Способ получения 2,2-диарил-4-/4 -оксипиперидино/- бутирамидов илиих солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистицеских

Республик

<иj84577 (51) М. Кл, (22) Заявлено 260571 (21) 1666802/23-04 (23) Приоритет — (32) 01,06. 70

С 07D 211 (31) 42530

Гасударственный квинтет

СССР ао делам нзобретвннй и сткрытнй (331 США Опубликовано 070781 Бюллетень № 25 (53) УДК 547.82.07.547.298.07(088

1.

Дата опубликования описания 090781

Иностранцы

Поль Адриан Ян Янсен, Карлос Ян Эрнест Джозе

Раймонд Антони Стокброекс и Ян Ванденберк (Бельгия) Иностранная фирма

"Янсен Фармасьютика Н.В." (Бельr ) (72) Авторы изобретения ее рс,; (71) Заявитель (54) спОсОБ пОлУчениЯ 2, 2- .ДиАРил-4- (4 —

-ОКСИПИПЕРИДИНО) -БУТИРАМИДОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ: выбрана из группы, включ щей 1

М в} -Х

Я1

Въ .М и -М(СН2СН=СНg

l5 где R,Rg,Rp—

3 из

-Сйсгруп(61) Дополнительный к патенту

Изобретение относится к способу получения новых производных бутирамидов, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение. в фармацевтической промьппленности.

В органической химии известна реакция алкилирования вторичных аминов в среде инертного органического растворителя в присутствии оснований. l9

Предлагается основанный на известной реакции способ получения 2,2-диарил-4-(4 -оксипиперидиио)-бутирамидов общей формулы

О X=Z

К

I ОН

АГ g 6 Alk-Ж (J)

1 AI 3

Аг2 где R — водород или метил, Дг},Ат — фенил или галоидфенил, Атк, — группировка -СН СНъ, - Ся (щД-=

-СН - -СН -СН(СН})-, и=у «зв, С1-СЬ-анкил;

Ст-Сь-алкил или бе зил или Водород l фенил или фенил, з мещенный по крайне мере одной группой следующего ряда: С алкилэ С! -C6-алкок группа, галоид или трифторметил, при ловии, когда Ав1с—

845776 4 (". » ) Alf

О Х=Z

%б

С

Ar1- С -A1k-Х (11а

АГ

45 где К и Аг имеют указанные вьппе зна50 чения, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим выделением целевого. продукта в виде основания или пе- .

) реводом его в соль известными способами.

Под низшим алкилом и низшей:алкоксигруплой при этом понимают алкилы и пировка СН -CH(CH>)-, то N=Z не является группировкой -М(СН СН

=СН1 ), или, если

Ай< — группировка

-СН(СН )СН 1-, то как

AI) так и Аг являются фенилом, а если N=Z является МН или МН (низший алкил), то

АВ1; — группировка—

-СН СН вЂ”, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где А „, Аг, A Fk, N=Z имеют указанные выше значения; анион, предпочтительно брозд, или соединение общей формулы где значения А, Ar >, A6k, Й =2 имеют указанные выше значения, Х вЂ” галанд или реакционноспособная сложно-эфирная группировка, предпочтительно мезилат или тозилат, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

40 алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например этил„ пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и соответствующие алкоксигруппы, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси.

Под галоидом понима1 т галоиды с атомным весом ниже 127, т,.е. фтор, йод, бром и хлор. Примером замещенного фенила является фенил, содержащий один или более заместителей, которыми могут служить низший, алкил, низшая алкоксигруппа, галоген и трифторметил.

В случае, когда заместителей больше одного, они могут быть одинаковыми или различными. Типичными замещенными фенилами являются, в частности, моно-, ди- и тригалоидфенил, трифторметилфенил, галоидтрифторметилфенил, моно-, ди- и три-низший алкилфенил, моно-, ди- и три-низший алкоксифенил. Под бутирамидом подразумеваютбутирамиды (т.е. когда алкиленом междуЖ -углеродом и азотом пиперидина является группировка -СН -СН -) и валерамиды (т.е. когда этим алкиленом является группировка -СН -СН(СН ).

Предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, y которых Ar и Аг имеют одинаковые значения, и особенно те, где обоими заместителями служат фенилы, ARk представляет

-СН СН -, à R — водород. В случае, когда Аг или Аг — галоидфенил, предпочтителен фторфенил, особенно и-фторфенил. Если Afk представляет группировКу -СН СН (СН ), то предпочтительными соедйнениями являются те, у которых Аг1 и Аг — фенил, R — водород, а N=Z обозначает либо — ""3 либо — Й (низший алкил).

