Способ получения производных пиридопиримидинов или их солей

 

Союз Советскнк

Социалистическими

Республик

ОПИС

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6f) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 110 5,7 8 (21) 2 6 12 8 8 4 /2 3-0 4 (23) Приоритет— (32) (5() . Н.

С 07 О 471/04

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) (31) Опубликовано 23.12ВцБюллетень М 47

Дата опубликования описания 231280 (53) УДК 54 7. 853. 3 (088.8) Иностранцы

Иштван Хермец, Золтан Месарош, Агнеш Хорват, Лелле Вашвари, Габор Надь, Шандор Вират и Петер Риттли (ВНР ) (72) Авторы изобретения

И нос тр ан ное предприятие (71) За в те

Заявитель

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра PT" (ВНР) (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОПИРИ МИДИ HOB

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СООХ () Зf,, И

Х"

1О

Изобретение относится к способу получения производных пиримиди нов общей формулы

Д где R — водород, алкил С, -С, незамещ н ный или з амеще йный ок— сигруппой, аралкилом, содержащим 7-12 атомов углерода, 1 циклОалкилом Сз С7

R — водород, галоид, окси, алкил С, -С, алкокси С -C+ алкенилокси С -C, алкинилокси

С -C>, аралкокси С -С, алкилтио C„-C, алкоксикарбонил С -C6, циано, ациолокси

С„-С, трифторметил, нитро;

R — водород, галоид, cUIKHJI С., Сб, пункцирная линия - группа -(СН= — С Н ) -нез амещенная или э амещенная

А Ъ Ф е группами R и R, где R u R одинаковые или различные и означают водород, галоид, алкил C C, алкокси

С1 -Са, аралкокси Ст -С,, алкилтио

C Ñ, алкилсульфи нил С -С, алкилсульфонил С -С, алкоксикарбонил

C -С или К и К вместе с двумя соседними атомами углерода образуют алкилендиоксигруппу, содержащую

1-2 атома углерода или их солей.

Известен способ получения производных пиридопиримидинов общей формулы (1) или их солей циклизацией производных 2-аминопиридина общей формулы

СООТГ

34Н-сн= с

CO 0R где R, R, пунктирная линия, R и R" имеют укаэанные выше значения, R — алкил, содержащий 2-4 атома у глерода, при нагревании до 150-260 C (1).

Однако проведение процесса при высоких температурах способствует декарбоксилированию полученного продукта.

Цель изобретения — повышение селективности процесса.

791240

Поставленная цель лизацией производных общей формулы

3 2 достигается цик2-аминопиридина соо с з зн-си=с с (в) ! ) сн ср0 "3 где R, R, пунктирная линца, Я и

1 1 имеют указанные ранее значения, в присутствии кислотного конденсирующего агента, затем полученную реакци о н ную смесь обрабатывают водой или спиртом общей формулы

R-0H (1Y) где R имеет указанные выше значения, с последующей переэтерифик ацией полученного целевого продукта. или/ и выделением в свсбодном виде или в виде соли.

Процесс проводят при температуре

50-200 С.

В качестве кислотного конденсирующего агента предпочтительно используют полифосфорнуЖ кислоту, этиловый эфир полифосфорной кислоты и смесь полифосфорной кислоты и оксихлорида фосфора.

При обработке реакционной смеси, полученной после циклизации, соответствующим спиртом происходит этерификация и получают солянокислую соль сложного эфира соединения общей формулы 1 . После охлаждения сложный эфир кристаллизуется и может быть отфильтрован от реакционной смеси.

Из солянокислой соли соединения общей формулы (Т) можно выделить основание и/или соль может быть превращена в другую соль.

Соединения общей формулы (1), в которой R отличен от водорода, могут быть превращены в соответствующие соединения общей формулы (Т), в которой R является водородом, путем кислотного или щелочного гидролиза. С другой стороны, соединения общей формулы (1), где R представляется собой водород, могут быть превращены в соответствующие соединения общей формулы (Т), где R является алкилом, содержащим 1-10 атомов углерода, в некоторых случаях з амещенным гидроксилом, аралкилом, имеющим

7-12 атомов углерода, или циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов углерода, путем этерификации, проводимой смесью соответствующего спирта и газообразного хлористого водорода или смесью спирта и серной кислоты.

Могут быть получены соли соединений общей формулы (7), в которой R является водородом, с органическими основаниями, например, аминоспиртами, такими как этаноламин, или с неорганическими основаниями, предпочтительно содержащими щелочной металл, например натрий.

Пример 1. Нагревают 13,1 г изопропилиден- ((бметил.-2-пиридил) —.

