ПРИ ГКНТ СССР (21) 2764290/П4 (?2) 11."5.79 (46) ?3.04.92. Бюл. l 15 (71) !-!аучно-исследовательский институт Фармакологии АМ!! CCCP (72) B.A. Загоревский, K С. Раевский, А.П, Гколдинов, Л.М. !аркова, Л.А. Самарина, Н.С. Толмацева, Н.Ф, Блинкова и R.l!. Соловьев (53) 547 ° 722 ° O3 (nPP,.P) (56) Мащковский M.Ä. Лекарственные средства, М., 1977, т. 1, с. 71. (Б4) ПРОИЗВОДНЛ ВЕ!!ЗОФУРА}!А, ОВЛАДАГЩИЕ НРДРОТРСПНИ!М ДЕЙСТВИЕМ ДЕПРИ-I

МИРУ!ЗЩЕГП ТИПА (7) Производные бензоФурана общей

Формулы

Изобретение относится к новым соединениям вЂ” производным бензоФурана обладающим нейротропным действием депримирующего типа.

Указанные свойства дают возможность предполагать использование этих соединений в медицине.

Известен 3,6-диметил-1,2,3,4,4а, 9а-гексагидро- -карболин (карбидин) обладающий нейролептицеской, антипсихотицеской и антидепрессивной активностью. !!елью изобретения является расшил л u i i л л n r л и л и л Г A л и Г Т R Р И 7 Л л 1.1Г Т R И я (51)5 Г п7 D 307/7Р А 61 К 31/34 обладающие нейротропной активностью депримирующего типа.

Эта цель достигается новой химицеской структурой общей Формулы I

7700- 10

R =;:02

*» к - »», ;-Н -Q

11., =N02 5

R =ХО

R =»102

I вЂ” 1

RI=-Л О

R =»102

2 е) R=CH

R =К

R 2 =1102

I соб получения соединения фор- 25 заключается в том, что 2-арилорпентигI-1) -бензофуран ФормуСпо мулы Е

3-(5 л лы где R u Е2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с азотист ым основанием общей Формулы К. Н, где R» имеет указанные значения.

Процесс проводят в среде инерт ного органического растворителя или без растворителя.

R качестве растворителя предпочтительно используют ароматические углеводороды, например ксилол, толуол;

Процесс ускоряется, если его проВОдят в присутстВии иодида калия или иодида натрия

Процесс можно проводить в среде избытка соединений ocíîýíoãо характера без использования органического растворителя.

Пример 1. Хлоргидрат ?-(4фторфенил) 3 (5-пиперидинопентил-1)5-нитробензофурана (Еа).

Смесь 1 г 2-(и-Фторфенил)-3-(5хлорпентил-1)-5-нитробензофурана кипятят 5 ч. Выпавший осадок хлоргидрата пиперидина отфильтровывают

После упаривания толуольного раствора остаток в виде масла растворяIoT .B 30 мл эфира, раствор высушивают над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают. Из эфирного фильтрата подкислением раствором хлористого водорода B абсолютном эфире получаю 0 6 г (ч 9,2",) (Ia), т.пл, 229-?30 Г (из абсолютного спир 1 та;.

Найдено, .:: С 64,7; Н 6,1", С1 7,9;

М 6,3. 24 16"- 2 3

Вычисл но,:: С 64,5; Н 6,3;

С1 79; N63.

Пример ?. Хлоргидрат 2-(и" фторфенил)-3-(5-морфолинопентил-l)â€”

"-нитробензофурана (Еб)

Гмесь 1,2 г ?-(п-фторфенил)-3(5-хлорпентил-1)-5-нитробензофурана и 1,? мл морфолина кипятят 3,5 ч в присутствии каталитического количества иодида калия в 5 мл ксилола, После охлаядения реакционной массы отфильтровьвают выпавший осадок хлоргидрата морфолина. Ксилольный раствор упаривают, остаток вЂ” масло растворяют в 30 мл эфира, высушивают над сульфатом магния. Сульфат магния отФильтровывают к!з эфирного Фильтратэ подкислением раствором хлооистого водорода в аосолютном эфире получают 0,7 г (47М (Еб), т.пл. 217-21" С (из абсолютного спирта).

