Способ получения 2-галоидметил1,4бензодиазепинов или их солей

О П И CA H. „5

ИЗОБРЕТЕН И

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31.03.76(21} 2339137/2 (23) Приоритет — (32) 2

1) М. Кл.

С 07 Ъ 243/28//

А 61 К 31/55

Государственный номнтет

СССР оо делам нзобретеннй н открытнй (ЗЗЪ

Опубликовано 05;04.80, Бюллетень Ме 13

Дата опубликования описания 07.04.80 (53) УДК 547.892. .07(088.8) Иностранцы

Хорст Цойгнер, Вольфганг >т-илковски, Ханс Липманн, Зигфрид Функе, Вернер Штюмер и Рольф Хюшенс (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Кали-Хеми Фарма ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГАЛОИДМЕТИЛ-1,4БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ!

Изобретение относится к усоверщенст- i вованному способу получения 2-галоидметил-1,4-бензодиазепинов или их солей, обладающих фармакологическими свойствами, обшей формулы 1

5 (нр -х

I х 1н

61

1 х где я означает алкильную группу с ол

1-4 атом ам и углер ода;

R — атом водорода, галогена или три2 фторметилгруппу;

Я вЂ” атом водорода или галогена и

- хлор или бром.

Известен способ получения 2-галоидметил-1,4-бензодиазепинонов обшей формулы 1 путем циклизации соответствующего ацилдиамина (и. ) с помощью фосфороксихлорида (или — бромида) при . 100150 С. Выход целевого продукта 20-65%.

Время реакции 20-40 ч (1).

Недостатко .i известного способа явля ется значительная продолжительность процесса и низкий выход целевого продукта, .когда Й вЂ” атом галогена (выход 202 с: )

Цепью изобретения является интенсификация процесса.

Поставленная цель достигается исполь- зованием галогенида фосфора в реакции

Г взаимодействия с соответствующим ацилдпамипом.

Описывается, согласно изобретению, способ получения 2-галоидметил-1,4-бензодиазепинонов обшей формулы Т путем взаимодействия ацилдиампна обшей формулы 11

727144 где ?х, R u R — имеют вышеу каза н ные 1 2 Ъ значения, с галогенидом фосфора формулы К х где А — имеет приведенные выше значегде R„, К, К и X имеют вьппеукязан21 ные значеция, 0 при 70-80 С в присутствии кислот

Льюиса. Пелевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известным и и р нем ами.

Обычно при взаимодействии с галогенидами фосфора в качестве растворителя используют бензол или толуол„или четыреххлористый углерод, или 1,2-дихлорэтан или хлороформ, а в качестве кислот

Льюиса — трехфтористый бор или треххлористый бор, или хлористый алюминий, или четыреххлористый титан, или четыреххлористое олово, или пятихлористую сурьму, или хлорид железа (3 ) или хлористый цинк в среде нитрометана, или нитроэтана, или нитробензола или сульфолана.

Продолжительность процесса 5-7 ч.

Выход целевого продукта 50-60%.

Обработку продуктов реакции, а также выделение и очистку 2-галоидметил-1,4бензодиазепинов обшей формулы I:прово- 40 дят известными способами. Например, реакционный раствор можно разложить пу:тем добавления льда и отделить органическую фазу от водной. Непосредственно после этого из органической фазы, напри- 4> мер, разбавленной соляной кислотой, можно экстрагировать соединения гидрохлорида. Из этих растворов путем добавления раствора гидроокиси натрия до щелсчной реакции можно выделить свободные оснс-вания, Для дальнейшей Очистки 2-галоидметий-1,4-бензодиязепин обшей формулы 1 растворяют в подходящем растворителе, например1 эфире, ряствОр промывают ня сыщенным раствором поваренной соли, сушат, растворитель отгоняют, остаток соединяют с подходящим растворителем (ацетон гидрохлорид), в результате добавления ния, B среде органического растворителя при температуре его кипения, с после??ующей циклизацией полученного гялогенидя имидоила формулы 1?? хлористого водорода в виде гязя в раствор, выпадает в эфир. Возможно также последующая перекристаллизация гидрохлорида из подходящего растворителя (например, этанола, изопропянола, ацетона или смеси этих растворителей).

