Способ получения производных бензо-диазепинона или их солей

Иностранная фирма

"Hp. Карл Томэ Гмбх" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬИ БЕНЗОДИАЗЕПИНОНА

HJ1H HX СОЛЕЙ

CX

Изобретение относится к способу получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, в частности к способу получения производных бензодиазепннона общей формулы 1 б C0AB, 1 где А — неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с 1-.5 атомами углерода;

R — свободная амнно, трет.-бутиламино, 15 й-циклогексил-N-метиламино-, дибензиламино-, бенэиламино-, триметоксибензиламино.1-этил-2-пнрролидинилметнламино-, 1-этил-3-пиперидиниламино-, 9-метил-3,9-диазабицикло (3.3.1) нонан-З-ил, 1, 2, 5, 6-тетрагидро-1-пиридил-, 4-бензилпиперидино-, 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 9а-октагидро-4Н-пиразино (1,2-а) пнримидин-1 (или-8) ил-, 3- нли 4-окснпнперндино- или метоксипипериднно-, 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-изохинолил-, З-азаспиро(5,5) индекан-Ç-ил-, 4-оксопиперидиногруппа или ее этиленкеталь, гексагидро-З-метил-1-пиримидинил-, тноморфолино-, 1-оксицо-тиоморфолино-, гексагидро-4-метил-1Н-1 4 — диазепин-1-ил-, 2,6-диметнлморфолино-, 1 4-диазабицикло (4.3.0) конан-4-ил, 1,2, 5,6-тетрагидро-пирид-1-ил-, (1-метил-пирролидин-2-ил) -этиламино-, (1-метил-пирролиднн -2-ил) метиламино-, (1-н-пропил-пнрролидин-2-ил) метиламино-, (1-аллнл-пнрролидиж2-ил) метиламино-, (1-н-бутилпирролидии-2-ил) метиламино(1-бензил-пирролидин-2-ил) метиламино., (фуран-2-ил) метиламино-, (тетрагидрофуран-2-ил) метиламино-, й- ((1-этил-пирролидин-2-ил) метил) -N-метил-метиламино-, (1-этил-пйрролию дин-3-ил) метиламнно- или (1-аллил-пирролидин-3-ил) метиламиногруппа; йз — атом водорода, метил, этилрадикал; причем R, может также означать диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино ди-нзопропиламино-, ди-.н-бутиламино., дн-иэобутиламино-, пирролидино-, пиперидиновую группу, пиперидиновую группу, замещенную метилом или

7975 78

3 этилом, или морфолиновую группу, если А означает неразветвленную алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода, или их солей.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции аминирования галоидалкилов вторичными аминами.

Реакцию обычно осуществляют в среде инертного органического растворителя (спирты, эфиры толуол и др.) при температуре, от комнатной до температуры кипения растворителя; желательно присутствие галогенводород связующего агента, в качестве которого используют или избыток вторичного амина, или карбонат или бикарбонат щелочного металла (1).

Производные бенэодиазепинона общей формулы 1 получают взаимодействием соединения общей формулы П l

СО-A.-На1 где Н и А вышеуказанные значения, à НаЕ. означает атом галогена; с соединением общей формулы 11! а, — Н ! где Rq имеет вышеуказанные значения.

Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до точки кипения растворителя.

В качестве растворителя пригодны спирты, таки как этанол, н-пропанол, изопропанол, кетоны, такие как ацетон, HJIH простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол. Целесообразно проводить реакцию в присутствии связующего галогенводород агента, в качестве которого можно применять избыток соединения формулы(П1 ) или карбонат или бикарбонат щелочного металла, или третичный органический амин.

Соединение общей формулы (Т) выделяют в свободном виде или в виде соли с неорганической или органической кислотой, такой как, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, винная, лимонная, фумаровая, малеиновая, янтарная или щавелевая кислоты.