Соединения формулы 1 при Ф -метил могут существовать в виде стереоизомеров, у которых метил может находиться в цис- или транс-положении относительно 4-окси-группы. Номенклатуру указанных соединений можно упростить, обозначив d -формой изомер, который йервым выделяется нз реакционной смеси,.а другой .изомер -ф -формой.

Органические основания формулы 1 можно перевести в соли взаимодействием с соответствующей неорганической кис лотой, например соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, или с соответствующей органической

845776

) -пи-, петисир ореоэоест35

Ч ° а. лин; й, 5 кислотой, например уксусной, пропионовой, гликолевой, щавелевой, мало- . новой, винной, лимонной, сульфаминовой, аскорбиновой. И, наоборот, соли соединений формулы 1 можно перенести в соответствующие основания путем рбычной обработки соответствующей щелочью.

Соединения формулы 1 получают конденсацией соответствующей 3,3-ди- 10 арилтетрагидро-2-фурилиденаммонийной соли формулы 11, предпочтительно бромида, с соответствующим 4-арил-4-оксипиперидином формулы 111, который можно брать в виде соли, на- 15 пример гидрогалогенида. Конденсацию можно осуществить в среде органического растворителя: ароматического углеводорода, налример бенэола, ксилола, низшего алканола и низшего алка- 20 нона, предпочтительно в 4-метил-2-пентаноне. Ввиду того, что в процессе конденсации высвобождается эквивалентное количество кислоты, следует вводить соответствующее количество под- 25 ходящего основания, например карбоната щелочного металла, для связывания выделяющейся кислоты. Целесообразным может быть наличие каталитического количества иодистого калия. З0

Особенно следует отметить следующие соединения:

4-(4-этоксифенил)-й,й-диэтил-4-окси-ф,ф-дифенилпиперидин-1-бутирамидр

4-(2,2-бис-(п-хлорфенил)-4-(4-окси-4-п-толилпиперидино)-бутирил|-мор-фолин

1 — 4- (4-(4-хлор-3-триФторметил40 фенил) -4-оксипиперидино) -2, 2-бис- (п-фторфенил) -бутирил -пиперидин;

1- Я,2-бис-(п-фторфенил)-4-(4-окси-4-фенилпиперидино)-валерил -пирролидин

45 й, й-диаллил-4- (-п-бромфенил) -щ,с6-бис-(п-фторфенил)-4-оксипиперидин-1-бутирамид;

1- (2,2-бис-(п-фторфенил)-4- 4-окси-4- (п-метоксифенил)-пиперидино) -ва50 лерил -пиперидин, 4- (4- 4- (4-хлор-3-трифт орметилфенил)-4-оксипиперидино) =2,2-бис-(п-фторфенил)бутирил -2,6-диметилморфо55

4-(4-(4-(п-хлорфенил)-4-оксипиперидино1-2,2-дифенилвалерил)-морфо6

1 — (4- 14-окси-4- (п-метоксифен перидино) -2,2-дифенилвалерил)-пи е ридинq

4-окси-4-(и-хлорфенил)-ч:с,Ф-ди е нилпиперидин-1-бутирамиД;

4-окси-4-(п-этоксифенил)-cá,î - и фенилпиперидин-1-бутирамид; 4 Г4-(п-хлорфенил)-4-оксип ридино)-2-(п-фторфенил)-2-фенилб рил»-пирролидин; й,й-диэтил-О -(п-фторфенил)-4-о

-g-фенил-4-и-толилпиперидин-1-бут амидр

4-(п-хлорфенил)-а-(п-фторфенил — окси-с -Женил-й,NA-триметилпипе ид

-1-бутирамид;

4- (4-14-(4-хлор-3-трифторметил нил)-4-оксипиперидино) -2-(п-фторф нил)-2-фенилбутирил -морфолин;

4 -()-N,N-диаллил-Ж,af-бис-(п-ф фенил)-4-окси-3-метил-4-(3-трифто метилфенил)-пиперидин-1-бутирамид и †(+)-й-бензил-4-окси-й-3-диме тил-4-(п- толил)-04Ф-дифенилрипери дин-1-бутирамид;

Ор — (+ ) -4-п-хлорфенил-N, N-диэ тил

Ф -бис- (п-фторфенил) -4-окси-3-м— тилпиперидин-1-бутирамид, Из-за наличия асимметрических леродов в предлагаемых соединения они могут существовать в виде сте изомеров. Разделение и выделение меров при необходимости можно ос влять известными способами.

