Способ получения фенилтрифторэтиламинов или их солей

Союз Советских

Социалистических

Республик (lit 791234 (6!) Дополнительный к патенту (я)м. кл.з (22) Заявлено 201278 (23) 2481553/

i/2699403/23-04 (23) Приоритет 2405.77 (32) 24.05.76

Государственный комитет

СССР по делан имбретений и открытий (33) 7615601 (33) Франция

Опубликовано 2312.80.Бюллетень М 47

Дата опубликования описания 231230

Иностранцы

Шарль Мален, Пьер Роже и Мишель Лоби (Франция) (72) Авторы изобретения .

Иностранные фирмы

"Сьянс Юньон Й Ко." и "Сосьете Франсэз де Решерш Медикалв" (Франция)

-г (73) Заявителю (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛТРИФТОРЭТИЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Способ заключается в том, что (oL-трифторметил)бензиламин подвергают взаимодействию с тиоцианатом аммония и производным алкил- илн фенилкарбоновой кислоты общей формулы Й

Z-C00H, где Z — - алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный фенил или замещенный галогеном или алкоксилом, где алкил с 1-6 атомами углерода, полученную тиомочевину общей формулы 10 н-сс

4н- с-унсо где Z. имеет указанные значения, гидролизуют гидроокисью щелочного металла при комнатной температуре, выделенную тиомочевину общей формулы Щ сн-с,с з ми-с- ин

ll

S где n — 0 или 1, или их солеи.

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных фенилтрифторэтиламинов, замещенных имидазолином или пиримидином, обладающих гипотензивными свойствами и которые могут .найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации алкилендиаминов при действии солей алкилизотиурония на диазолы, такие как имидазолин или пиримидин (1) .

Цель изобретения — способ получения новых производных фенилтрифторэтиламина, содержащих имидазолиновое 15 или пиримидиновое ядро, обладающих гипотензивными свойствами.

П оставленная цель достигается способом получения фенилтрифторэтиламинов общей формулы

-CH-CC

Ь ц7

25 (СН ) нн ) С 07 0 239/14

С 07 D 233/24//

A 61 К 31/505 ,А 61 К 31/415 (53) УДК 547 853 ° 5 .07 (088.8) 791234

Си Сг

«ян

gl4- С ; дн, ЬР алкилируют действием алкилгалогенида или алкилсульфата, в которых алкил, с 1-6 атомами углерода, или. алкиловыми эфирами арилсульфокислот, где алкил с 1-6 атомами углерода, полученную соль 5-алкилизотиурония общей

Формулы У где R — алкил с 1-6 атомами углерода, А — одновалентный анион галогеноводородной, серной кислоты или арилсульфокислоты, обрабатывают алкилендиамином формулы 6 йн -(сн ) -йн где и имеет указанные значения, в гидроксилсодержащем растворителе, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли с минеральной или органической кислотоа.

Из тиоцианатов щелочных металлов обычно используют тиоцианат аммония.

В качестве ацилирующего агента используют хлораигидрид кислоты, такой как бензоилхлорид или хлорангидрид замещенной бензойной кислоты.

Омыление ацилтиомочевины общей

Формулы J осуществляют гидратом окиси щелочного металла, например, гндратом окиси натрия или гидратом окиси калия;

В качестве алкилирующего агента наиболее пригоден метилиодид или диэтилсульфат.

Конденсацию алкилизотиомочевины общей Фбрмулы и алкилендиамина общей Формулы ф осуществляют путем нагревания в растворителе с высокой точкой кипения, как например, пиридин, бутанол или изопропанол

Соединения общей формулы j легко переводятся в соли действием минеральной или органической кислоты, такой как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная или азотная, муравьиная, уксусная,н -дипропилуксусная, винная, лимонная, малеиновая, итаконовая, бензойная, 5-тиазол карбоновая, никотиновая, глюкозо-1-фосфорная, метансульфоновая, зтансульфоновая, изетионовая или бензолсульфоновая кислоты.

