Способ получения производных 3,4,5-триоксипиперидина

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

1014470 А д(ю С 07 D 211/40

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 --

К ПАТЕНТУ

-нн-(сн ) -R, сн,он н;МН2

НО

m — m— - сΠ— R

MQ 0H

НО ОН подвергают ацилированию.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2652748/3276192/23-04 (22) 27 ° 04.81 (23) 25.08.78 (31) 2758025,2 (32) 24.12.77 (33) ФРГ (46) 23,04.83. Бюл. N 15 (72) Бодо Юнге, Ханс Петер Краузе, Лутц Мюллер и Вальтер Пульс (ФРГ) (71) Байер АГ (ФРГ) (53) 547,822.3(088.8) (56) 1. Органикум. Практикум по органической химии. Перевод с немецкого. М °, "Мир", 1977, с. 88. Т, 2, с. 90, 216. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4,5-ТРИОКСИПИПЕРИДЙНА ОБЦЕЙ

ФОРМУЛЫ сн,он где В - алкил С„ -С, пропиламино группа, алкоксил С -С, Фенил, незамещенный или замещенный хлором, метилом, метоксилом или метилсульфонилом, бензил, карбоксизтил или груп" па

1 где R — водород, метил, этоксикарбонил, фенил, бензоиламинометил, цианоили аминогруппа, и означает 0-6, отличающийся тем, что соединение Формулы

Изобретение относится к получению производных 3,4,5-триоксипиперидина общей формулы сн,он

10 где R - -алкил С„ -С, пропиламиногруппа, алкоксил С„ -C,, фенил, незамещенный или замещенный хлором, метилом. метоксилом или метильсульфонилом, бензил, карбоксиэтил или группа

-ИН-(СН,)„ -R, где R -. водород, метил, этаксикарбо-, нил, фенил, бензоиламинометил, цианоили аминогруппа, и означает 0-6, которые могут найти применение в хи20 мико-фармацевтической промышленности в качестве средства от диабета„ гиперлипемии и ожирения, а также в качестве веществ, влияющих на соотношение мяса/мира у животных, 5

Известно ацилирование аминов хлооангидридами и ангидридами кислот, кислотами в присутствии карбодиимидов, изоцианатами t 1) .

Целью изобретения является разраЗО ботка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения г;роизводных 3,4,5-триоксипиперицина общей формулы 1, где R имеет указаннь;е значения, соединение формулы

К MgЗЯp

45 подвергают ацилированию, Пример 1. 1 Метоксикарбониламинометил- I -дезоксинойиримицин (R=

- ОСН ) .

1,92 г соединения формулы 11 растворяют в 200 мл воды и 60 мл метанола и раствор смешивают с 1,4 мл триэтиламина." По каплям добавляют 1,2 мл метилхлорформиата в 30 мл этилацетата при 0- -5 C, перемешивают 4 ч при ком55 натной температуре и реакционную смесь упаривают. Полученный ocTRToK растворяют в смеси метанол - вода (8:1), подают в колонну, содержащую анионит в гидроксильной форме и элюи руют смесью метанол вода (8: 1 ), Фильтрат упаривают и остаток очища" ют на колонке, содержащей целлюлозу, с применением ацетона в качестве элюента. После перекристаллизации из этанола получают 1,9 r (76 ) чистого продукта с т.пл. 157 C.

Аналогично получают следующие соединения: 1-этоксикарбониламинометил-1-дезоксинойиримицин (R = ОС Н ) с т.пл. 169-172 С, выход — 77 ;

1-бутоксикарбониламинометил-1-дезоксинойиримицин (R = OC4H9 ) с т.пл, 162165 С, выход — 72 1-нонилоксикарбо-ниламинометил-1-дезоксинойиримицин (R= ОС Н ) с т,пл. 172 Г,, выход

741; 1-додецилоксикарбониламинометил-1-дезоксинойиримицин {R = 0C Н

О, r„. с т.пл. 170 С,. выход - 703:..