В соответствующем случае для очистки сырого основания, полученного, как описано выше, можно. хроматографировять его на 10-30-кратном количестве окиси алюминия или силикагеля подходящей активности, Пример 1. 20 г 1?, -(2 -фторI бензоил)-N2-метил- Й2-(4 -хлорфенил)-2»окси-l,3-диаминопропана с т.пл. 105107 С растворяют в 100 мл 1,2-дихлорО этапа и кипятят с 12,6 r пентяхлорида фосфора с обратным холодильн??ком в течение 2 ч, Затем растворитель и образующуюся хлорокись фосфора отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл нитробензола, смешивают с 16,6 r хлс ристого алюминия и нагревают 4 ч до (0-75 С. После охлаждения реакционный раствор выливя?от в смесь лед/вод (100 r/100 мл) и разбавляют.200 мл эфира. После добавления 50 мл концентрированной соляной кислоты слои раздеЛЯЮТСЯе И ОРГЯНИЧЕСКУ Ю фЯЗУ 9KCTPGÃÈß

1оТ трижды порциями по 50 мл соляной кислОты (1 0%) . Объед??ненные сОлянОкпслые водные растворы экстрягируют 100мл эфира и непосредственно после охлаждения льдом разбавляют натриевой щелочьк (25%) до щелочной реакции. Отделенное основание переносят в 200 мл эфира, rrpi!мывают насыщен??ым рясTBopoM поваре!1» ной соли и высушивают няд сульфатом HQI рия, После отгонки p?lcTBopHTåãû остается 15 г остатка, который раствори?от в ацетоне и смешивают с раствс? ..м газсобразкОго хлОрист01"0 БодОропа и э:, ?пр? . Вы727144 б

/ рохлорпд с т.нл. 195-1980С с выходом о - OK GAG 5 О,о, Р Пример 3. Соответственно примеру 1,20 г N< -(2-хлорбенаоил)- М2-метр 5 тил- М -(4 -бромфенил)-2-гидрокси-1,34 ъ

eå диаминопропяна с точкой плавления 98101 С растворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтаня и кипятят с 11 г фосфорпентахлорида в течение 2 часов при обратной флег10 ме. Затем в вакууме отгоняют растворис тель и образовавшийся. фосфороксихлорид.

Остаток растворяют в 100 мл нитробено- зола, смешивают с 15 г ялюминийхло ида и нагревают в течение 3 ч,при 75 С, ор-15 После охлаждения реакционный раствор выливают на смесь лед/вода (100 г на г- 100 мл) и перерабатывают соответственно причт еру 1. Получают 7-бром-1-метили- -2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-1Н-2,320 -дигицро-l,4-бензодиазепингидрохлорид с т.пл. 149-152 С, выходом примерно

О л- 45;о. о- Пример 4. Соответственно прьмеру 1, 20 г Н -(2-бромбензоил)- и

25 . -метил- К -(4 -хлорфенил)-2-гидрокси2.

-1,3-диаминопропана с т.пл. 118-123 С

Ф растворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтана и

4- нагревают с обратной флегмой в течение ва- 3. ч с 13 г фосфорпентахлорида. Растворитель, а также образовавшийся фосфори- оксихлорид отгоняют в вакууме, Остаток растворяют в 100 мл нитробензола, смешивают с 17 r алюминийхлорида и нагрел- вают 4 ч до 75 С. Охлажденный реакцио-З5 онный раствор вЫливают на смесь лед/воом. да и перерабатывают соответственно прьмеру 1. Получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -бромфенил)Ф

-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиязепина с

40 т.пл. 158-162 С. Выход 54%. о

Пример 5. Соответственно примеру 1, 20 r Ы -(2-бромбензоил)-М2—

-метил- М -вменил-2-гидрокси-1,3-диаминопропана с т.пл. 89-91 С последователь0 но превращают с 12 r фосфопентахлорида

45 в 1,2-дихлорэтане и 15 r алюминийхлорида в нитробензоле. Получают 1-метил-2-хлорметил-5-(2 -бромфенил) -1H-2,3-диl гидро-1,4-бензодиазепин с т.пл. 156i0

160 С. Выход 60 ), 5 павший гHpðîõëoðèä перекристяллизовывя ют из ацетона. Получают 11,1 ге 50,2/

7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -+то фенил)-1Н-1,2-дигидро-l,4-бензодиазеп гидрохлоридя. Т. пл, 220-222 С, ИК-спек

О (вКВч): 2200-3000см С N 1621 см

УФ-спектр (в щелочном метаноле); Л, „

= 236m, Л = 269m Л„ о,„=366тР

Подобным образом при применении

И -2 -хлорбензоил-(Й2 -метил- 2 (4

-хлорфенил) -2-окси-1,3-днам инопропана т.пл. 113-115 С с пентабромидом фосфора в 1,2-дихлорэтане, а также бромист го алюминия в нитробензоле получают

7-хлор-1-метил-2-бромметил-5-(2 -хл фенил) -l Н-2,3-дигидрс -1,4-бензоциазепин-гидрохлорид. Т.пл. 186-188 С (ле ко разл.). Выход продукта 50% в пересчете на получаемый 2-гидроксиметилбе зодиазепин.

