Патент ссср 826955

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

Союз Советски»

Социал нстмчесюа

Республик (1ц826955 (51) М. Кл.

Ъ

С 07 О 209/901

А 61 .К 31/405 (22) Заявлено 20.10.78(2l) 2541695/

/2674802/23-04 (23) Приоритет 11.11. 7ф2) 12.11.76

20 ° 08.77 (З>) Р 2651574.2 (ЗЗ1 ФРГ

Р 2737630.3

Опубликовано30.04.81. Бюллетень 36 16

1 аауаратвеыиъй канитет

СССР аа делам изаарвтвиий и аткрытий (53) УЙК 547. 233. .07(088.8)

Дата опубликования описания 10.05.81

Инос тр анцы

Э А ъмттъ Гоитюа

l)VJlDIyl ааь ьъагзз*ь

Вчьтер-Гунар Фрибе, (72) Авторы изобретения

Фритц -Видеманн а

Дитманн

Гисберт Шпонер, Вольфганг Барч и Карл

1еег) Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

AMHH0IIP0IIAH0J1A ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ц в 2 1 3 4 Осн1- сн — сн — z ж о (Ц

4 Щ

М В

Изобретение относится к способу получения пиперидинопропильгде R и Йомогут быть одинаковыми или различными и означают водород, l0 нйэшую алкильную группу, оксиалкиальную группу, (низший апканоил)-оксйалкнльную группу или группу — СО-2 причем 2 означает гидроксильную группу, низшую алкилоксильную группу - 15 или группу, н6 .-И и 1

20 в которой R6 и R могут быть одинаковыми или разными и означают во дород, низшую алкнльную группу или оксиалкильную группу: ных производных общей формулы:

Ry означает водород или группу

-0 Rg; причем R означает водород, низшую алканоильную группу илн ароильную группу, которая может быть замещена галогеном, низшим алкилом, низшей алкилоксильной груйпой, алкоксикарбонильной группой, гидроксильной группой, алкилтио-группой, нитрильной группой, нитро-группой или трифторметильной группой, R< и R< могут быть одинаковыми нли ° разными и означают водород, галоген, гидроксильную группу, бензилоксигоунпу,низшую алкильную группу, низшую алкилокси группу, низшую апкилтио-гр уйпу, карбоксильную группу, бензилоксикар826955 4. тельно бенэоильный и нафтильный остатки, которые препочтительно мо.гут быть замещены метилом, галогеном и метоксигруппами.

Соединения формулы(Т и их соли при незначительной токсичности обладают ярко выраженными сосудорасширяющими свойствами, которые проявляются в понижении кровяного дав10 ления, они обладают, кроме того, способностью подавлять адренергические -рецепторы.

В патентной и в технической литературе широко описаны различные д производные аминопропанола, обладающие Р --адренергической блокирующей активностью. В частности описан способ получения алканоламинов формулы бонильную группу или низшую алкилоксикарбонильную группу, Х и Y могут быть одинаковыми или различными и означают атом азота или ! группу — CRy, причем R означает водород, низшую алкильную группу, которая может быть замещена группой

-О-R8, причем К8 имеет вышеуказанное значение, или группу -СО-Z, причем

2 имеет вышеуказанное значение, а также к их фармакологически совместимым солям.

Под низшей алкильной группой заR2, R4 f5 "6 R7

КВ, R> нужно понимать линейные или разветвленные группы с 1"6, предпочтительно 1-4 атомами углерода, как например, метил, этил, иэпропил, пропил, бутил, изобутил, трет.бутил или н-гексил. 20

Предпочтительными являются метильные и этильные группы.

Оксиалкильные группы заместителей

R< H R> содер углерода, предйочтительны 2- оксиэтильная и оксиметильная группы.

Алкокси-группы заместителей R4, К5, R8 и Z содержат 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода, как, например, метокси-, этокси-g пропокси-, бутокси- или пентилакси-группа.

Однако,:предпочтительны метокси- и этокси- группы.

В качестве алкоксикарбонильной группы заместителей R» R5. я КВиспользуют группы с 1-6, предпочтительно с 1-4 атомами углерода.

ОСН, СНОНСН,МНВ

RKNH

О CR,ÑÍÎHÑÍРН, Под (низший алканоил)"оксиалкильной группой заместителей 3 и " нужно понимать остатки с 1-6 атомами углерода, в особенности ацетоксиметильный остаток.

Ароипьные группы заместителей

КВ представляют собой предпочтиHgY

НМ

В Rg

I R5

0 OH 6R — CH -И CZ -О

В и t 1 Ry а

Алканоильные группы заместителя

Кв содержат 1-3, предпочтительно

1-6 атомов углерода, причем алкильные группы являются линейными, разветвленными или циклическими. Предпочтительны ацетальный и пивалоильный остатки.