В нижеследующих примерах под ч с тями, если нет особых указаний, ив нимают весовые части.

Пример 1. Смесь 6,33 ч.

4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола, 8 соды, 0,2 ч. йодистого калия и 24 о

4-метилпентанона-2 перегоняют азео тропно. Затем вносят 12,12 ч. бро того диметил-(тетрагидро-3,3-дифенил-2-фурипиден)-аммония и нагрева ют при температуре кипения и перем шивании в течение 15 ч. Реакционн смесь фильтруют горячей и фильтрат упаривают. Маслянистый остаток рас воряют s изопропаноле и в раствор вносят избыток насыщенного газообр ным хпористым водородом изопропано

Раствор упаривают, маслянистый ост ток нагревают с разбавленной солян .кислотой. После добавления толуола выпадает соль . Ее отфильтровывают, кипятят в ацетоне и вновь отфильтр— вывают после охлаждения. Получают гидрохлорид 4-(и-хлорфенил)-4-окси

845776

25

Й-диметил-(0,01дифенилпипе ридин-1-бутирамида, т.пл. 222,1ОС.

Описанным в примере 1 способом, заменив бромистый диметил-(тетрагидро-3,3-дифенил-2-фурилиден) -аммоний эквивалентнь:м количеством соответствующего соединения формулы 11 а и взяв соответствующий 3-Я-4-А1 -4-оксипипеЪ ридин формулы 111, получают соединения, приведенные в таблице.

Пример 2. Описанным в приме" ре 1 способом, используя эквивалентные количества соединений формул 11 и 111 в качестве исходных, получают

15 следующие соединения:

1- (4- 44- (п-хлорфенил)-4-оксипиперидино)-2,2-бис-(п-фторфенил)-бутирил) -пирролидин;

1 -14-(4-(п-хлорфенил)-4-оксипи20 перидино)-2,2-бис-(п-фторфенил)-валерил (-пирролидин;

1 — 14-C4 †(и-хлорфенил)-4-оксипиперидино.1-2-(п-фторфенил)-2-фенилбутирил -пирролидин;

О(,,О -бис-(п-фторфенил)-4-окси-N,N-диметил-4-п-толилпиперидин — l-бутирамид-гидрохлорид;

d ф-бис-(и-фторфенил)-4-окси-N N-ф-триметил-4-и-толилпиперидин-1-бу—

30 тирамид-гидрохлорид; гидрохлорид-С (4-(4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксипиперидино) -2,2-бис-(п— фторфенил)-бутирил -пиперидина; гидрохлорид 1- 4- 4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксипиперидин1-2-(и-фторфенил)-2-фенилвалерил}-пиперидина; гидрохлорид 4- 12 2-бис-(и-фторфенил)) -4- )-окси-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидино3-бутирил т-морфо40 лина; гидрохлорид 4-1(2,2-бис-(п-фторфенил)) -4-(4-окси-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидино1 -валерил -морфолина;

45 гидрохлорид 4-(4L2-(п-фторфенил)-2-фенил3-4- 14-окси-(3-трифторметилфенил)-пиперидино) -бутирил -морфолиЪ на; гндрохлорид 4- Я- (и-фторфенил) -250

-фенил -4-L4-окси-4- (3-трифторметилфенил)-пиперидино -валерил)-морфолина; гидрохлорид 1-g- 44-(л-фторфеннл)—

-4-оксипиперидино) -2,2-дифенилвалерил -пиперидина; гидрохлорид 1- (4-14-окси-4-(и-метоксифенил)-пиперидино (-2,2-дифенилвалерМл)-пиперидина;

8 гидрохлорид 4- 4- 4-окси-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидино)-2,2-дифенилвалерил2-морфолина; гидрохлорид 4- 14- (4-окси-4-фенилпиперидино) -2, 2-дифенилвалерил) -морфолина; гидрохлорид 4-(3,4-дихлорфенил)-N,N-диэтил-4-окси- -метил-с6,0täèфенилпиперидин-1-бутирамида; гидрохлорид 4-1 4-(4-окси-4-фенилпиперидино)-2,2-дифенилвалерил1-2,6-диметилморфолина; гидрохлорид 4- (4-(4- окси — 4 — (п-толил) -пиперидино)-2, 2 — дифенилвалерил)—