II p u M e p 1. 11- (((1-Этил-2-пирролидинил)-метиламино)ацетил1-5,11-дигидро-5-метил-бН-пиридо(2,3 — Ь) (1,4)бензодиазепин-6-он.

9,0 r 11-хлорацетил-5,11.дигидро-5-метил6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4) -бенэодиазепин-6-она, 4

3,5 г карбоната натрия и 4 г 1-этил-2-аминометил-пирролидина в 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч.

Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат

5 упаривают досуха и остаток перекристаллиэовывают из ацетонитрила и затем из уксусного эфира.

Точка плавления 169 — 171 С, выход 48% теории.

1О Дигидрохлорид: т. юь 196-198 С (из этанола) .

Пример 2. 5,11-Дигидро-11((4-метокси. пиперидино) ацетил) -6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1-4) бензодйаэепин-6- он.

1й 5,9 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3 — b) (1,4)бензодиазепин-6-она и 15 мл 4-метоксипиперидина в 200 мл оензола кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Отсасывают в.горячем состоянии, растворитель удаля2о ют и остаток перекристаллизовывают иэ изопропанола.

Точка плавления 219 — 220 С, выход 55% теории.

Пример 3. 11-Дибензиламиноацетил-5,11-дигидро -6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4 ) бензодиазепин-6-он.

6 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3 — b) (1,4)бензодиазепин-6-она, 4,2 г диоензиламина и 2,1 r триэтиламина в 100 мл абсо30 лютнбго диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения отделяют получаемый гидрохлорид триэтиламина, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток два раза перекристаллизовывают из этанола.

Точка плавления 187 — 189 С, выход 60% теории.

Пример 4. 5,11-Дигидро-11- (3-(2-метилпиперидино)пропионил)-6Н-пиридо(2,3-Ь) (1,4) бензодиазепин 6-он.

К 16 г 11-(3-хлорпропионил)-5,11-дигидро6Н-пиридо (2,3 — Ь)(1,4)-бензодиазепин-6-она в

200 мл изопропанола добавляют 20 мл 2-метилпиперидина, кипятят с обратным холодильником раствор в течение 1 ч и в вакууме упаривают досуха. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом путем встряхивания. Остаток хлороформенного экстракта очищают на колонне

Ю с силикагелем. Элюат упаривают в вакууме и остаток перекристаллиэовывают из изопропанола.

Точка плавления 197 — 199 С (при разложении), выход 65% теории.

Пример 5. 11- ((3-Бензиламино)S5

-пропионил) -5,11-дигидро-6Н-пиридо (г,3 — Ь) г (1,4) бензодиазепин-6- он.

6,0 г 11- (З-хлорпропионил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3 — b) (1,4) бенэодиазепин-6-она, 797578

5

2,3 г карбоната натрия и 4,4 i бензиламина в

80 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Отсасывают в горячем состоянии, отгоняют спирт и остаток очищают на колонне с силикагелем, Элюат упаривают и остаток дважды перекристаллизовывают из н-пропанола.

Точка плавления 155-158 С, выход 41% теории.

Пример 6. Гидрохлорид ll-(4-(диэтиламино) бутирил)-5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4) бензодиазепин-6-она.

4,3 г 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо (2,3 — b) (1,4) бензодиазепин-6-она и 1,9 г диэтиламина в 70 мл диметил- 15 формамида оставляют стоять при комнатной температуре в течение трех недель. Затем упаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.. Получают гидрохлорид с точкой плавления 233 — 235 С.

Выход 54% теории.

Пример 7. 5,11-Дигидро-ll-(4-пирролидино-бутирил)-6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4) бензодиазепин-6-он.

5,5 r 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидро-6Н- д

-пиридо (2,3 — b) (1,4)бензодиазепин-6-она, 1,4 г пирролидина и 2,1 г карбоната натрия в смеси

80 мл абсолютного этанола и 20 мл абсолютного диоксана нагревают с обратным холодиль-. ником в течение 10 ч. Отсасывают в горячем 3О состоянии, фильтрат упаривают в вакууме досуха и остаток очищают на колонне с силикаге. лем. Элюат упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, Точка плавления 163 — 165 С выход 55%

15 теории.

