Способ получения производных 2,5-дигидро-1н-1,5- бензодиазепинов

 

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Iii>791 749 (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 05.07.79 (21)2789991/23-04 с присоединением заявки ¹(23) ПриоритетОпубликовано 30.1280, Бюллетень N9 48

Дата опубликования описания 030181 (51) М. Кл.

С 07 D 243/12

A 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547 892. .07 (088.8) (72) Авторы изобретения

В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин и Е. О. Сидоров

Уральский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им. С. M. Кирова (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,5 — ДИГИДРО-1Н-1,5—

-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ соса

N 10 сок

N м (и) I к

Данное изобретение относится к новому способу получения новых, неизвестных ранее производных 1,5- бензо— диаэепина общей формулы н

R где Р=СНЗ, QC H ) R =CH), C2.Н5, R =Н, СН

1 °

Большинство ранее известных соединений этого ряда обнаружили тот или 15 иной вид психотропной активности.

Синтез новых соединений в этом ряду продолжает вызывать неослабеваемый интерес в плане поиска более эффективных лекарственных средств. 2О

Получение 1,5-бензодиазепинов основано, в основном, на реакциях ОртО фенилендиаминов с кетонами, Д -дикарбонильными соединениями или их производными, приводящих к образованию се- 25 миэненного цикла.

Получаемые на основе орто-фенилендиаминов 1,5-бенэодиаэепины содержат н гетерокольце, н основном, алкильн,и или арильныс : аместители, что 30 связано с доступностью соответствующих карбонильных соединений. Это ограничивает круг 1,5-бензодиазепинов которые могут быть получены этим методом. Недостатком этих реакций яв— ляется и то, что замыкание диазепинового цикла требует, как правило, продолжительного нагревания, выделе— ние целевых продуктов также связано с определенными трудностями, а в случае несимметричных ортофенилендиаминов осложнено образованием смеси изомеров.

Цель изобретения — разработка принципиально нового способа получения

1,5-бензодиазепинов, расширяющего ар— сенал методом их синтеза и открывающего путь к п6лучению новых произ— водных этого ряда.

Способ получения 2,5-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов, согласно настоящему изобретению, заключается в тОм, что четвертичную соль N àëêèë— хиноксалиния общей формулы

791749 где R и R> — имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с р -дикарбонильным соединением общей формулы аоСн 4 Ж сок где R — имеет приведенные выше значения, в присутствии диэтиламина при комнатной температуре.

Реакция идет очень быстро и Заканчивается в течение нескольких минут. Целевые продукты выделяют известными способами с выходом 55-76%.

Полученные соединения представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в диметилсульфоксиде, хлороформе и не растворимые в воде. Некоторые характеристики соединений приведены в таблице.

Строение соединений установлено на основе спектральных данных(ЯИР 1Н и 13 С )и результатов химических экспериментов с хиноксалиниевым катионом, имеющим в гетерокольце дейтериевые метки. Строение 2,5-дигидро-1Н1,5-бензодиазепинов подтверждается также исследованием их масс-спектров.

Наличие пиков молекулярных ионов и характер фрагментации соединений 1 и 1У (cM.таблицу) полностью согласуется с приписываемой им структурой.

Пример 1. 2 г йодида М-метилхиноксалиния (0,007 моль) суспендируют.в 10 мл этанола, добавляют при перемешивании 2 мл (0,018 моль) ацетилацетона и 2 мл (0,025 моль) диэтиламина. Реакция идет мгновенно с заметным экзотермическим эффектом и лимитируется, практически скоростью растворения исходной четвертичной соли хиноксалиния. Через 3 — 5 мин из реакционного раствора выпадают бесцветные кристаллы 2,4-диацетил-5-метил-2,5-дигидро-1Н-. 1,5-бензодиазепина (соединение 1). Осадок отделяют и перекристаллизовывают из этанола или бенэола. Выход 1 r(58%) . БесцветIS нHы е e к риHс тTа лл ы, т.пл. 120-121 С. Характеристика соединения (I ) приведена в таблице.

Пример 2. К смеси 2 г (0,007 моль) йодида Н-метилхинокса20 линия, 10 мл этанола и 2 мл (0,014 моль) ацетоуксусного эфира добавляют при перемешивании 2 мл (0,025 моль) диэтиламина. Через 5 мин из реакционного раствора выделяются кристаллы 2-ацетил-4-карбэтокси-5-метил-2 5-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепина (Ч). Осадок отделяют и промывают охлажденным эфиром. Выход 1,5 г (78%).Бесцветные кристаллы, т.пл.121122 С. Данные о соединении )приведены в таблице.