П р и и е р 2. 1-(N -Фенилуреидометил)-1-дезоксинойиримицин (R

= ИНСАН ) °

Перемешивают 960 мг соединения формулы Й в смеси метанол - вода (1:1)при -20 С в течение 15 мин с

0,8 мл фенилизоцианата., -1атем температуру постепенно повышают до комнатной. После удаления растворителя остаток разделяют на наполненной целлюлозой колонке. Вымывают бутанолом., содержащим 10/ воды. Фракции, которые содержат производное дезоксинойиримицина, соединяют и упафивают.

Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход: 400 мг (25,8/) 1†(N -фенилуреидометил)-1-дезоксинойиримицина с точкой плавления 161-162 С.

Аналогично примеру 2 получают:

1.-(N -бензилуреидометил)-1"дезоксиноииримицин (R = ИН ГН С6 H ) с т.пл,. 176 С, выход 26/; 1-(N -метилуреидометил)-1-дезоксинойиримицин

c т.. пл. .148 C (R = NHCQ ) выход

353; 1-(И-п-бутилуреидометил)--I—

-дезоксинойиримицин (R = NH(CH<) CH> о э с т,пл. 152 С, выход — 27,51;

I — (И -5-цианопентилуреидометил) -1-дезоксинойиримицин (R = NH(CH<)g CN с т,пл. 160-165 C (из метанола), выход - 28,5 ь ; 1-(N -6-аминогексилуреидометил)-1-дезоксинойиримицин (R = ИН (СН )ь ИН ) с т. пл. 178 С, выход — 32 .

Пример 3 . (R = NHCH>COOC Н ) ..

2. 2.

1- (И -Этоксика рбонилметилуреидомет ил) - I -дезоксинойиримицин, 3,84 r соединения формулы I I растворяют в смеси 40 мл воды и 80 мл

10144

35 этанола и по каплям добавляют раствор 2,84 мл сложного этилового эфира изоцианатоуксусной кислоты в 60 мл уксусного эфира при 0-5 С. Затем перемешивают при 20-25ОC в течение 18 ч,5 сгущают и очищают хроматографией на колонке, содержащей целлюлозу, с применением 853-ного ацетона в качестве элюента. Получают 2,1 г (33,7/) продукта в виде бесцветной пены.

Пример 4. 1-Ацетамидометил-4-дезоксинойиримицин (R = СН ).

К 3,8 r соединения формулы 11 в

40 мл смеси метанол — вода (1 : 1) о при 0 С добавляют 3 мл уксусного

15 ангидрида. Перемешивают в течение

15 мин при 0 С и в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем упаривают досуха в ротационном испарителе. Остаток растворяют в 60 мл во- m ды и нейтрализуют основным ионитом

0 (0H -форма). После удаления ионита снова упаривают досуха и остаток два раза перекристаллизовывают из этанола. 25

Выход 3 г (64,13) 1-ацетамидометил"1-дезоксинойиримицина с точкой плавления 169-171 С.

Аналогично примеру 4 получают

1-бензоиламинометил-1-дезоксинойиримицин (В = Г,Н ) с т.пл. 216 С (из метанола), выход — 64,5 4.

Пример 5. 1-Пропиониламинометил-1-дезоксинойиримицин (R = С Н ).

К 2,88 г соединения формулы 1l и 0,975 г гидроокиси калия в 30 мл метанола и 30 мл воды по каплям добавляют 1,94 мл хлорангидрида пропионовой кислоты при 10 С. После размешивания при 0 С в течение 2 ч еще о раз добавляют 0,49 г гидроокиси ка40 лия и 0,97 мл хлорангидрида припионовой кислоты при -10 С. После двухО часового перемешивания п ри 0 С реакционную смесь упаривают, остаток разбавляют водой, подают в колонну, со45 держащую катионит Амберлит 1Р 120 в водородной форме, и элюируют сначала водой и затем разбавленным аммиаком. Аммиачный элюат упаривают досуха и остаток очищают хроматографией на колонке, содержащей целлюлозу, с применением смеси ацетона с водой в качестве элюента. После перекристаллизации из метанола получают 1,4 г (37,63) продукта с т.пл. 183-185 С.

