Способ получения рацемических или оптически активных производных 1,4бензодиазепин-2-она
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (u>??6559
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл з (22) Заявлено 080476 (21) 2343705/23-04 (23) Приоритет 280575 (32) 2905,74
С 07 0 243/26//
А 61 К 31/55
Государственный коивтет
СССР во делам изобретений к открытий (3$) Р1-538 (33) ВНР
Опубликовано 30.10.80 бюллетень й? 40 (53) УДН 647.892. .07 (088.8) Дата опубликования описания 30.1080
Иностранцы
Юлия Рерихт, Лайош Кишфалудь, Ласло Юрег
Ева Палоши,, Саболч Себереньи и Ласло Сп (ВНР) (72) Авторы изобретения
Иностранное предприятие
".Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT" (ВНР) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАПЕИИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ
АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1 4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-OHA
20
Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бен.зодиазепинона, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия . на живой организм, достигается путем синтеза последних,основанного на известной реакции взаимодействия амкна с иэоцианатом $1) .
Описывается способ получения ра-. цемических или оптически активных производных 1,4-бенэодиазепин-2-ойаобщей формулы 1 где R обозначает водород, галоид, 1, или нитрогруппу, R, - водород или алкил С, „; 25 йЬ- незамещенная карбамоильиая или карбамоильная группа, эамещенная С, -алкильной, фенильной нафтмльной группой, либо феннл-С -алкильной груп- 30 г пой, причем в последней фенильное кольцо может быть дополнительно замещено С, - алкильными группами;
R - фенил или галоидфенилрадикал.
Согласно изобретению предлагаете соединения обладают седативно-невро. плегической активностью.
Способ получения укаэанных соединений состоит в том, что рацемическое или оптически активное производ .ное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензо:диазепин-2»она общей формулы Н 01 где R1f R2, R0 имеют приведенные выае значейия, или его соль подвергают взаимодействию в среде инертного органического растворителя с соединением общей формулы Н! а5 — Ч где Йб - щелочной металл, С -àëêèëüная, фенильная, нафтильная группа или неэамещенная или
776559 эамещенная С,4-алкильными В качестве реакционной среды могут группами фенил С„4-алкильная быть использованы,например, эфир, группа; тетрагидрофуран, диоксан..
Y — группа Формулы ИСΠ— или ОСМ- Предпочитается использование сухих
Целевой продукт выделяют известны- (безводных) растворителей. Температуми приемами. ра ре акции может в арьиров ат ьс я в шиЕсли в качестве исходного вещест- роких пределах и не имеет Решающего
5 ва используют соединение общей форму- значения, но предпочитается проводить лы III, где я5-щелочной металл, а реакцию при комнатной температуре.
У - группа формулы NCO-, то соединение В зависимости от исходных веществ общей формулы II, где Rl, R> и Яь растворителя и температуры реакции .1 имеют выше отмеченные значения, ис- время реакции может варьироваться в
10 пользуют" предпочтительно в форме их пределах от 1 до 20 ч. солей, полученных добавлением кислоты Методика осуществляется суспенНаиболее предпочтительными солями, дированием соединения общей формулы полученными при добавлении кислот, {1I ) в органическом фастворител, являются галоидгидраты, такие как 15 таком как безводный эфир, и обрахлоргидраты или бромгидраты, но могут боткой этой суспензии алкилизоцианабыть использованы также соли, обра- том при комнатной температуре эуемые с помощью других минеральных Пример 1. 1-Метил-4 -карбамоилили. органических кислот, таких как -5-фенил -7-хлор-1, 3, 4, 5 -тетрагидрофосфорная, уксусная, пропионовая, Щ -2Н-1,4-бензодиазепин-2-.он. беизойная кислоты и т.