Пример 8. 11-((1-Этил-3-пиперидил)-аминоацетил) -5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4) бензодиазепин-6-он.

7,2 г 11-хлорацетил-5,11-лигидро-бН-пиридо (2,3-Ь) (1,4)бензодиазепина, 2,8 г карбоната натрия и 3,8 г 1-этил-3-аминопиперидина в

100 мл этанола нагревают с ооратным холодильником в течение 5 ч. Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат упаривают досуха и оста43 ток очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. ,. Точка плавления 147 †1 С, выход 58% теории.

Пример 9. Дигидрохлорид 5,1l-дигид50 ро-11- ((гексагидро- 4- метил- 1Н- 1,4-дна зе пин-1- ил) ацетил) -6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4) бензодиазепин-6- он.

Ь

8.6 r l l-хлорацетил-s,l l-дигилро-6Н-пиридо (2,3 — b) (1,4) бензодиазепин-6-она, 3,5 r карбоната натрия и 4,5 r гсксагидро- l-метил- 1Н-1,4-диазепина в 100 мл этанола кипятят с обратным хо. лодильником в течение 2,5 ч. Отсасывают в горячем состоянии, отгоняют спирт и остаток растирают с лиоксаном. Получаемые кристаллы растворяют в этаноле и путем добавления концентрированной соляной кислоты переводят в дигидрохлорид. После перекристаллизации из

94%-ного этанола получают вышеуказанный дигидрохлорид с точкой плавления 241-243 С при разложении) .

Выход 47% теории.

Пример 10, 5,11-Дигидро-l l-(5-пирролидино-валерил) -6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4) бензодиаэепин-6-он.

45 r 11- (5-хлорвалерил) -5,11-дигидро-6Н-пиридо (2,3 — b) (1,4) бензодиаэепин-6-она и

10 мл пирролилина в .100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч.

Спирт отгоняют, остаток растворяют.в смеси хлороформа с водой, органическую фазу упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира.

Точка плавления 156-157"С выхол 45% теории.

Пример 11. 11-1((1-Бензил-"-пирролидинил) метиламино) ацетил) -5,1 1-лигнлро- 5-метил-6Н-пирндо (2,3 — Ь) (1,4) бснзо:гназспин-6- он.

14,3 г l l-zzopauemn-5,1)-лнгидро-5-мсгил-6Н-пиридо (2,3 — b) (1,4) бензодиазепин-6-она, 5,3 г карбоната натрия и 11,4 г 2-аминометил1-оенэил-пирролндина в 300 мл абсолюгного лиоксана кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Отсасывают в горячем состоянии, диоксан .отгоняют и остаток очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают и остаток дважды перекристаллизовывают из этилового эфира уксусиой кислоты.

Точка плавления 123 — 124 С, выход 47% теории.

Указанную в примерах 4, 5, 7, 8 и 11 очистку сырого продукта хроматографией на колонне с силикагелем проводят с применением смеси из хлороформа, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в соотношении 68:1 5:15:2 в качестве растворителя и элюента.

Аналогично примерам 2-11 получают соединения, приведенные в табл. 1.

797578 о» о о

Я 5

ОIO

3о о

I ж

1 ж

v ! х

Р-Ц о» ° ч g, $$

I ж

4) I

I х

D ф о е и. с4 о

)ф Я»

О о. о

М

l о

I 2 о м х и

cv

I х" и

I х

1 х о

1 «д, 1 о о д 1 м

И у

Ol ca са о

И р и 1

Е3

Ф а. о в

F ф рД

Й о

1 о к

Я о х и р

° Ф ф

<ч Р» (й о

797578

О

>Ф ф о о х и

Р ф

О

ГЧ

1 5

°,. ь г

Д О

И rq о

I g I

И <1

И 4

% 4

1 х х™

v х

v -

CO

М

ltj

М

l ъ о

797578

12 и о

Ф о а

С 4 Д

1 Е.