-аминометилен)- малоната в смеси 30,6г оксихлорида фосфора и 4,0 г фосфорной кислоты на масляной бане, имею щей температуру 135-140 С. Продолжают нагрев до прекращения выделения хлористого водорода, а затем в реакционную смесь прибавляют 80 мп этанола. Полученному раствору дают ох © ладиться и оставляют его на ночь в холодильнике. Отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают их этанолом. Получают 12,3 г (91,6%) солянокислой соли этилового эфира б.-метил-4-оксо-4Н-ниридо(1,2-а)-пиримидин -3-карбоновой кислоты. Из солянокислой соли, полученной ранее, выделяют ос-иование путем обработки ее раствором

10 вес. Ъ карбоната натрия с последующей перекристаллизацией из этанола.

29 Получают этиловый эфир б-метил-4-ок-. со;4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин 3-карбоновой кислоты, плавящийся при 99101 С.

Найдено, %: С 62,08; Н 5,14; д И 12,11;

С Н,Р,О3

Вычислено, Ъ: С 62,10; Н 5,17; и 12,06.

Пример 2. Как в примере 1, исходя из изопропилиден ((б-метилЗО

-2- пиридил ) — ами номет иле н) -мало н ат а, но разлагая реакционную смесь изопропанолом, получают изопропиловый эфир б-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты с выходом 88%.

Найдено, В: С б 3,24; Н 5,69; и 11,44

С ЗН 4М 2 0 3

Вычислено, Ъ: С 63,41, Н 5,73;

40 N 11, 38.

Пример 3. Как в примере 1, исходя из изопропилиден- ((б-метил-2-пиридил)-аминометилен) -малоната, но используя н-пропанол для разложения реакционной смеси, получают н-пропиловый эфир б-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при

99-100 С.

Найцено, Ъ: С 63,28, Н 5,70, N 11,42.

C13H 4N3 G3

Вычислено, Ъ: С 63,41; Н 5, 73, и 11, 38.

Пример 4. Как в примере 1, исходя из изопропилиден- )(б-метил-2-пиридил ) - ами нометилен) -малоната, но используя н-бутанол для разложения реакционной смеси, получают н-бутиловый эфир б-метил-4-оксо-4Н.-пиридино- (1, 2- а) — пиримиди н-3- карбоновой кислоты, плавящийся при 92 С.

Найдено, Ъ: С 64,76, Н 6,16; и 10,80;

С14Н1ЬМ 3 03

791240

С ЪНмйг03

Вычислено, Ъ: С 63,41, Н 5,73 и )1,38.

Пример 10. Как в примере 1, но ис ходя из изопропилиден- (4, 665

Вычислено, Ъ: С 64,56, Н 6,19, N 10,79.

Пример 5. Как в примере 1, но исходя из,изопропилиден-(2-пиридиламинометилен)-малоната и используя этанод для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 4-оксо;4Н-пиридо-(1,2-а) — пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при

111 С.

Найдено, %: С 50, 38; Н 4,58, 1Î и 12,93, С 4 -qo 2 03

Вычислено, Ъ: С 50,55; Н 5, 62, N 12,84.

Пример 6.Как впримере1, но исходя из изопропилиден- ((3-метил- 5

-2-пиридил) -аминометилен)-малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)—

-пиримидин-3-карбоновой кислоты, Щ плавящийся при 149 С.

Найдено, Ъ: С 62,24; Н 5,31; и 12,11;

С,,Н й,о

Вычислено, 1: С 62,10, Н 5,17, N 12,06.

Пример 7. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- 1(4-метил-2-пиридил)-аминометилен1-малоната и используя этанол для разложе- у ния реакционной смвси, получают этиловый эфир 8-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(i 2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 172-173 С.

Найдено, Ъ: С 62,08; Н 5,24;

N 12,12

С ф и 09

Вычислено, %: С б 2, 10; Н 5, 17, и 12,06.

Пример 8. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- Ц5-метил- 40

-2-пиридил)-аминометилен) -малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)—

-пиримидин-3-карбоновой кислоть1, пла- 45 вящийся при 137ОC.

Найдено, %: С 62,18," Н 5,14, N 12,01;

MH 9103

Вычислено, Ъ: С 62, 10, "Н 5, 17;

N 12,06.

Пример 9. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- ((б-этил-2-пиридил)-аминометилен) -малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир б-этил-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 89 С.

Найдено, Ъ: С 63 55, Н 5,74, N 11,40.

-диметил-2-пирндил) -аминометилен1малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 6,8-диметил-4-оксо-4Н-пиридо-(1„2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при

150 С.