д. По предпо- Сухой газообразный хлористый вочтительному методу реакция может про- дород пропускают в течение нескольтекать, например, растворением сое- ких минут в раствор 5„72 r (0,02 моль) динеиия общей формулы !1, где Я,, Я, 1-метил-5-фенил-7-хлор-1, 3, 4,5-тетра Я имеют отМеченные выше значения, 2 гидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в в инертном органическом растворителе, 20 мл хлороформа, затем полученный пропусканием сухого газообразного-- хлоргидрат отфильтровывают и суспенхлористого водорода в раствор,фильтро- дируют в 200 мп уксусной кислоты. ванием выделенного хлоргидрата, сус- . K суспенэий добавляют 4,S г твердопендированием его, не высушивая, в го цианата калия и смесь перемешивают растворителе, применяемом для следую в течение 2 ч при комнатной температущей стадии реакции, а затем введением Ре,. За это время образуется проэрачсоединения общей формулы ill, в кото- ный раствор. Раствор. охлаждают, нейтрой Я обозначает щелочный металл и реализуют концентрированным раствором группу Формулы NCO-. Любой раство-. аммиака, выделяемый продукт отфильтРитель, инертный по отношению к реак- Ровывают и промывают водой. Получают
35 ции, может быть использован, но ук- 6,0 г (94,9%) 1-метил-4-карбамоил-5сусная кислота предпоЧтительна. Тем- -феиил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Нпература реакции может варьироваться -1,4-бензодиазепин-2-она. Продукт в широких пределах и не имеет решаю- плавится при 217-219 С после перещего значения, но предпочтительна ком-40 кристаллизации из этанола R 0 28 ° к
- натиая температура. В зависимости от Вычислено для Ci Н, O N С1 исходнйх веществ, растворителя и (М 329,76); 3: С 61,95; Н 3,9; температуры реакции время реакции И 12,7. может йзменяться в пределах от 20 мин Найдено, II:С 61, 90; Н 4,0, и 13,0. до 10 ч. Подобным образом получают следующие соединения иэ соответствующих исТакая методика осуществляется сус- ходных веществ . пендированием соли минеральной кис- Пример .2. 4-Карбамоил-5-фелоты соединения общей формулы Н, пред- нил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Нпочтительно хлоргидрата, в органи- 0 -1,4-бензодиаэепин-2-он .. Выход 73 5% ческой жидкости и вводом ее в реакцию,т-пл. 239-241 С (после перекристало при комнатной температуре с цианатом лизации из этанола ; Rg 0,22). калия. . - Вычислено для с,ь н,4 й404 (и 326,32}4
С 58 85, Н 4,3, и 17,2.
Если в качестве исходйого вещест- Найдено, В: С 59,1; Н 4,5;N 16,8. ва используют соединение общей форму- П Р и м е р 3. 4- Карбамоил-5«фелы III, где R обозначает С -алкиль- нил-1,3,4,5-гетрагидро-2Н-1,4-бензоную группу, фенилЬную-, нафтильную дйазепин-2"она. группу,незамещенную" или заМещейную Вйход 74;2Ъ, .т .пл. 227-228 С (после
С 4-алкильными группами фенил С -ал- перекристаллиэации иэ этЬнола); с кильную группу, а Y — группа формулы 60 0,45.
-OCN, то лучше вводить в реакцию это Вычислено для С Н,g ON> (И соединение с суспензией соединения 281,30),3: С.68,3; Н 5,4; N 15,0. общей формулы II, где Я, R, К име- Найдено, Ъ. С 68,0; Н 5,2 и 15,0. ют указанные выше значения, в ийертII p и м е Р 4, 4-Карбамоил-5-феной органической жидкости. нил-7-хлор-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2 Н-1, 41
776559
-бензодиазепин-2-он. Выход 98 5% о
° У t т.пл. 241-245 С (пос е перекристаллизации из этанола), Р 0.,35.
Вычислено для С, Н,4 ОдМ С1 (М
315,75)it: С 60,75, Н 4,5; М 15,3.
Йайдено, %: С 60,4, Н 4,2;
М 15,0.
Пример 5. 4-Метилкарбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.. 5,6 r (0,02 моль) 7-нитро-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она суспендируют в 25 мп сухого эфира и к суспензии прибавляют 4,8 мп (0,08 моль) метилизоцианата.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч после чего твердое кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 6,03 г (96,7%) 4-метилкарбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5
-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-. она, т.пл. 176-180ОC.