Аналогично получают следующие соединения: 1-(изовалериламинометил)-1—

"дезоксинойиримицин (R = СН СН(СН ) ) 70 4 с т.пл. 193-195 С, выход — 36,8Ж;

1-валериламинометил-1-дезоксинойиримицин (R = С Н ) с т.пл.191 С, выход — 37,5",; 1-гептаноиламинометил-1-дезоксинойиримицин (R = С Н ) с о

6 qg т.пл. 20? С, выход — 381; 1-октаноиламинометил-1-дезокс инойиримицин (R = C> Н„ ) с т.пл. 205 С, выход

37,4i; 1- (4-аминобутириламинометил)— 1-дезоксинойиримицин (R = (CH@Q NH ) с т.пл. 185 С, выход — 38,2i; 1о и †(N 6-бензоиламиногексилуреидоме-

O тил)-1-дезоксинойиримицин с т.пл.195 С (R = NH(CH ) СН ИНСОГ Н ), выход—

36,21.

Пример 6. 1-(4-Иетоксибензамидометил)-1-дезоксинойиримицин (R = 4-СН ОС6Н ) .

5,4 г соединения формулы 1! растворяют в смеси 14,1 мл воды и 42,3 мл метанола и смешивают с 3,94 мл триэтиламина. При 0 С добавляют 5,26 г хлорангидрида И -метоксибензойной кислоты в 21,2 мл уксусного эфира. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют 54 мл этанола, размешивают при 0ОС в течение

1 ч, выпавший твердый продукт отсасывают и промывают этанолом. Получа" ют 5,35 г (58,34) бесцветных кристаллов с точкой плавления 224-226 С (разложение).

Аналогичным образом получают: !"

-фенацетиламидометил-1-дезоксинойиримицин (R = СН С6Н5-) с т.пл. 164-167 С, выход — 55,83; 1-(3-метилбензамидометил)-1-дезоксинойиримицин (R =

3-СН С6Н с т.пл. 205 С, выход

56,5i 1 †(4-нитробензамидометил)-1-дезоксинойиримицин (К = t-НО С Н5 ) с т.пл. 246-248 С (из воды), выход

58,2б; 1 g4-хлорбензамидометил)-1-дезоксинойиримицин (R = 4-С1СьН ) с т.пл. 249 С, выход — 58,8r.; 1-(4-метилбензамидометил)-1-дезоксинойиримицин (R = 4-СН С6 Н ) с т.пл.

242 С, выход — 60 ; 1-(?-метилсульфонилбензамидометил)-1-дезоксинойиримицин (Р = 2-СН О 5Г Н ) с т.пл, 227 С, выход — 59,11.

Пример 7. 1-(3-Цианопропиониламинометил)-1-дезоксинойиримицин (R = СН СН СМ).

3 г соединения формулы 11 в 30 мл диметилформамида и 3 мл воды смешивают с 3,1 г дициклогексилкарбодиимида и 1,5 г 3-цианопропионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в! 0144 течение ночи. Затем добавляют еще

1,55 r дициклогексилкарбодиимида и 0,75 г 3-цианопропионовой кислоты.

Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем разбавляют водой и осадок фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток очищают хроматографией на колонке> содержащей целлюлозу, с применением смеси ацетона с воаой в качестве элюента.

После кристаллизации из этанола получают 2,0 r (48 7 ) продукта с т.п. 174-175 С.

Пример 8. R C H COOH. 1-(3-Карбоксилпропиониламинометил)-1-дезоксинойиримицин.

3,8 r. соединения формулы 11 в

80 мл пиридина и 16 мл воды смешивают с 2,4 мл хлорангидрида янтарной кислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затеи упаривают и остаток подают в колонну, содержащую ионит Дауэкс 1 х 2 в гидроксильной форме> с последующей элюцией 25 сначала водой, затем смесью воды с этанолом (3:1) и в заключение 13-ной уксусной кислотой. Уксуснокислый элюат упаривают и остаток смешивают с ацетоном. Отсасывают, растворяют 30 в воде и снова упаривают. Получают

1,7 г (29,44) продукта с т.пл. 196197 С

Свойства производного 3,4,5-триоксипиперидина (R.= 0CH) иллюстри-. .3 35 руются следующим.