Аналогично получают соединения общей формулы(1) 791749

2 о с3 LO с-1 о

С4 (О с-1

CO (Ч

Р 1

СЧ (4 м м

Ю ( м

Р1 (О Ch

СЧ ul с(с M

Р 3 Г (3 О1 (Ч СЧ с3

С3 с(Й ((3 г (Ч

Ch

1 с3 (Ч

1А

СЧ

LA

LA г

СО с-» (Ч

Ch с-» Ch с3 М

N с3 а (Ч (Ч с3 М

LA CO сГ О1 (Ч С4 (Ч

Г

О1

Ю

LO (О

СЧ

С3 ( о сг

1 м

cd (О (О с(Ю

Ф4 л

Ф х и (3 (С3 (Г)

Ю

Гс с4

С3 с»3

Я т

Ф

СЭ (О

Ю с4

ЛС сО х

СТ

\ 3 л с0 х. ф () M (с (:1 с-» (С»

Рго

СО

С3

О1 (О ц» (с

Ch (С3 (Ч с 1

Ю с-»,х u

3(3 х и

Г. ч и ес3 х и х и х и о х и и о с

1-1

В

3 » 3, 3)3

\О (Г ((3 с(с-» О1 сФ с3 М

СО с-1 LA с-» (Г\ Г (4 (Ч СЧ

Ф с .-,0

Г "CO с-1

СЧ Ю

О\ Р1 (4

СО С 4 М гСО с Г (3» 1 - с г (3 (Ч Л 4М . О

Г-.4 М(Ч»

Гс СЧс М с-1 с г м цз

Р1 с3 LA с»

С-1 С-1 С с(Г с" Р» тй LA ul с» О\ с-1 СО Г

LA Р4 с с-4 Ч (Ч (О М с съ о

О у, с ссЧ

О1

oui —

w (Г» г- co — 3 . с »с.» С 4 Г с» 4 г С4.

-4 O LA O e

СЧ \О Г 1 с с-{ с с с

I с-» с Ос с-» М с-1 СЧ с-1 с-1 сй (4 с-1 с-» Г

3 г-(ч г 4

Со Л Сi W с-1 с-( с с-1 с;3 с с Ю

»ОС сМ О с "3 с-1 с-1 с-1

Ch с< LA

М вЂ”, О, ° ° О1 (Aul (1

LA CO с-1 СЧ

С(О С.» с С.» о с-1 CO (3(-М СЧ о — »сч (4 Р 1 с-» с с-1 с» с3 с-(CO Ф

\О LA СЧ

:Г Г с-1 Г 4 э о ф «-» с с сс-1 с о (ч

"О\ Р4 ОЭ Г

М 4((3 — с< Г СО (Г» с ((3 Р4 с3 М с.» (3

jZ ..-1 O O g (Ч с-1 с с

Я с ф ф . Ch

ХОМ ГЧ 4

g М (4

° ° с-1 СО l (33 м w Р4

ОМ О-Р4»Р4

oa — о с с в г-о (О g (A сГ

133(Хг-

3- Q) Р4 LA м о ж.г (vl Х СЧ с-» СЧ

О ЦС(O (33 с с е -о

Z— - u- 3

С 4 М с< Р1 с-4 с-4 м м

СЧ ГО

Ос Ch с-1 Р4

791749

Формула изобретения

Составитель Г. Коннова

Техред Е.Г в лешко Корректор Н . Бабинец

Редактор Е. Дайч — — --—

Тираж 495 Подписное

BHHHfIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4 5

Зака 9394/24.с 1

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения прои з водных 2, 5-ди гидро-1Н-1,5-бензодиазепинов общей формулы

СОСН (Т)

CQR где R — CH OC H > R - CH, C Hg>

R - Н, СН о т л и ч а ю щ и H с я тем, что четвертичную соль Й -алкилхинокс»линия общей формулы где R И R — имеют приведенные выше

1 значения, подвергают взаимодействию с ф -дикарбонильным соединением об10 щей формулы

СН сОснз

COR где R имеет приведенные выше значения, в присутствии диэтиламина при комнатной температуре.