I ж

tll м O

И!

Я 1 к"

««д a

И

-" (1 и

И в

Ы Э

Ж

«) I

)о Я Я сч ь „о

I ж

I х

С4 н

R

ОО Pg

) щ

1 в Д ж о о

1 «»

Х м Y ж Y

С4

)Q н о

CJ о о

Г4 «»

1 Б

17

1 х

I х

1 х

I. х

I х

1 х

Ж Е

1 х х

cf а о о э

О

Cl

Й 1 о а

4> а и а

I Ю о

«\ г щ

1 о о х о

Р) х о о

Г4 СО И о и о

И х

797578

Я

С ) гз о х

Й г

<е ъГ

W4 й( асч х о а о х ао z

>х о х о

v

М

0 с а о А Я о х х

CJ х о 4 О х

< 1

ОО о сО ю 0

Х

4 г

20 е) о о

Д

1 хо о х о х ф о

Ж

I ж

1 х

I х

I ж

1 ж х

v х Ж М х о

2 о х щ

-Г ох

797578

4 х о

3 :

"б о, JIB 6

797578 раствора поваренной соли или 1 мл 1%-ного раствора тилозы. По истечении 18 ч крысы умерщвлены повышенной дозой хлорзтила, вынимают желудок и вскрывают его вдоль большой кривизны и растягивают на пробковой пластине.

Спазмолитическое действие определяют в пробирке на толстой кишке морской свинки.

Для создания спастического состояния используют ацетилхолин, а для сравнения — атропинсульфат. Спастическое средство дают 1 мин до дачи спазмолитического средства, время воздействия спазмолитического средства составляет 1 мин. Можно наблюдать и у крыс, что атропиноподобные побочные действия, как, например, торможение секреции слюны; при даче веществ А — Д полностью отсутствуют или в значительной степени уменьшены, Острую токсичность определяют после пероральной дачи активных веществ на некормленных белых мышей весом тела 18-20 г.

Время наблюдения 14 дней.

Результаты опытов сведены в табл. 2.

Таблица

Торможение образования язвы, %, после пероральной дачи, м -/кг

Спазмолиз (ацетилхолин) в отноше нии

ДЛ5 О перорально, мг/кг мыши

Вещества

50 25 12,5

2000 Я

1500

1/250

90

1/125

53

1/50

95

1/125

69

1/190

58 при 1500 мг/кг из при 1000 мг/кг из при 1000 мг/кг из при 2000 мг/кг из при 1500 мг/кг из

4-х животных умерли 2.

5-ти животных умерли 2.

5-ти животных умерло 1.

5-ти животных умерли 3.

6-ти животных умерло 1. но слабее, наряду с этим слабее также свойственные атропину побочные эффекты.

"5

Новые соединения: А — (11- ((1-этил-2-пирролидинил) метиламино) ацетил -5,11-дигидро-5-метил 6Н-пиридо (2,3 — b) (1,4) бензодиазепин-6-он;

Б — 5,11-дигидро-11- (-метоксипиперидино) ацетил)-6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4) бензодиазепин6-он;

 — 5,11-дигидро-11- (3- (2-метилпиперидино) пропионил)-6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4) бенэодиазепин-6-он; 10

à — 5,11-дигидро-11- (3-пиперидинопропионил)

-6Н-пиридо (2,3-Ь) (1,4) бензодиазелин-6-он;

Д вЂ” 5,1 1-дигидро- 11- (4- пирр олидино- бутирил)

-6Н-пиридо (2,3 — Ь) (1,4) бензодиазепин-6-он; исследованы на их тормозящее образование язвы, вызванной стрессом.