-2, 6-диметилморфолина; гидрохлорнд 4- 4-44 -окси-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидино)-2,2-дифенилвалерил -2,6-диметилморфолина; гидрохлорид l- 4 — 4 — окси-4(-п-толил)-пиперидино -2,2-дифенилвалерил}-4-метилпиперидина; гидрохлорид 1-14-(4-окси-4-(3-трифторметилфенил)-nHhep HHoJ -2,2-дифенилвалерил)-4-метилпиперидина; гидрохлорид 1-1 4- (4-окси-4 — фенилпиперидино)-2,2-дифенилвалерил)-4-метилпиперидина; гидрохлорид Й-бензил-4 — окси-N-(†ä метил-4-фенил-cá,c(,-дифенилпиперидин-l— бутирамида;. гидрохлорид N-бензил-4-окси-N-mI-диметил-4- п-толил — Ж,((, †дифенилпиперидин-1-бутирамида; гидрохлорид N-бензил-4-окси-4-(п-метоксифенил)-N-)-диметилчЗ .,С4-дифенилпиперидин-1-бутирамида; гидрохлорид N-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-(.2:,(4-бис-(и-фторфенил)-4-окси-Й-метилпиперидин-1-бутирамида; гидрохлорид N-бензил-(2;(и-фторфе= нил)-4-окси-4-(и-метоксифенил)-N-метил-с6-фенилпиперидин-1-бутирамида; гидрохлорид Й-бензил-5,,0(-бис-(п"

-фторфенил)-4-окси-4-фенил-М-5-диметилпиперидин-l-бутирамида; гидрохлорид Й,Й-диаллил-4-(п-хлорфенил)-О,,цф-бис-(п-фторфенил)-4-оксипиперидин-1-бутирамида; гидрохлорид Й,N-диаллил-4-(п-хлорфенил)-Ф-(п-фторфенил)-4-.окси-О -фенилпиперидин-1-бутирамида; гидрохлорид Ж-(7)-N,N-диэтил-4-окси- -3"диметил-сЩ-дифенил-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидин-1-бутирамида; гидрохлорид О(-(+)-Й-бензил-4-окси-Й-4-1б-триметил-О,С2 -4-трифенилпиперидин-1--бутирамида;

Повторив процесс конденсации и взяв эквивалентные количества сдответствующих исходных соединений формул 11 и 11 1, получают следующие соединения формулы 1:

9 84577 гидрохлорид с -()-4- 4-Г4-окси-3-метил-4-(п-толил)-пиперидино1-2,2 -дифенилвалерил1-морфолина; гидронлорид cc (+) — 4- 14-(4-овен-евЂ(п-метоксифенил)-3-метилпиперидин -2,2-дифенилвалерил -пиперидина; гидрохлорид с — (Ц вЂ” (4-14 (п-хлорфенил) -4-окси-3-метилпиперидино) -2, 2-дифенилв алерил1-пирролидина; гидрохлорид б - (+) -4- 4- j4-окси-3-метил-4-фенилпиперидино)-2,2-дифенилвалерил Г-4-метилпиперидина; гидрохлорид а - (7 ) -4- (4-(4- (п-хлорфенил) -4-окси-3-метилпиперидино1 -2, 2-дифенилвалерил7-2,6-диметилморфолина;

5 — (+ ) -М, N-диаллил-4-ок си-3-метил-С6,0(,-4-трифенилпиперидин-l-бутирамид; б -Я -И-бензил-4-окси-М-3-диме- 2р тил-((.,с -дифенил-4-(п — толил) -пиперидин-1-бутирамид;

9 --(Ф) -4- 4-окси-3-метил-4-lIn-тоил) -пиперидино1 — 2,2-дифенилбутиил-морфолин; 25

- ® — (7) -4- 4 — (4-окси-3-метил-4- (п-метоксифенил)-пиперидин)-2,2-дифенилбутирил -пиперидин;

® --(+)-4-14-(4-(п-хлорфенил)-4-окси-3-метилп-2,2-дифенилбу- 10 тирил -пирролидин;

04 †(+)-4-(4-(4-окси-3-метил-4-фенилпиперидино)-2,2-дифенилбутирил) -4-метилпиперидин; б — (+ ) -4- (4- (4- (и-хлорфенил) -4-ок- 35 си-3-метилпиперидино) -2,2-дифенилбутирил7 -2,6-диметилморфолин.