2 где R — алканоил, циклоалканкарбо25 нил, ароил, аралканоил, арилоксиалканоил, арилсульфонил, R — галоген, нитрил, алкилтио, .циклоалкил, алканоил, алкоксикарбонил, 30 заключающийся в том, что соединение формулы

®з

\ .подвергают взаимодействию с соединением формулы Z-R, где R u Z имеют значение, указанное выше (1 ).

Цель изобретения — расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается описываемым способом, основанным на

4> известной реакции циклизации производных ариламинов в гетероциклические соединения под действием кислот при нагревании $2).

В соответствии с изобретением описывается способ получения производных аминопропанола формулы(Я заключающийся в том, что соединение формулы

5 8269 где R --Р5 и Y имеют указанное зна-! чение, К„о означает водород или защитную группу, в качестве которой может быть алканоильная группа или простые циклические эфиры, вводят во взаимодействие с соединением формулы ХН, где Х имеет вышеуказанное значение, или его реакционноспособным производным,и циклизируют с последующим выделением целевого про-- >0 дукта в свободном виде или в виде соли.

Для получения. солей свободные соединения в органическом раствори, теле вводят во взаимодействие с неорганической или органической кислотой, например, соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной, уксус0 ной и другими.

Пример l. 4-(3-(4-Фенокси метил-пиперидино)-пропокси)-бенэимидазол.

Смесь из 7,0 r 2,3-диамино-l— (3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензол-тригидрохлорида и 100мл муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение двух дней, концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,34 r 4-(Э-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бен- з22 зимидазол-дигидрохлорида (50 от теории) с т.пл. )44-146 С.

Используемый в качестве исходного соединения 2,3-диамино-l 13-(4феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензол-тригидрохлорид можно получать следующим образом:

1-(2-амино-3-нитро-фенокси)-3-хлор-пропан, Смесь из 21,0r 2-амино-3-нитро- а(! фенола, 20,1 г карбоната калия и

750 мл бутанола кипятят в течение

55 6

1 ч с обратным холодильником, смешивают с 64,0 r l-бром-Э-хлор-пропана, кипятят еще 3 ч с обратным холодильником, отфильтровывают и концентрируют. Выделяют 29,0 г 1-(2-амино"3-нитро-фенокси)-3-хлор-пропана (99 .от теории) ввиде аморфного вещества.-2-амико-3-нитро-1 — (3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензол-гидрохлорид.

Смесь 17,5 г 1-(2 амино-3-нитро-фенокси)-3-хлор-пропана, Эl 0 г 4-феноксиметил-пиперидина и 500 мп этанола кипятят с обратным холодильником в течение 7 дней. После концентрирования экстрагируют 500 мл эфира, экстракт подкисляют разбавленной HCl и выпаривают. Получают 29,7 г

2-амино-3-нитро-1- (3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензол-гидрохлорида (86 от теории) в виде аморфной соли.

2, 3-диамино-1- (Э-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)- бензол-тригидрохлорид.

Раствор 28,0 r 2-амино-3-нитро-1- 3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензол-гидрохлорида в 600 мп этанола и 200 мл воды гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении над 0,4 г окиси платины.

После отфильтровывания подкисляют разбавленной HCl концентрируют и повторно растворяют в смеси этаиола с уксусным эфи ом. Получают 21,4 r

2,3-диамино-l-(3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1-бензол-тригидрохлорида(70 . от теории) в виде аморфной соли

Пример 2. Аналогичным образом, как описано в примере 1, получают промежуточные продукты, указанные в табл. 1.

Таблица 1

Т.пл., С (раство итель

Название

Выход, %

4- 2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензимидаэол-дигидрохлорид из 2,3-диамино-l- (2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)"пропокси)-бензол-тригидрохлорида и муравьиной кислоты

123-125 (этанол) 144-145 (этанол) 39

4- 42-окси3 (4-(2-метокси-@еноксиметил)-QHIIepHpHHoj-пропокси)-бенэимидазол-дигидрохлорид из 2,3-диамино"I- (2-окси-3-l4- (2-метокси-4еноксиметил) -пиперидино -пропокси) -бенэол-тригидрохлорида и муравьиной кислоты

826955

Продолжение табл. 1

Название т

4-. 2-акси-3- (4- (2-метил-феноксиметил)-пиперидино -пропокси)-бензимидазол-

-дигидрохлорид из 2,3-диамино-1- (2-окси-3-- 4-(3- метилфеноксиметил)-пиперидино -пропокси1-бензол-тригидрохлорида и,муравьиной .кислоты

118-120 (этанол) 22

4- (2-окси-3- (4-(клар-фенаксиметил)—

-пиперидиио1- пропокси1-оенвимидевол-дигидрохлорид из 2,3-диамино- 1-(2-окси-3-14-(2-клар-феноксиметил)-пиперидино1—

-пропокси1-бензол-тригидрохлорида и муравьиной кислоты

140-142 (этанол) 39

Соответствующим образом можно получать остальные, указанные в примере 2 промежуточные продукты.

Пример 3. 4-f2-Окси-3-(4т-феноксиметил-пиперидино)- пропокси 125 бензотриазол.

