильтруют концентрируют и перекристаллизуют.

Пример 3. 88,3 ммоля 2-амино-1-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-.

-этанола растворяют в 200 мл абсолют- 25 ного тетрагидрофурана и в отсутствии влаги смешивают с 98,6 ммоля карбонилдиимидазола. Прозрачный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После отгонки тетрагидрофурана осадок растворяют в 300 мл уксусного эфира, встряхи- . вают два раза с 1н. соляной кислотой, затем промывают насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, сушат, фильтруют и концентрируют.

После.перекристаллизации из уксусного эфира получают 5-(3-бензилокси-4-метоксифенил -2-оксазолидинон, выход ббЪ, Т д 83-91 С. 40

Пример 4. 5- (3,4-Диметоксифенил)-2-оксазолидинтион.

45 ммоль 2-амино-1-(3,4-диметоксифенил)-этанола растворяют в 65 мп абсолютного диметилсульфоксида, пос" 45 ледовательно смешивают с 1,8 г порошкообразной гидроокиси калия и 1,4 мя серууглерода при 10 С. Затем реакционную смесь перемешивают 2,5 ч в отсутствии влаги. После удаления 50 диметилсульфоксида вакуумом остаток смешивают со 100 мл воды и экстрагируют трижды по 100 мл хлороформа.

Объединенные хлороформовые фазы сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют, через 125 r силикагеля смесью хлороформа с метанолом (96 ° 4). После перекристаллиэации соответствующей фракции из метанола. получают 5-(3,4- 60

-диметоксифенил)-2-оксазолидинтион.

Выход 9%, Т 177 — 178 С и 6Ъ-ным 5-(3,4-диметоксифенил)-2-тиазолидинон. Выход 6%, Тв„ 167169оС 65

Ез уксусного эфира. Получают 5-(3-

-бензилокси-4-метоксифенил)-2-оксазолидинон с Т „ 132-133 С (выход

91Ъ) .

Пример 2. Аналогично примеру 1 из соответствующих аминоспир тов получают указанные в следующей таблице оксазолидиноны.

111-112 5 уксусный эфир/эФиР

П р и м е Р 5. 100 ммо. ь 2-амина-1-(3-диметоксифенил)-этанола растворяют в 100 мл.хлороформа. Пос-. ле охлаждения до 0 С прикапывают раствор 100 ммоль фосгена в 100 мл, хлороформа так медленно, чтобы внутренняя температура не превышала 5 С.

После перемешивания в течение 1 ч при 5-10 С прикапывают 200 ммоль пиридина в 100 мл хлороформа и перемешивают 3 ч. После промывки органической фазы полунасыщенным раствором поваренной соли ее выпаривают и перекристаллизуют из метанола.

Получают 5-(3,4-диметоксифенил)2-оксазолидинон. Выход 753, Т в„ 1147оС.

II р и м е р 6. 5-(3,4-Диметоксифенил)-2-оксазолидинон.

5 ммоль 2-амино-1-(3,4-диметоксифенил)-этанола растворяют в 5 мл

2 н.раствора едкого натра. Охлажденный до ООC раствор по каплям смешивают с.. 10 майоля.":", этилхлорформиата, затем его e M T 30 мин при

0 C. Образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают.

Получают этиловый эфир 2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксиэтилкарбаминовой кислоты. Выход 86 Ъ, Т пп 90-92 С.

3 ммоля этилового эфира 2-(3,4-диметоксифенил)2-оксиэтилкарбамино вой кислоты суспендируютвместе с 4 ммолями метилата натрия в 12 мл толуола и нагревают при температуре бани 110ОС в течение 2 ч в отсутствии влаги ° При этом отгоняются матенол и этанол. Затем удаляют толуол в вакууме, остаток растворяют в

50 мл хлороформа и диспергируют в

10 мл воды. После высушивания, фильтрования и концентрирования органической фазы остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 5-(3,4888821

-диметоксифенил)-2-оксазолидинон.

Выход 80%, Т 114-117 С.

Пример 7. 3-Ацетил-5" (3,4-диметоксифенил)-2-оксазолидинон.

8,9 ммоля 5-(3,4-диметоксифенил)

-2-оксаэолидинона смешивают с 10 мл уксусного ангидрида и 5 мл пиридина и нагревают при 100 С в течение 5 ч.

После концентрирования его перекристаллизовывают из уксусного эфира.

Получают З-ацетил-5-3,4-диметоксифенил-2-оксазолидинона. Выход 73%, Т qp, 175-182 С.

Пример 8. 5- (3, 4-Диметоксифенил) -5-пропил-2-оксазолидинон.

56 ммоль 3,4-диметоксибутирофенона и 61,4 ммоля триметилсалицилцианида при добавке 200 мг (627 ммоль) безводного иодистого цинка нагревают при 90 С в течение 4 ч в атмосфере азота и в отсутствии влаги.

Реакционную смесь растворяют в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана, и к раствору прикапывают суспензию

60 ммоль литийалюминийгидрида в..

35 мл абсолютного тетрагидрофурана, нагревают при 60 С в течение 1 ч в атмосфере азота и избыток литийалюминийгидрида разлагают путем при. капывания уксусного эфира и воды.

Осадок отсасывают через сиЛикагель, .хорошо промывают затем этанолом и маточный раствор концентрируют.