Найдено,1: С 61,6; Н 5,7;

Cl 7.7; Х 6,3.

C ДН2 CIFi320P

Вычислено, l: С 61,5; 1-1 5,8;

Пример 3,,Хлоргидрат ?-Фенил3-(5-пиперидинопентил-1)-5-нитробензофурана (тв), Аналогично предыдущему из 1,5 г

2-фенил-3-(5-хлорпентил-1)-5-нитро-. бензофурана и 2 мл пиперидина в 5мл толуола получают 1,5 г (Ев), т.пл.

208-20,5 Г (из абсолстного спирта), Выход Р0

Найдено : С 67,1; Н 6 8; С1 8,1; я

С2 Н9 С1 120, Вычислено, :: С 67,2; Н 6,8; Cl 8,3 1 6,5.

П р II и е р», Хлоргидрат 2- (n-.os;,Ië) -3- (5-пипер. динопентил-1, -5770040

Аналогично примеру 3 из 1,3 r

?- (и-толил) -3- (5-хлорпентил-1) -5нитробензофурана и 1,5 мл пиперидина в 5 MJl толуола полуvBloT 1,5 г (Ir) т,пл, 196,5-19Й Г (из абсолютного сп ир та ),- выход "-4:; .

Найдено, : С 67,9; Н 7,1; С1 7,9; 1 6

C Р Н 3 (1- М z n 3

Вычислено,:, : С 67,8; Н 7,1;

С1 8,0; N 6,3, Пример 5, Хлоргидрат 2-фенил-3-(5-морфолинопентил-1)-5 нитробензофурана (1д).

Аналогично примеру 2 из 1,1 г

?-Фенил-3-(5-хлорпенил-1)-5-нитробензофурана и 1,5 мл морфолина s 5 мл ксилола получают 1,3 г (1д) целевого продукта, т .пл. 19ч-195,5ОC (из абсолютногo спирта), вы; од 9 4:., Найдено,l; С 63,9; Н 6,2; Cl 8,2;

N 6,3,.

Г . Н УС1 : 04

Вычислено,l: С 64,1; Н 6,3;

Сl 8,?; Е 6,5, Пример о. Хлоргидрат 2-(итолил)-3-(5-морфолинопентил-1)-5нитробензофурана (Ie) .

1,16 г 2- (и-толил} -3- (5-хлорпенил-1)-5-нитробензофурана в 7 мл морфолина кипятят 3 ч. Выпавший осадок хлоргидрата морфолина отфильтровывают, к реакционной массе гриливают

30 мл ксилола, ксилол и избыток морфолина отгоняют при 60-7Г Г/?0 мм.

Оставшееся масло растворяют в 30 мл абсолютного эфира. Из эфирного раствора подкислением раствором хлористого водорода в эфире получают 1,3 г (?г), т.пл. 23?-?33 Г (лз абсолютного спирта), Bblxop 90:! ., Найдено,l: С 64,8; Н 6,5; Cl 8,0;

N 6,6.

С 4F СЫ О4

Вычислено,"",: С 64,8; Н 6,6;

Сl 8,0; N 6,3.

Пример 7. Хлоргидрат 2-фенил-3-(5-циклогексиламинопентил-1)вЂ”

5-нитробензофурана (1ж), Аналогично примеру 5 из 2 г 2-фенил-3-(5-хлорпентил-1)-5-нитробензофурана и 2 мл циклогексиламина в

7 мл ксилола получают 1,I . г (?ж) т.пл. 2ч9-250 С (из абсолютного спирта), выход 70 .

На "дено," -. : С 67,5; Н 7,1; Сl 8,1; м

Вычислено,б: С 67,8; F 7,1;

С1 8,0; Х 6,3.

Пример 8. Хлоргидрат ?-(n"

5 толил)-3-(5-циклогексиламинопентил1) -бензофурана (1з) .