Подобным образом при применении и -(2 -трифторметилбензоил)- М -мети

4 2 — -(4"-хлорфенил)-2-окси-1,3-диамин пропана с т.пл. 107-109 С с пентахло2- 0 ридом фосфора в1,2-дихлорэтана, а также хлористого алюминия в нитробензоле полу чают 7-хлор-1-м ет ил-2-хлорм етил-5-(2

-трифторметилфенил) -1 Н-2,3-дигидро-l, -бензодиазепин в виде маслянистого осно, ния ИК-спектр (масло): С " 1640 см

Гидрохлорид соответствующего 2-гидрокс метильного соединения и леет т.пл. 196

201 С. Подобным образом при применении 10 г. Ч -(2-хлорбензоил)- К -мети

) — H -(4 -фторфенил)-2-окси-1,3-диамин

Q. О пропана с т.пл. 92-94 С с пентахлорид фосфора в 1,2-дихлорэтане, а также хлористого алюминия в нитробензоле получа ют 7-фтор-1-Me THJI-2-хлорметил-5-(2

-хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепингидрохлорид, т.пл. 180-184 С.

Выход 5,8 r.

Пример 2. Соответственно примеру 1,20 г N -бензоил- 14 -метил- И

-фенил-2-гидрокси-1,3-диамийопропана т.пл, 100-103 С растворяют в 100 мл

О

1,2-дихлорэтяна и нагревают с 13 r фос форпентахлорида в течение 2,5 ч с обра ной флегмой. Растворитель, а также обр зованный фосфороксихлорид отгоняют в в кууме. Остаток растворяют в 100 мл нит робензола, смешивают с 17 г алюминийхлорида и нагревают 4 ч примерно до

70 С После охлаждения реакционный раст>5 вор выливают ня смесь лед/вода и перера- батывают ссютветственно примеру 1. Получают 1-метил-2-хлорметил-5-фенил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин гидИз N -(2 -хлорбензол)- и -метилт — N -(4 -хлорфенил)-2-гидрокси-1,3-диами2 нопропана посредством фосфорпентяхлорида в 1,2-дихлорэтане и хлоридя, алюминия в нитробензоле, ссютветственно примеру 1 получают 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен7 727144 зодиазепингидрохлорид с т.пл. 1 78-180 С, выход 55%, 3 !

С вЂ” NH- — (Н2 — 1Н— !

Х ац где R Я К и ф, имеют вышеуказан.

2 ные значения при 70-80оС в присутствии кислот

Льюиса.

2.Способпоп. 1, отлича ю— шийся тем, что в качестве растворителя используют или бензол, или толуол, или четыреххлористый углерод, или 1,2дихлорэтан или хлороформ.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю—

50 шийся тем, что в качестве кислст

Льюиса используют или трехфтористый бор, или треххлористый бор, или хлористый алюминий, или четыреххлористый титан, или четыреххлористое олово, или пятихлористую сурьму, или хлорид железа (Wl ) или хлористый цинк в среде нитрометана, или нитроэтана, или нитробензола или сульфолана.

Источники информации„ . принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

Мо 1918571/23-04, кл, С 0 (Ц 243/2R

1972.

ЦНИИПИ Заказ 1 9 1 5/5 2 Тираж 495 Подписное филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазеп инхлорид т.пл. 110-112 С с 50%-ным выходом, Формула изобретения

Из N4 -(2 -фторбензол)- и -этил- И - . l. Способ получения 2-галоидметил-(4 -хлорфенил)-2-гидрокси-1,3-диамино- 5 -1,4-бензодиазепинов обшей формулы Х

-пропана т.пл. 88-92 C соответственно К СН2-X примеру 1, получают 7-хлор-1-этил-2i

К1

-хлорметил-5-(2 -хлорфенил)-1Н-2 3-ди1

Э

Й гидро-1,4-бензодиазепин в виде маслянис- ° г того основания с выходом 50%. 10 K (М ..Д

Из N< -(2 -фторбензоил).-N2-метил; 1

- N -фенил-2-гидрокси-1,3-диаминс проо

К

2 пана т.пл. 89-91 С по примеру 1 лолучают 1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фторфе- где R — означает алкяльнчю группу с г 7 нил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин 1 с 1 4 атомами угле атомами углерода; в виде маслянистого основания с выходом Я вЂ” атом водорода, галогена или

Ф трифторметилгруппу;

Из Ng -бензол-Й -метил- И -(4 -хлор- R, — атом водорода или галогена и фенил)-2-гидрокси-1,3-днам инопропана — хлор или бром; т.пл. 136-137 С по примеру 1 получаю".

Q 20 или их солей, путем взаимодействия

7-хлор-1-метил-2-хлор метил-5-фенил- ацилдиамина формулы 3L 2 ОИ б

l i С- и-еи,-Си- Ы,-х г з

О 81. где R, R и Я имеют вышеуказанные

2 3 са в качестве галоидпроизводного фосфора значения, используют галогенид фосфора формулы Р х с галоидпроизводным фосфора при на- вкоторой Х имеет вышеуказанныезначения, Гревании с последующим выделением деле- взаимодействие осуществляют в среде оргаЗО

Bo1 G продукта в свободном cocTQBHBM или ническогорастворителя, при температуре в виде соли, отличающийся его кипения с последующей циклизацией потем, что, с целью интенсификации процес лученного галогенида имидоила формулы Й