Остаток растворяют в уксусном .эфире, подкисляют 4 г соляной кислоты и встряхивают. В водной фазе устанавливают рН 9 с помощью карбоната натрия, насыщают ее поваренной солью и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором поваренной соли и растворитель после высушивания над сульфатом натрия отгоняют. Получают

5-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-4-пентанол в виде масла. Выход 75,5% °

Анализируемый образец в виде гидрохлорида плавится при 175-176 С.

17, 35 ммоля 5-амино-4- (3,4-диметоксифенил) -4-пентанола растворяют в 10 мл абсолютного диметилформамида, добавляют 18,3 ммоли 98%-ного карбонилдиимидазол в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и оставляют на четыре дня при комнатной температуре и в отсутствии влаги. После отгонки растворителя остаток растворяют в уксусном эфире, встряхивают дважды с 1 н.соляной кислотой и промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором поваренной соли. Полученное масло очищают на колонке с силикагелем (350 r) в системе хлороформ/метанол (30:1).

Получают 5-(3,4-диметоксифенил)-5-пропил-2-оксазолидинон в виде масла. Выход 81,7Ъ.

П р и и е р 9. 5-(3,4-Яиметоксифенил)-5«метил-2-оксазолидинон.

2О

á5

Аналогично примеру 8 иэ 3,4-диметоксиацетофенона получают 5-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-оксазолидинон с общим выходом ЗОЪ и Тли. 98-101 С.

Пример 10. 5- (3,4-Диметоксифенил) -4-метил-2-оксаэолидинон.

5,5-ммоля 2-амино-1- (3, 4-диметоксифенил)-пропанола растворяют в

50 мл хлороформа и вместе с 1,05 r (6,5 ммоля) карбонилдиимидазола перемешивают в течЕние 2 ч в отсутствии влаги. После стояния в течение ночи экстрагируют 50 мл дистиллированной воды, высушивают, фильтруют и концентрируют..Затем хроматографируют остаток на 50 r силикагеля с помощью смеси хлороформа с метанолом (95:5) в качестве алюирующего средства и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира с петролейным эфиром. Получают 5-(3,4диметоксифенил)-4-метил-2-оксазолидинон. Выход 243. Т д 98-99 С.

Исходное соединение 2-амино-1†(3,4-диметоксифенил)-пропанол получают следующим. образом.

К 100 ммолям 3,4-диметок ипропиофенона в 160 мл хлористо -o метилена добавляют по каплям при комнатной температуре 10 мл хлористого сульфурила в 80 мл хлористого метилена и при комнатной температуре перемешивают в течение 3,5 ч. После удаления растворителя и перекристаллиэации остатка из смеси циклогексана с петролейным .эфиром получают

2-хлор-3,4-диметоксипропиофенон.

Выход 89%, Т пл. 56-57 С.

43 86 ммоль 2 -хлор-3,4-диметоксипропиофенона, растворенные в 230 мл ацетона, вместе с 437 мг иодистого калия и 87,72 ммоля дибензиламина перемешивают в отсутствии влаги в течение 7 дней. Смесь разбавляют до получения раствора объемом 1 л дизтиловым эфиром, фильтруют и концентрируют. Остаток поглощают силикагелем, который перемешивают сначала с хлороформом и затем этанолом и в случае необходимости отсасывают.

Хлороформовую Фазу хроматографируют на 500 г силикагеля с помощью хлороформа в качестве растворителя полу1

I чают 2 -N,N-дибензиламино-3,4-диметоксипропиофенон в виде масла. Выход

49%.

12 39 r (31 8 ммоля)2 N,N-дибен- зиламино-3,4-диметоксипропиофенона растворяют в 75 мл изопропанола и смешивают с 1,33 r (35,05 ммоля) бораната натрия. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают, отсасывают и остаток вываривают с уксусным эфиром. После фильтрования из фильтрата выкристаллизовывается 2 †(N N-дибензиламино)—

888821

Вб х-С

В7!

ОН НЯВЗ

Составитель С. Кедик

Техред Л.Пекарь

Корректор Г. Решетннк

Редактор П. Горькова

Заказ 10753/19

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-1-(3,4-диметоксифенил)-пропанол.

Выход 59%, Т, 151-152 С.

13,2 ммоля дибензильного соединения в 50 мл этанола гидрируют с помощью 2,64 r палладия на угле (10Ъ) в течение 3 ч при 90 С и давлении водорода 10 ати. После отсасывания концентрируют и перекристаллиэуют нз этанола. Получают 2-амино- 1†(3,4-диметоксифенил)-пропанол. Выход 64% Тд, 131-132 С.

Формула изобретения

Способ получения 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серу- . содержащих аналогов общ и формулы

О (, м,о

1 5

О Ó-К и

Х где R — алкил или циклоалкил; низший алкил, циклоалкил, арил или аралкил;

Ry — водород, метил или ацил

Я4. - водород или низший алкил; водород или метил;

Х вЂ” кислород или сера, отличающийся тем, что

2-амино-1-(3,4-дизамещенный фенил)—

-этанол общей формулы

R2

В где R -Н имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производным угольной или тиоугольной кислоты обшей формулы где при Х вЂ” кислород, В4 и RT неэавИсимо друг от друга означают ОВв,хлор

15 или и "дазолил R8 ил при Х— сера, В6 и R> вместе также означаютсеру, в среде инертного растворителя при нагревании в присутствии основного катализатора.

Приоритет по признакам

03.12.76 при Rz — водород,R - Ry и х имеют значения, приведенные в формуле изобретения °

05.10.77 при Ry — метил, Rq -Я и Z. имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии Р 1386613, кл. С 07 D 263/20, 1975.