К суспензии 23,0 r 2,3-диамино-1- 12-окси-3(4-феноксиметил-пиперидино) -пропокси1-бензол-тригидрохлорида в 150 мл воды и 8,8 мл концентрированной соляной кислоты прикапывают при 0 С раствор 3,3 г нитрита натрия в 37 мл воды. После стояния в течение ночи отфильтровывают и осадок перекристаллизовывают из метанола. Выделяют 9,5 r . 4- 2-окси-3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси1-бензотриазол-гидрохлорида (47Х от теории) с т.пл.

187-189 C .

Пример 4. Аналогичным образом, как описано в примере 3, получают промежуточные продукты, ука45.. эанные в табл. 2 °.Таблицд 2

4-12-окон"3((2-метокси-феиоксиметил) -пиперндино )-пропокси1 бензо триазол-гидрохлорид из 2, 3-диамино-1 -12-окси-3+-(2-метоксифенокси метил)-пиперидино .-пропокси)-бензол-тригидрохлорида и нитрата натрия

33

161-162

Используемый в качестве исходного соединения 2,3-диамино-1-12-окси-3(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензол-тригидрохлорид, можно попучать следующим образом.

Смесь из 40,0 г 1-(2-амино-3-нитро-фенокси)-2,3-эпоксипропана, 36,2 r 4-феноксиметил-пиперидина и

450 мл этанола перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и образовавшийся при этом раствор

2-амина;1-(2-окси-3-(4-феноксиметил. пиперидино)-пропокси1-З»нитро-бензола (т.пл. 117-118 С), затем гидрируют при использовании 1,0 r окиси платины при комнатной температуре. После фильтрации подкисляют разбавленной НС1, концентрируют и повторно растворяют в смеси этанола с уксусным эфиром, Получают 72,3 г

2,3-диамино-1-$2-окси-3-(4-феноксиЧ метил-пиперидино)-пропокси1-бензолтригидрохлорида (81X от теории) в виде аморфного вещества. 1-(2-амино-З-нитро-фенокси)-2,3-эпокси-пропан известен.

Выход,Ж Т.пл., С растворитель

Продолжение табл. 2

826955

4- (2-окси-3- 4-(3-метил-феноксиметил-пиперидино -пропокси)-бензотриазол-гидрохлорид из 2,3-диамино— 1- (2-окси-3- 4-(3-метил-фенокси.метил)-пиперидино -пропокси)-бензол-тригидрохлорида и нитрата натрия

206-208

4- (3-(феноксиметил-пиперидино)-пропокси1-бензотвиазол-гидрохлорид из 2,3-диамино-1-(3-(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси)-бензол-тригидрохлорида и нитрата натрия

259-260

Формула изобретения р Ry Rg

Ф I OeHa eK CH!-X CKi0.

4 у

В

М я

35

Х и Y могут быть одинаковыми или различными и означают атом .азота или группу - CR9, причем Rq означает

40 водород, низшую алкильную группу, которая может быть замещена группой

-О-R8, причем R8 имеет вьппеуказанное значение, или группу -СО-Z, причем 2

45 имеет вьппеуказанное значение, а также их солей, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы где R """R H Y имеют указанное зна55 чение, R — водород или защитная группа, вводят вр взаимодействие с соединением Х Н, где Х имеет вышеуказанное значение, или его реакционноспособным производным, и циклизуют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Способ получения производных аминопропанола общей формулы:

Н где R è R могут быть одинаковыми или различными и означают водород, низшую алкильную группу, оксиалкильную группу (низший .алканоил) -оксиалкильную группу или группу -СО-Z, причем 2 означает гидроксильную группу низшую алкилоксильную группу или группу -N <, где R< и RT

7 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, низшую алкильную группуили оксиалкильную группу:

Я означает водород или группу

-0-RS причем R 8 означает водород, низшую алканоильную группу или ароильную "группу, которая может быть замещена галогеном, низшим алкилом, низшим алкилоксилом, алкоксикарбонилом, гидроксильной группой, алкилтио-группой, нитро-группой, нитрильной группой или трифторметильной группой, R и Я могут быть одинаковыми илн различными и означают водород, галоген, гидроксильную группу, бензилоксигруппу, низшую алкильную группу, низшую алкилоксильную группу, низшую алкилтио-группу, карбокснльную группу, бензилоксикарбонильную группу или низшую алкилоксикарбонильную группу, 11

Приоритет по признакам:

12.11. 76 г:Ry- водород

20.08.77 r R — группа — OR

Э 8

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

12

1. Патент 111вейцарии Ф 516515, кл. С 07 С 93/14, опублик. 1972.

2. Гетероциклические соединения.

Под. ред. P.Ýëüäåðôèëäà. M., "Иностранная литература", 1954, т. 3, с. 12-14, Составитель Л.Иоффе

Редактор П.Макаревич Техред Н.Граб Корректор Н. Швыдкая

Заказ 2573 8 Тираж 4 3 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раувская,наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4