Пример 3. Смесь 16,3 ч. бромистого диметил-(тетрагидро-5-метил-3,3-дифенил — 2-фурилиден)-аммония, 4О

5,3 ч. 4-фенилпиперидинола-4, 8 ч. соды, 0,5 ч. йодистого калия и 200 ч.

4-метилпентанона-2 нагревают йри температуре кипения и при перемешиванин

32 ч с водоотделителем. Реакционную 45 смесь отфильтровывают горячей, при охлаждении фильтрата до комнатной температуры выпадает кристаллический продукт. Его отфильтровывают, сушат, получают 4-окси-М,М- -триметил-ф.,о -4- 5О

-трифенилпиперидин-l-бутирамид, т.пл. 193,1 С. ра+ теОрупаьториОС

Описанным в примере 4 способом, взяв эквивалентные количества пип динола формулы lll,получают след соединения формулы 1: гидрохлорид си-N,И- -триметил-@ф-дифенил- (тр фтор-м-толил)-1-пнперидинбутира т.пл. 252,8 С и 4"(4-хлор-4,а(,04-тр фтор-м-толил)-4-окси-5,N-(L-тримет

-ффдифенил-l-пиперидинбутирамид, т.пл. 200,2ОС

Пример 5. Смесь 16,9 ч.

4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола и !

3,58 ч. диметил- (тетрагидро-3,3фенил-2-фурилиден7 -аммонийбромида

-ок6 10

4- (п-фторфенил) -4- окси-N, N-g-тр метил-С(ф-дифенилпиперидин-1-бутир

t амид, т.пл. 165,6 С;

4-(п-хлорфенил)-4-окси-М,М-4-тр метил-Ф,(6-дифенилпиперидин-l-бутир амид, т.пл. 200,8 С;

4-окси-М,N-$-триметил-ф Ф-дифеиил-4-(а,с(, г-трифтор-м-толил)-пип ридин-l-бутирамид, т.пл. 169,2 С;

4-(4-хлор-о К,Ж -трифтор-м-тол

-4 окси-N,М-ф-триметил-с,Ф-дифе пиперидин-1-бутирамид-гидрохпорид т.пл. 207,5оС;

1-$4-(4-окси-4-фенилпиперидин)

-2,2-дифенилвалерил)-пирролидин, т.пл. 168 С;

1- (4-(4-(п-фторфенил)-4-оксипи ридино1-2,2-дифенилвалерил 1-пирро дин, т.п1т. 186,3 С;

1-14-(4-(п-хлорфенил)-4-оксип ридин) -2,2-дифенилвалерил»-пирро дин, т.пл. 206,2 С;

О гидрохлорид дигидрат 1-(4-(4-о си-4-(О рО,Ф-трифтор-м"толил)-пипе ридино -дифенилвалерил1-пирролиди на, т. пл. 133,8 С.

Пример 4. Смесь 2,1 ч. 4.

-хлорфенилпиперидинола-4, 2,67 ч. соды и 80 ч. 4-метилпентанона-2 п регоняют азеотропно досуха с водо отделителем. После охлаждения до

75ОС вносят 4,07 ч. йодистого (те гидро-4-метил-3,3-дифенил-2-фур ден)-диметиламмония и оставляют в чение ночи при температуре кипени перемешивании. Реакционную смесь лаждают до 75ОС и добавляют. воду. ганический слой отделяют, сушат и ривают. Остаток переводят в гидро рид (в ацетоне). Чистую соль отф ровывают и сушат. Получают гидро рид 4-(п-хлорфенил)-4-окси-М,М- Метил-ф,Ñ(-дифенилпиперидин-l-бути амида (гемииэопропанол), т.пл. 19

8457

Atë

Ph

Основан1 е

130,3

226,2

НС6

И(ме)

N (Ме)

Ph

4-0t,-Ph

4-С I> P1-1

Й (Ие)

НС9 Ph

251,5 ремешивают в масляной бане в течение

15-30 мин. Реакционную смесь охлаждают и подкисляют 107.-ной соляной кислотой. Органический слой отделяют и добавляют 10K-ный раствор едкого нат5 ра. Основание извлекают толуолом.

Экстракт высушивают и упаривают. Масляный осадок превращают в соль соляной кислоты в ацетоне и 2-пропаноле.