Найдено, Ъ: С 63,39; H 5,80;

N 11,45

СНйо

Вычислено, Ъ: С 63,41; Н 5,73; и 11, 38.

Пример 11. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- ((5-хлор-2-пиридил) -аминометилен J-малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 7-хлор-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)— пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 134 С.

Йайдено, Ъ: С 52,41; Н 3,60;

N 11,12, С1 14,08;

Cë HgN т0 1С1

Вычислено, Ъ: С 52„29; H 3,59;

N 11,09; C I 14,03.

Пример 12. Как в примере 1, но исходя из и з опропилиден- ((5-э токсикарбонил-2-пиридил ) -ами нометилен)—

-малоната и используя этанол для раз— ложе ния реакционной смеси, получают диэтиловый эфир 4-оксо-4Н-пиридо— (1, 2-а) -пириьидин-3, 7-дикарбоновой кислоты, плавящийся при 117 С.

Найдено, Ъ: С 56,02; H 5,20; и 10,12, C H(4N g 05

Вычислено, Ъ: С 56, 11; Н 5,07, N 10, 07.

Пример 13. Как в примере 1, но исходя из изопропилен- (2-хинолинаминометилен)-малоната и используя зтанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 1-оксо-1Н-пиримидо-(1,2 — а) — хинолин-2-карбоновой кислоты, плавящийся при 8990ос.

Найдено, %: С 67,14„ Н 4,49;

N 10, 32, с бн1 и 0з

Вычислено, Ъ: С 67,16; H 4,52; и 10,46.

Пример 14. Как в примере 1, исходя из изопропилиден- 1(б-метил-2-пиридил)-аминометилен)-малоната, но используя метанол для разложения реакционной смеси, получают метило- вый эфир б-метил-4-оксо-4Н-пиридовЂ(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 137-139 С.

Найдено, Ъ: С 60,70; H 4,65;

N 12,80

С1„H„ÎN ХОЬ

Вычислено, Ъ: С 60,55; Н 4, 62, N 12,84.

Пример 15. Как в примере 1, исходя из изопропилиден- t(á-метил-2-пиридил ) — аминометилен) -малоната, но используя воду для разложения реакционной смеси, устанавливая вели791240

1 чинУ РН реакционной смеси равной

3-4 с помощью водного раствора, 10 вес.Ъ карбоната натрия, с последующими фильтрованием и сушкой выпавших в осадок кристаллов, получают б-метил-5-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислотУ, разлагающуюся при 188-190 С.

Найдено, Ъ: С 58,75; Н 3 96;

N 13,68; 10

1О Э 2 3

Вычислено, Ъ: С 58, 82, Н 3, 95;

N 13, 72.

Пример 16. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- 1(4-метокг си-2-хинолил) — аминометилен ) -малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир б-метокси-1-оксо-1Н-пиридо-(1,2-а)-хинолин-2-карбоновой кислоты, плавящийся при 130-132 С. N

Найдено, Ъ: С 64,60; Н 4,78;

И 9,36;

С бН1, И О 4

Вычислено, Ъ: Е 64,42; Н 4,73;

И 9,39, Пример 17. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (2-хинолиламинометилен) -малоната и используя метанол для разложения реакционной смеси, получают метиловый эфир

1-оксо-1Н-пиримидо- (1, 2-а) -хинолин-2-карбоновой кислоты, плавящийся при 167-168 С.

Найдено, Ъ: С 66,25; Н 3,89;

N 11,05.

С Н ОИ О

33

Вычислено, Ъ: С 66 14; Н 3,96; и 11,02.

Hp и мер 18. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (2-хинолиламинометилен) -малоната и используя 40 н-пропанол для разложения реакционной смеси, получают н- пропиловый эфир 1-оксо-1Н-пиримидо- (1,2-а) -хинолин-2-карбоновой кислоты, плавящийся при 81-82 С.

Найдено, Ъ: С 68,94; Н 4,98, N 10,05.

6 14 3. Ъ

Вычислено, Ъ: С 68,08; Н 5,0;

И 9,93.

$0

Пример 19. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден-(2-хинолиламинометилен) -малоната и используя изопропанол для разложения реакционной смеси, получают изопропиловый эфир 1-оксо-1Н-пиримидин-(1,2-а) — И

-хинолин-2-карбоновой кислоты, плавящийся при 166-167 С.

Найдено, Ъ: С 68,18; Н 5,06;

И 9,65;

С Н И 0 . Вычислено,%: С 68,08; Н 5,00;

И 9,93.

П р и ме р 20. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (2-хинолиламинометилен ) -малоната и используя н-бутанол для разложения реакционной смеси, получают н-бутиловый ( фир 1-окос-1Н-пиримидо- (1, 2-а) хи но1ин-2-карбоновой кислоты, плавящийся при 76-77 С.