После перекристаллизации из этанола продукт плавится при 179-180 С
i
R 0,4.
Вычислено для С 7 Н >о 04 М4 (И 312 31
%:С 60,0; Н 4,7; М 16,45., Найдено, %: С 60,3; Н 4,6; М 16,2.
Подобным образом получают следующие соединения из соответствующих исходных веществ.
Пример 6. 4-Метилкарбамоил-5-феныл-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-.2-она. Выход 96 4%
О
i т.пл. 140-144 С (после перекристаллизации из"ацетонитрила) R< 0,4.
Вычислено для С 7 И 7 О М (И 295,33)
%: С 69,15; Н 5,8; М 14,3.
Найдено, %: С 68,97; Н 5,7;
М 14,5.
Пример 7. 4-Метилкарбамоил-5фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход
38,6%, т .пл. 235-238 С (после пере- . кристаллизации из этанола); R8 0,35.
Вычислено для С 7 Н !.О!М С1 (Й"
329!78),Ф: С 61,85, Н 4,9, М 12,7.
Найдено, %: С 61,58; H 4,5; . М 12,7. гидро-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-он .
Выход 82,2%; т.пл. 232-237оС (после перекристаллизации иэ ацетонитрила), R 0,7.
Вычислено дпя Са Н ggО Мg С1 (И 391,83); Ф: С 67,45, Н 4,6, N 10,7.
Найдено, %: С 67,8; Н 5,3, М 11i03.
Пример 15. 1-Метил-4-(1-метилбензилкарбамоил)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиаэепий-2-он. Выход 75,7%, т.пл. 163165 С (после перекристаллизации из этилацетата),. R> 0,6.
2.
Вычислено для С З Н д 0!М ЬС1 (И
433!92),Ф: С 69,15; Н 5!6! N 9,7.
Йайдено, %: С 68,9; Й 5,6; N 9,7. фо Пример 16. 4- (2-Метилбенэилкарбамоил)-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2,4-1,4-бензодиазепин-2-.он Выход 78% т.пл. 170-172 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата и эфира); R< 0,55 .
II р и м е р 8. 4-Этилкарбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выусод 72,5%, т.пл. 185-189 С (после перекристаллизации из этанола);
R< 0,2. Z
Вычислено для С Э Н, О4.М4 (M
354,36) !Ф: С 61,0, Н 5,1; N 15,8.
Найдено, %: С 61,3, Н 4,3, .
М 16,0.
II р и м е р 9 ° 4-н-Бутилкарбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он . Выход 82,3%; т .пл . 204-208ОС (после перекристаллизации иэ ацетонитрила), В 0,3.
Вычислено для С о Н, О М4 (M
382,4), s С 62,75, Н 5,8; М 14,7.
Найдено, %: С 62,95; Н 6,2, М 14,8.
Пример 10. 4-н-Бутилкарбамоил-5-фенил-1)3,4,5-тетрагидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он.. Выход
87,9%, т.пл. 202-204 С .(после перекристаллизации из ацетонитрила);
R 0,65.
Вычислено для Сдд Н О М (И
337,41),. 3: С 71,3; H 6!9; М 12,5.
Найдено, % г С 71,1; Н 6,3;
М 12,5.
Пример 11. 4-н-Бутилкарбамоил-5-фенйл-7-хлор-1, 3, 4,5-т етрагидро-2 Н-1, 4-бензодиаз епино !
-2-он. Выход 91,5%; т.пл. 226-229С (после перекристаллизации из этанола), R>Ó 0,75.
Вычислено,для С ц Нщ О С1М !. (M 371,86), 3: С 64!6! Н 6,0, М 11,3.
2О Найдено, %: С 64,8; Н 6,1;
М 11,4.
Пример 12. 4-Фенилкарбамоил-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
)!25 Выход 63,3%, т .пл. 222-224 С {пос- ле перекристаллиэации из смеси тетрагидрофурана и гексана),R 0,6 .
Вычислено для Cqy Н В 04 N4 (И
402!41), Ъ: С 65,8, Н 4,5; М 14,0.
Зо Н йдено - %- С 65 8; и 4 7
N 13,7.