Определение степени ингибирования.

Этот тест в пробирке дает возможность определить ферментингибирующую активность вещества путем сравнения активности растворенного кишечного комплекса дисахаридазы в присутствии и в отсутствии (1003 значение ингибитора. В качестве с„ бстрата ис45 пользуют практически свободную от глюкозы сахарозу (глюкоза 100 ч. на млн.) . Определение активности фермента основывается на спектрофотометрическом определении выделенной в результате реакции глюкозы посред50 ством дегидрогеназы глюкозы и никотинамид-аденин-динуклеатида в качестве кофактора.

Одна единица ингибитора сахарозы (SIЕ) определена как такая ингибиру5S ющая активность, которая в определенной исходной смеси теста восстанавливает заданную сахаролитическую

70 б активность на одну единицу (единица сахаразы = SE); единица сахаразы определяет активность ферментов, которая при данных условиях расщепляет

1 мкмоль сахарозы в минуту и этим освобождает каждый раз 1 мкмоль глюкозы, которая определяется тестом, и фруктозы, которая тестом не определяется.

Кишечный комплекс дисахаридазы получают из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи путем триптического переваривания, осамдения из 66 этанола при -20 С, поглощения осадка в 100 мИ фосфатного буфера рН 7,0 и диализа против буфера.

10 мкл пробного раствора, который приготовлен так, что экстинкции исходной смеси меньше на 103 неразбавленного комплекса дисахаридазы в 0,1 М малеинового буфера рН 6,25, предварительно инкубируют при 37 С в течение

l0 мин. Разбавление комплекса дисахаридазы следует устанавливать на активность 0,1 SE/èë.

Затем начинают сахаролитическую реакцию путем добавления 100 мкл раствора 0,4 м сахароэы (Serve 35579) в

0,1 м малеинового буфера рН 6,25 по истечении 20 мин инкубиоования при

37 С, реакцию прекращают путем добавления 1 мл глюкоза-гидрогеназа-реактива (1 флакон смеси глюкозы и дегидрогеназы лиофилизованной (Ме> ск

14053) и раствора 331,7 мг -никотинамид-аденин-динуклеатида (свободная кислота, Берингерн степень чистоты 1) в 250 мл 0,5 M трис-буфера, рН 7,6

Для определения глюкозы смесь инкубиО руют в течение 30 мин при 37 С и затем при 340 н 0 фотометрируют в отношении реактива (с ферментом без сахаровы) .

Расчет ингибирующей активности затрудняется тем, что уже незначительное изменение в системе теста, например незначительно варьирующее от определения к определению значение

100;ь, имеет такое влияние на результат теста, которое не может быть оставлено без внимания. Этих затруднений избегают тем, что при каждом определении берут также стандарт. В качестве стандарта служит ингибитор сахароэы формулы Г Н О„ Н, который имеет специфическую активность торможения 77 700 SIE/r, При знании разницы экстинкций при 340 н >> значения 100 и заторможенной стандартом смеси можно

101 из разницы экстинкций и заторможенной пробным раствором смеси, с учетом вэя" того количества ингибитора, известным образом высчитать его тормозящую активность, выражаемую в единицах ингибитора сахароэы на грамм.

Специфическая тормозящая сахарозу активность: 1-дезоксинойиримицин

4470 8 465000 SIE/ã; 1-метоксикарбониламинометил-1-дезоксинойиримицин

1500000 5 1Е/г.

Предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие ценными химико-фармацевтическими свойствами.

Составитель В. Борисова

Редактор О. Половка Техреду К.Иыцьо Корректор Г Решетник

Заказ 3044/68 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-)5 Раушсквя наб. g. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,