Получают 4-(п-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-3У,Ñ -дифенилпиперидин-1—

-бутирамид-гидрохлорид.

Пример 6. Смесь 7ч. 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил» вЂ” 4 — пиперидинола, 8 ч, карбоната натрия, О, 1 ч, йодида калия и 240 ч. 4 — метил-2-пентанона азеотропно:перегоняют для высушивания. После охлаждeíèÿ до 80 С

0 добавляют 17,.5 ч. п-толуолсульфопата 3 †(диметилкарбамоил) †.3,3-дифенил-2 — пропанола, перемешивают и кипятят с обратным холод11льником 13 тече— ние 2 дней. Реакцис;111 ю смесь охлаждают до 80 С и доб;вляют воду. Органический слой отделя от и сушат. Филы -2 руют горячий раствор и фильтрат упаривают. Маслянистый остаток растворяют Е3 дии 30прон11лОВОм эфире, ряс

I3 O P ФИЛЬТРУЮТ Я ФИЛЬТР - ". Т 1> О 1> И СГ >1 Ю 1 избытком 2 "пропGHoëÿ, llасыilcнногo

Зв

E:1Ор11стым в Одо;30EIioi".. Раста >PI "> OII> удаля1с г. Соль кристалл11зу:",. г из

ТИ, 1 - - пснтано11 1 11 ДHH3оlltl, i111 1O131 г O эфира и получают 4- (4 — х;:Ор-3-тр«. гторметилфенил) -N,N-диметил-4-Ок-:и-.,3 . >Л-ц;1фенилпиперидин-1-бутирамид-гидрахлорид .

Пример 7. Все, как Е3 приме ре 6, но используют эквивалентное ко4-F-Ph 4-F-Ph 11(Ие) ф

76 12 личество 3 — (диметилкарбамоил)-3, 3-дифенил-1-пропанолметансульфоната.

П р и и е р 8. Смесь 8,45 ч.

4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола, 13,58 ч. диметил-(тетрагидро-3,3-дифенил-2-фурилиден)-аммонийбромида

8,5 ч. карбоната натрия>, 0,1 ч. йодида калия и 240 ч диметилформамида пеО ремешивают на масляной бане (150 С ) в течение 8 ч. Реакционную смесь ох> лаждают и выливают в воду. Экстрагируют бснзолом, сушат и упаривают. Остаток переводят в соль соляной кисло— той в ацетоне и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси ацетона и 2-проланола и получи 3г 4-(и-хлорфенил) — 4 — окси-Н,М-диметил-5,a .-дифенилпиперидин-1 -бутирами;;-гидрохлорид.

Пример 9. Смесь 6,33 ч.

-4-1".и-хлорфенил) -4 — пиперидинола, 12,32о "". диметил- (тетрагидро-3,3-дифенил-2-фурилиден)-аммонийбромида, 4 ч. триэтиламина и 240 ч. 4-метил-2—

-пснтанона перемешивают с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакци—

Онную смесь охлаждают до. 80 С и доб бн13ляют воду. Органический слой отде1.:.Кт„ сушат и упарива1от. Остаток пе— рсводят в соль соляной кислоты в ацетоне и 2-пропаноле, которую отфильтровы13;п1>т и перекристаллизовывают из смеси ацетон — 2-пропанол. Получают

4-(п-хлорфенил)-4-окси-N,N-äèìåòèë-,á;äHl13åíHëïèïåðèäèí-1-бутирамидгидрохлорид.

Основание или Т.пл, С соль.НС В 1/2 изо-С Н OH 233,0

НСВ 1/2 С Н1,0Н 234,6

845776

Opopолжение табл.

Основание или Т.пл., С соль

-N Z

Ar н о и (Ме)

М(Ие) й(Ме) 239, Ph

HCC

185,7

218, и (Ме)»

Ph

HCg

Ph и (Ме)

2! 5,З

165>6

HCC

Ph м(ме)»

М(Ие) Ph

206,6

126,6 нсВ

4-CH -Ph

Ъ

2,4-ди-c+Ph

3, 4, 5- тди-Сн -Ph

М (Ие)»

157,4

180,5

Ph

248,3

4-F-РЬ

4-С -Ph

Основание

IЗ5,4

Ph н

i/2 Н О

Ph

HCE,Ph

НСФ

НСФ

N(E3)i

Ие йг :Et

4-С 6-РЬ

215,8

HC C.