Соединения общей формулы и их соли обладают интересными фармаокологическими свойствами, в частности, гипотензивными свойствами. Соединения, получаемые по способу нас;.гоящего изобретения, оказывают лишь слабое действие на ЦНС и поэтому могут быть использованы в терапевтических целях в качестве гипотензивных

tQ

$$

26

2$

36

65 средств, лишенных вредных побочных эффектов, таких как депрессия или снотворное действие.

Настоящее изобретение иллюстрируют примеры.

Пример 1. й-(2 2 2-Трифтор-1-фенилэтил)-2-амино-4,5-дигидро-1H-имидазол.

С т а д и я A й-(2,2,2-Трифтор-1

-фенилэтил)-N-бензоилтиомочевина.

8 r тиоацианата аммония растворяют в 54 мл ацетона и полученный раствор охлаждают в ледяной бане. При температуре ниже 200C постепенно добавляют 11,5 мл бензоилхлорида, растворенные в 10,5 мл ацетона. Затем дают температуре подняться до 30 С и кипятят в течение 10 мин. Затем в течение часа при кипячении вливают 17,5 г 1-фенил-2,2,2-трифторэтиламина, растворенные в 110 мл ацетона.

Смесь кипятят еще в течение 1 ч

30 мин, затем охлаждают и упаривают ацетон. Сухой остаток помещают в

250 мл воды. Затем водный раствор экстрагируют 3 раза по 200 мл эфира.

Эфирные фазы соединяют, промывают водой до отсутствия ионов хлора в промывных водах, фильтруют и сушат сульфатом натрия, отфильтровывают от осушителя, растворитель упаривают в вакууме и получают 34 г сырого продукта. После перекристаллизации из гексана получают й-(2,2,2-трифторI

-1-фенилэтил ) — N- бенз оилмоче вину с т ° пл. 55-60 С.

С т а д и я В. й-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)тиомочевина.

В колбу помещают 31 r й-(2,2,21

-трифтор-1-фенилэтил ) -й-бензоилтиомочевины, 175 мл этанола и 27 мл гидрата окиси натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Затем упаривают этанол при пониженном давлении и получают желтый маслянистый осадок, который экстрагируют два раза по 100 мл эфира..Эфирные фазы проьывают водой до нейтральной реакции, высушивают, фильтруют и упаривают досуха.

Получают 20,3 г сырого продукта, который растирают в порошок в присутствии гептана. й-(2, 2, 2-Трифтор-1-фенилэтил)тиомочевина плавится при температуре

90-105 С, затем после повторной кристаллизации из смеси циклогексан-бензол при 115-125 С. (Выход 14,9 r>

72% теорет.).

С т а д и я С. й-(2, 2, 2-Трифтор-1-фенилэтил) — 5-метилизотиомочевина, 14 r N-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)тиомочевины растворяют в

270 мл ацетона, затем доводят до кипения. После этого при кипячении добавляют раствор 17 r метилиодида в 75 мл ацетона. Кипячение продолжают в течение 3 ч. Растворитель упаривают в вакууме и получают 25 г

791234 формула изобретения

Пример 2. N-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)-2-амино-1,4,5,б-тетрагидропиримидин.

dO маслянистого остатка, кристаллизация которого вызывается растиранием в бензоле. Полученный таким образом продукт плавится при 138-144ОC.

Повторная кристаллизация из бензола дает 18, 5 r (80% ) й- (2, 2, 2-трифтор— 1-фенилэтил)-S-метилизотиомочевины в виде иодгидрата, плавящегося при

142-144 С.

Обработка маточных растворов поз" воляет получить вторую порцию весом 3,8 r.

С т а д и я Д. й-(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтил)-2-амино-4,5-дигидро-1Н-имидазол.

0,88 г этилендиамина растворяют в 1 мл этанола и добавляют этот раствор к раствору б,б г иодгидрата й-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-S-метилиэотиомочевины в смеси этилового спирта с изоамиловым спиртом. Доводят до кипячения и кипятят до исчезновения осадка и прекращения выделения аммиака и метилмеркаптана (в течение б ч), затем охлаждают раствор до комнатной температуры, оставляют на ночь в холодильнике и. затем упаривают растворитель. Крис-таллизацию вызывают потиранием.