Пример 13. 4-Фенил-карбамоил-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиаэепин-2-он. Выход
84,8%, т .пл. 227-228 С (после перекрнсталлизации из ацетонитрила ! и 0,72.
Вычислено H Cgg Н 18 О М (И
357,.39);Ф: С 74,0; Н 5 4; М 11,8, Найдено, %: С 73,6; Н 6,4;
40 N 11,6.
П р и м, е р 14. 4-Фенилкарбамоил-5-фенил 7-хлор-1, 3, 4, 5-тетра776559
Формула изобретения
Составитель Г. Коннова
Редактор Л. Герасимова Техред И.Асталош Корректор М. Вигула
3»
Заказ 7795/70 с Тираж 495 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
1 по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб;, д. 4/5
Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Вычислено для С 4 HggON C1 (М
419,90),Ф: С 68,6; Н 5,25; и 10,0.
Йайдено, %: С 68,2; Н 4,9, и 10,4.
Следующие соединения получают из соответствующих исходных веществ, как описано в примере 5.
П р и и е р 17. (+)-1-Метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1, 3, 4, 5-тетрагидро-2Н-1, 4-бенэодиазепин-2-он.
Исходное вещество (-)-1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро- 10
-2Н-1 4-. бенэодиазепин-2-он. Выход
77,4%. Температура плавления: 215217ОС;,после нерекристаллиэации, иэ зтанола 5 7+ + 613,9 + 2 (с 1, в хлороформе), . 15
Пример 18. (-)-1-Метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-он.
Исходное вещество (+)-1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2И-1,4-бензодиазепин-2-он Выход
89с2%с т.пл. 215-217оС, fog 612,8 +
2е (с 1, хлороформ).
Пример 19. 1-Метил-4-(1-нафтилк арбамоил ) -5-фенил-7-хлор-1, 3, 4, 5 --тетрагидро-1,4-бензодиазепин-2-он .
Выход 72%, т.пл. (после перекристаллйзации из диметилформамида) 271273ОС, Rg 0,80 °
Вычислено для С,2-,Н О и (455,95), 3()
Ф! С 71с13, Н 4 96р .й 9,22. ,Найдено, В: 71,52, Й 4,52;
:й 9е18 °
Пример 20. 4-(1-Нафтилкарбамоил)-5-фенил-7-нитро-1,3,4,5- 35
-тетрагидро-1-4-бензодиазепин-2-он.
Выход 95%, т.пл. (после перекристал. лизации из уксусного эфира) 194-196 С;
R+ 0,70.
Вычислено для Ne Н о04 й4 4() (452,47),Ф: С 69,02; Н 4,56, и 12,38.
Йайдено, Вг С 69,36; Н 4,39, и 12, 22.
Способ получения рацемических или оптически активных производных
1;4-бенэодиазепин-2-она общей форгде й-!- водород, галоген, или нитрогруппау
Rg- водород или алкил С
К - неэамещенная карбамоильная группа или карбамоильная группа, замещенная С . алкнльной, фенильной, нафтильной группой ли" .бо фенил С,4 алкиль- ной группой, причем
s последней фенильное, кольцо может быть дополнительно замещено С!4-алкильными группами, R>-фенильная или галоидфенильная группа, Э отличающийся тем, что рацемическое или оптически активное производное 1,3,4,5-тетрагидро-2Н -1,4-бензодиазепин.-2-она общей форму- лы И где R,, R, R> имеют приведенные виае значения, или его соль подвергают вЬаимодействию с соединением общей формулы И!
R6 - Y где ВВ - и1елочной металл, Q -алкиль.;ная, фенильная, нафтильная группа или .незамещенная или замещенная C„4 — алкильными группами фенил С -4 алкиль ная группа;
У - группа формулы NCO- или OCNв среде инертного органического растворителя.
2. Способ по п 1, отличающ и.й с я тем, что если R5-щелочной металл, а У - йСО, в качестве соли используют хлоргидрат соединения И.. -. . Источники информации, принятые во внимание при зкспер иэе
1. Патент СССР 9 335829 кл. С 07 С 27/15, 1968.