Ph,Ие

Ей

НМО, 1/2 сь Н110%

129,6

Ме и н"Рг

190,5

Ме и изо-Pr

HCC

226,0

Рп и (Ме)»

Ph М (Ме)

Ph N(Et)»

N(Et)»

N(Et)»

N(Et)» и (Ей)»

N(Et)>

4-Вг"Ph

З,а-д -СИ РН

3-CF -Ph а-CH® 3-СРь -Р11

3-CF -4-С 3-Ph а-Сн . 3-CF -4-CS-Ph

2,5-ди-оСН -Ph

4-er-Ph

3 4-ди-C3-Ph

3-CFy "Ph

3-Cg -4-СВ-Р1

3-С1 -4-С В-Ph н 4-СL-Ph н 4-с ВРИ

НСВ н о

HCf i/2 С,Н У

НСВ 1/2 изо-с н он

НС В 1/2-изо"с,н он

236,6

145,6

245,3

222,2

220,7

15

845776

Продолжение табл.

Ме и CH Ph

Н (н-Pr)

N(н-BU)%

HCE

225,4

4-С В-Ph

Ph

Н 4-СS Ph

Н 4- С Ь-Ph

HCt

HCE

255,4

129,3

4-СВ-Ph

НСВ

25S, 3

187,5

Основание

4-F-Ph

192,3

То же

P i..

4-СН -P>

Ph

I- h

НС6

3, 4-ди-С 6-Рh

3-CF -Ph Ь

Ph

НС9 2Н О

HCQ

Основание

HCE

Н РИ

Ph

НСВ

4-CK-Ph

202, 5

HC6

3,4-ди-С 1,-Ph

3-CF -Ph

200,0

204,4

7 ««)

- - F -4-С<,:-Ph

-4-СН -Ph

НСВ

215,8

235,6

4-C9-Ph

НСВ

4-С ЮгРЬ

HCE 1/2 изо-С Н ОН

НСД

182,6

257,6

242,8

213,6

Н 4-С В-P!-, 4- " Р-Ph

НС9

HCE

HCR

243,1

240,0

240,9

HCE

-N=Z R Ar и (диаллил) Н

И Н

Н

М Н

Н 3-CF -4-СВ-Ph

Н, 4-сна,-Ph

Н 3 -1 -P iН 3--"F -4-CÔ-Ph

Н 4-CHp-Ph

4-С В-Ph

1/2 С Н О вЂ” геми-4-метилпентанон-2.

Основание или Т.пл., С соль

168,6

200,3

117,5

188, 1

172,7

240,3

251,1

НС6 1/2 Н О 240,0

845776

17. О М=Х

С

Ar <- С-Л1К-!

Аг

ОН

АГ

Аг

М

АГ1 А1К

10 мР() Ar2 где R

Ar<,Аг,—

1 AEk—

20 где К „R<„R<—

Q,— 3

ОН

Формула изобретения

Способ получения 2,2-диарил-4-(4

-оксипиперидино)-бутирамидов общей формулы

1 водород или метил; фенил или галоидфенил; группировка -СН СН -, -СН(СН ) -СН - или -CH0-Сн(СН ) выбрана.из группы, включающей ЙНл, С4 -C6-алкил;

С4 -С -алкил или бензил, или водород; фенил или фенил, замещенный по крайней мере

30 одной группой из следующего ряда: С -С вЂ” алил, С„ -С -алкоксигруппа, галоид или трифторметил, при условии, 35 когда Agk — группировка

СН -СН(СН )-, то N=Z не является группировкой -N(CQCH=CH 5 или, если А — груп—

40 пировка -СН (СН ) Сно-, 1 8 то как Аг4, так и Аг являются фенилом, а ес ли N=Z являвтся Мн или NH (,низший алкил),, то AKk — группировка

-СН СН вЂ”, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О+ где Ar Ar< Agk,N=Z имеют указанные

1 выше значения, АЯ . — анион, предпочтительно бромид или соединение общей формулы

О N=Z

% б

С

Агав - C -A 1kâ - Х

Аг2 где Аг,Аг,A)k,N=Z имеют указанные о вьппе значения, К вЂ” галоид или реакционноспособная сложно †эфирн группировка, предпочтительно мезилат или тозилат, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Аг где R и Ar имеют указанные вьппе значе ния, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с пэ следующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами.

Составитель В. Ковтун

Ре актор 3. Бо одкина Техре М. Голинка Ко екто C. Щекма

Заказ 4258/8 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4