Кристаллы отделяют несколькими мл изопропилового эфира и получают . 6,9 r сырого продукта. Продукт очищают растворением в 15 мл этилацетата, отфильтровыванием нерастворимой части и затем упариванием фильтрата.

После отделения остатка и высушивания при 50 С в вакууме получают

3,4 г чистого продукта, плавящегося при 180-190 С. Кристаллизация маточника дает дополнительно 3,1 r целевого продукта в виде иодгидрата (общий выход 49%), плавящегося при *

188 190оС.

Иодгидрат затем превращают в основание добавлением 1й раствора едкого натра. Таким образом получают

1,8 г N-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-2-амино-4,5-дигидро-имидазола с т.пл. 178-1820С, после перекристаллизации из ацетонитрила соединение сублимируется.

Продукт растворяют в рассчитанном количестве 0,1й соляной кислоты, упаривают, получают хлоргидрат.

Найдено,%: С 54,54; Н 5,37;

N 17,21.

С "qy FgNp

Вычислено, %: С 54, 31; Н 4,98; и 17,27.

Аналогично описанному в примере 1, используя 6,6 r иодгидрата N-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-5-метилизотиомочевины в 70 мл изоамилового спирта и 1;3 г диаминопропана в

23 мл изоамилового спирта, получают

3,9 г (58% теоретич.);иодгидрата й-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-2-амина-1,4,5,б-тетрагидропиримндина, плавящегося после перекристаллизации из этилацетата, затем из воды при 196-202 С.

Иодгидрат затем переводят в основание добавлением нормального едкого натра. Основание затем растворяют в метиленхлориде и добавляют раствор хлористого водорода в этаноле до рН=2. После упаривания досуха маслянистый остаток обрабатывают этилаце 5 татом, полученные кристаллы хлоргидрата перекристаллизовывают из изопропанола, получают продукт с т.пл. 206-210ОС.

Найдено,%: С 48,89; Н 5,24; и 14,20, С1 12,03.

С.11 " qy Fg и q Н С 1

ВЫчислено,%: С 49,07; Н 5,16;

25 и 14 29; С1 12 07.

Я Способ получения фенилтрифторэтиламинов общей Формулы / где т -0 или 1, или их солей,отличающийся О тем, что, с целью получения новых производных фенилтрифторэтиламида,, содержащих имидазолиновое или пиримидиновое ядро, обладающих гипотензивными свойствами, (+-òðèôòoðìåòèë) бензиламин подвергают взаимодействию с тиоцианатом аммония и производным алкил- или фенилкарбоновой кислоты общей формулы Й

Z-C00H, 50 где Z — алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный фенил или замещенный галогеном или алкоксилом, где алкил с 1-6

55 атомами углерода, полученную тиомочевину общей формулы ф

Lде Z имеет указанные значения, гидролизуют гидроокисью щелочного ме65 талла при комнатной температуре, вы79123 алкилируют действием алкилгалогенида или алкилсульфата, в которых алкил с 1-6 атомами углерода, или алкиловымн эфирами арилсульфокислот, где алкил с 1-6 атомами углерода, полученную соль S-алкилизотиурония общей формулы V

Составитель А.Орлов

Техред Т,Маточка Корректор Н.Григорук

Редактор Е.Шишкин

Заказ 9109/72 Йираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, деленную тиомочевину общей формулы ч где R — алкнл с 1-6 атомами углерода1

А — одновалентный анион галогено водородной, серной кислоты или арилсульфокислоты, обрабатывают алкилендиамнном форму лы ф

ЙН - (СН ) „-МН, где п имеет указанные значения, в гидроксилсодержащем растворителе, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли с минеральной или органической кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 15 1. Гетероциклические соединения.

Под ред. P. Эльдерфильда, М., "Иностранная литература", 1961, т.5,с.215.