Накормленные крысы-самки весом тела между 220 и 260 г сажают по одиночке в маленькие проволочные клетки и затем в вертикальном положении помещают в водяную ванну, имеющую постоянную температуру в 23 С. на 16 ч таким образом, чтобы только голова и грудина находилась на поверхности воды.

Активные вещества перорально дают крысам эа 5 — 10 мин до погружения в воду. Для

25 каждой субстанции берут 5 животных.

Контрольные животные одинаковым образом получают 1 мл 0,9%-ного физиологического

Спазмолитическое действие веществ А — Д по сравнению с сульфатом атропина значительАнализ проводят по известному способу

Marazzi-Uberti und Turba и по описанному выше методу Takagi und Okabe.

797578

%ъ 0 где А — неразветвленная или разветвленная

15 алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода;

К н

Составитель Г. Коннова

Техред Н. Ковалева

Редактор С. Лыжова

Корректор С. Шекмар

Заказ 9822/81

Тираж 454 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения!. Способ получения производных бензодиазепинона общей формулы 1

R> — свободная амино-, трет.-бутиламиио-, N-цикдогексил- N-ме тиламино-, дибензиламино-, бенэиламино-, триметоксибензиламино-1- зтил-2-пирролидинилметиламино-, 1-этил-3-пиперидиниламино-, 9-метил-3,9-диаэабицикло (3.3.1 j нонан-З-ил-, 1, 2, 5, б-тетрагидро-1-пиридил-, 4-бензилпиперидино-, 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 9а- октагидро-4Н-пиразино (1,2-а) пиримидин-1 (или-8)ил-, 3- или 4-оксипиперидино- или метоксипиперидино-, 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2изохинолил-, 3-азаспиро (5,5) индекан-З-ил, 4-оксопиперидиногруппа или ее этиленкеталь, гексагидро-3-метил-1-пиримидинил-, тиоморфолинб-, 1-оксидо-тиоморфолино-, гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин- 1-ил-, 2, 6-диметилморфолино 1,4-диаэабицикло (4.3.0) нонан-4-ил-, 1, 2, 5, б-тетрагидро-пирид-1-ил-, (!-метил-пирролидин-2-ил) -этиламино-, (1-мегилпирролидин-2-ил) метиламино-, (1-н-пропилпирролидин-2-ил) метиламино-, 11-аллил-пирролидин-2-ил) ме тиламино-, (1- н- бутил- пирролидин-2-ил) метиламино-, (1-бензил.пирролидин-2-ил) метиламино-, (фуран-2-ил) метиламино-, (тетрагидрофуран-2-ил) метиламино-, 1ч-((1-этил-пирролидин-2-ил) метил) — N-метил- метиламино-, (1-зтил-пирролидин-3-ил) метиламиноили (1-аллил -пирролидин-3-ил) -метиламиногруппа;

Я2 — атом водорода, метил, этилраликал; причем R > может также о начать ди метиламино-, диэтиламино-, дилропиламийо-, ди-изопропиламино-, ди-н-бутиламино-, ди-изобутиламино-, пирролидино-, пиперидиновую группу, пиперидиновую группу, замешенную метилом или зтилом, или морфолиновую группу, если А означает нераэветвленную или разветвлснную алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода, 10 или их солей, отличающийся тем, что соединение оошеи рормулы где Я и А имеют вышеуказанные значения, а Наг. означает атом галогена;

20 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111

R, — Х, где R имеет вышеуказанные значения; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до точки кипения растворителя.

3 . Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что процесс проводят в присутствии связующего галогенводород агента.

4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю щ и йс.я тем, что в качестве связующего галогенИ водород агента используют избыток соединения формулы I T I.

5. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю щ и й.с я тем, что в качестве связующего галогенводород агента используют карбонат или бикар40 бонат щелочного металла или третичный органический амин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР N 567407, 4s кл. С 07 0 243/38, 1974.