Найдено, Ъ: С 68,80; H 5,41; и 9,48;

С Н бй О з

Вычислено, Ъ: С 68,91; Н 5,44", И 9,45.

П р и ме р 21. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (2-хинолиламинометилен) -малоната и используя бензиловый спирт для разложения реакционной смеси, получают бензиловый эфир 1-оксо-1Н-пиримидо- (1, 2-а) -хинолин-.2-карбоновой кислоты, плавящийся при 113-114 C.

Найдено, Ъ: С 72,75, Н 4,22;

И 8,68;

С оНмй О ь

Вычислено, Ъ . С 72, 72, Н 4, 28, И 8,51, Пример 22. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- ((4 †метокси-2-хинолил)-аминометилен1 — малоната и используя воду для разложения реакционной смеси, получают б-метокси-2-оксо-1Н-пиримидо-(1,2-а)-хинолин— 3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 230оC

Найдено, Ъ: С 61,98; Н 3,75; и 10,40;

С„+ф„,й, 0„

Вычислено, Ъ: С 62, 22; Н 3, 73; и 10, 37.

Пример 23. Как в примере 1, но исходя иэ изопропилиден- ((4-хлор-2-хинолил)-аминометилен) -малоната и используя воду для разложения реакционной смеси, получают б-хлор-2-оксо-1Н-пиримидо- (1, 2-а) -хинолин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 179 С

Найдено, Ъ: С 59 00, Н 3 70;

9,28; CI 12,3;

С Н,,И, О С!

Вычислено, Ъ: С 59,52; Н 3,66, N 9, 25, С1 11, 71.

Соединения общей формулы 1 являются полез ными промежуточными продуктами при получении соединений, обладающих обезболивающей противовоспалительной и противосклеротической активяостями. С другой стороны, они могут быть использованы самостоятельно или в смеси с подходящими инертными нетоксичными твердыми или жидкими разбавителями или носителями в качестве лекарств, обладающих антибактериальной противогрибковой или противоаллергической активностью.

Соединения могут выпускаться в готовом виде как фармацевтические рецептуры. Для фармацевтических целей также могут быть использованы соответствующие соли присоединения киев лот или соли, образованные неоргани791240

Формула изобретения

3 Г

R СОО

R - j . газ

1 зи-си=с с ск, СОО

00R

3 f1

„,л О

R-0H

Сост авит ель Т. P аевс кая

Редактор И. Михеева Техред М, Реивес ° Корректор В. Бутяга

Заказ 9110/73 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ческими основаниями. В качестве солей предпочтительно могут быть использованы соли, образованные соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой и т.п.

1. Способ получения производных пиридопиримидинов Общей формулы 1

R где R — водород, алкил C -С, незамещенный или замещейный окси-;ф группой, аралкилом, содержащим 7-12 атомов углерода, цик1 лодлкилом СЪ-С 7 i

R — водород, галоид, окси-, алкил C -С, алкокси С, -С6, алке- р нилокси С -С, алкинилокси

С -С6, аралкокси С -С„, алкилтио.C -C, алкоксикарбонил

С -С6, циано, ацилокси С -Сб трифторметил, нитро;

R ВОДОрОд ГалОидр алкил С С у пунктирная линия — группа -(СН=

=СН) вЂ, неэамещенная или замешенная группами R и R, где R и R одинаковые

Ъ А или различные и оэ начают водород, галоид, алкил С -Сб, алкокси С„-С6, BpBJlKoKcB Cp С1 алкилтио С1 Сбg clTIкилсульфинил С1-С6, алкилсульфонил

С -С6, алкоксикарбонил С1-С или,R è R4 вместе с двумя соседними атомами углерода образуют алкилендиоксигруппу, содержащую 1-2 атома углерода, или их солей циклиэацией производных

2-аминопиридина при нагревании, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения селективности процесса, в качестве производных 2-аминопиридина используют соединения обшей формулы TTI где R, R, пунктирная линия, R u R т 3 4. определены выше, и циклизацию проводят в присутствии кислотного конденсирующего агента, затем реакционную смесь обрабатывают водой или спиртом общей формулы TV где R имеет указанные выше значения, с последующей переэтерификацией полу-, ченного целевого продукта или/и выделением в свободном виде или в виде соли.

2. Способ поп.1, отли ч аюшийся тем, что процесс проводят при температуре 50-200 С.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Lappin G.R. Cyclization of

2-aminopyridine derivatives. 3.Рт.

Chem. Soc, ХО, 3348, 1948 (прототип).