Аналогично примеру 5 из 3, t5 г

2-(и-толил) -3-(5-хлорпентлл-2}-бензофу.ра4а и 3 мл циклогексиламина в

10 мл ксилола получают ?,2 r (1з) т.пл. 2?.6-227 Г (из спиртa), выход ц9i.

Найдено,:, : С 76,1; Н 7,9; Сl 8,4; И 3,5.

С ьН з "-"--N0

Вычислено,l: С 76,1; Н 7,9;

С1 8,6; N 3,4.

Пример 9. Хлоргидрат 2-фенил3-(5-циклогексиламинопентил-1)-бензофурана (ти).

Аналогично примеру 5 из 3,55 г

2-фенил-3-(5-хлорпенил-1)-бензофурана и 3 мл циклогексиламина в 10 мл ксилола получают 1,15 r (Ти), т.пл.

191-192 С (из спирта), выход 24,44;;.

Найдено,",: С 75,8; Н 8,2; Cl 8,9;

N 3,5.

С Н С1NO

Вычислено, : С 75,5; F1 8,1;

С1 8,9; N 3,5.

Пример 10. Хлоргидрат 2-(итолил)-3-(5-циклогексиламинопентил1)-5-нитробензофурана (?к).

Аналогично примеру 5 из 1,5 г

2-(и-толил)-3-(5-хлорпенил-1)-5-нит5 робензофурана и 2 мл циклогексилами на в 7 мл ксилола получают 1 г (Iк) . т. пл. 258-? 60 С (из спирта), выход

52,2:;.

Найдено,:, : С 68,3; Н 7,3;

Cl !,6; Х 6,1.

Вычислено, - : С 68.3; Н 7,8;

0176;N61.

Нейротропную активность исследовалл в опытах на белых мышах весом

1 Р-? 4 г . Вещест ва растворяли в твине-30 и вводили внутрибрюшинно. ЗФфекты регистрировали в разных сериях эксперименiов спустя 30-60 мин после введения веществ. спользовали сле- дующие тесты: влияние на продолжитепьность тиопентал-натриевого наркоза (тиопентал-натрия внутривенно в дозе 30 мг/кг), спонтанную двига5 тельную активность, фенамлновую гиперактивность (фенамин внутрибрюигл IAA а а;.а0 1 1 °r / 1

00() 0

Эффект коразола: предупреждение судорожного при адка (контроль О) Остоая токсичность

ЗлектроLOK

Еенаниновая гитерактияность по числу пробежек ныюеи

30 нин (контроль: фечанин, 1 l нг/кг

2603("27Ьъснтанная двигательная активность по числу пробсиек няней за 30 иии (контроль 360 (236-404!7.доз а

/ нг/кг

Ииорелахсачия па числу нишей иэ 6 (контроль 0) Ородолиительность иопенИспы уеное сое испо по гибших ныюей из доза, нг/кг предупрежден в фазы тоническои зкстенэии (контроль 0) талнатриевоТо сна нин динение контроль

-4, 0 (3, 1-4, 9)7 трех

3779)7

20 (12, 9-27, 1)

4 I(25-57)

4(2,1-6,1) 400 1

312(705-"l9! 3019

771(170-372) 7715

100

400

100

1б

1 41(79I-701 )

79i(190-394) 50

100 3

717(437-997)

7.548

50(41-59)

12(5,5-1Р,5) 0(2,5-17,51

50 О

200 3

l I 50 (75-1475) 2

74(46-1ОР.)

244(137-351) Мыши погибают

23 (16- 30) 50

Р0

3301

2,Р

95 (54- 13l ) 1 6 0 (1 i? 1-2059) 5

204(170-39О) 2201 3

401 О

150 1

100 1

21(16-36)

6 (3 S- Е, S)

ОО

1е

100

151(00-. .721 2450

3"О 0

225(13 1 -3 l9) 1316 (о05-1765).

36(8-64)

6(Е, -:,() 20

1О е0

Iэ

1394(9О7-1РР6) 100

13(ч,1-17.9)

wu» погибают

3,9

24(12,1-35.9) 3201

370

Ти

7,/7 дать судорожное действие коразола и

Фазу тонической экстензии при максимальном электрошоке. Токсичность определяли при внутрибрюшинном введении веществ и наблюдении за мышами в течение с ток, учитывая величину переносимой и смертельной дозы. Параллельно лля сравнения испытывали дейст вие карбидина.

Результаты экспериментов представлены в таблице, из которой видно, что соединения Формулы I обладают центральным. нейротропным действием депримирующего типа, отличаясь между собой вели иной эффекта, спектром

Фармакологической активности и токсичностью. Более широкий спектр вы" явлен у соединения Ip,, которое оказалосьз активным по всем тестам, При дозе 50 мг/кг это вещество увеличивает продолжительность тиопенталнатриевого наркоза более чем на 1 ч, При дозе 80 мг/кг снижает спонтанную двигательную активность в 2 раза и Фенаминовую гиперактивность в

1,0 раза, обладает антикоразоловым эффектом, вызывает миорелаксацию и предупреждает Фазу тонической экстензии при электрошоке. Сходное а по некоторым тестам более сильное депримирующее действие выявлено в опытах с веществами IB, I(-, Ie, Ie и ).к. Менее активны вещества

Ха и ?б.

Токсичность исследованных веществ (летальная доза) колеблется в пределах ОП-500 мг/кг, Менее токсичны соединения ?а и Тб, более вЂ” IN, Ти, IK, Полученные результаты свидетельст. вуют, что производные бензофурана формулы I оказывают выраженное депримирующее влияние на деятельность центральной нервной системы: потенцируют тиопентал-натриевый наркоз, снижают спонтанную двигательную активностьэ Фенаминовую гиперактивность и вызывает миорелаксацию. Ве9О щества Iв и Тд обладают также противосудорожным действием.

Таким образом, производные бензоФурана Формулы 1 обладают рядом свойств, характерных для нейролептиков и транквилизаторов, B част" ности имеют сходство с карбидином.

R отличие от последнего некоторые из соединений проявляют противосудорожное действие.

/70040

Эеьзе!(ко- разопа:

Электроаок

Продопиительность тиопенталнатоиевоlo сна, нин лоза нгlкг

Г и он T э н н а я лвигательная актияОстове токсичность диоре"",àêñ>ция по !>енанинояая

Испит>еное соединение предупрек/!ение фазы тони испо погибаих нь>лей из

Лоза, нг/кг числу н ыа р Й из б (контроль О) (контроль

",0 (3.1-0,9)) ческой зкстензии трех,контроль 0)) ! (> -730) Iо00(1273-25271

5,1(3,0-7,2)

2б (1 5- 37)

I5(9-2!) 10

3>б !

2б(72-100) !

92(!Об-23о) !27б(007-!б05) р0

2к

2337!

>0(1б бд)

5 ° P(1 5-0 5) 20

570(303-705) з тО (Г>30-1 I 10) 32(!0-50)

00!50-1ГО!

О 90

10 с 0 О

Редактор Т. )apl-;".нова Техред M.Ìoðãåíòàë Корректор С . Шекмар

Лакая ?310 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государстве!(ного комитета по изобретениях и открытиях при ГКНТ СССР

1 13035, Москва, Ж-35, Раушекая наб., д. 4/ .7 ность по числу гробекек нчь>ей

30 чин (контроль 300 (23 -- >." >3 гилерактивость по чисгу пропеяек ныаяи

» 30 нин (контроль:

Фена ин, I0 нг/кг

2603 (927327913 предупреядение судорокного поипадка (контроль 01

Производные бензофурана, обладающие нейтропным действием депримирующего типа

Способ получения сульфониламинопиримидинов или их солей // 553931

Патент 402220 // 402220

Производные 2-аминометил-4,4-диметил-4 @ -1,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, обладающие антидепрессивной активностью // 770029

N-замещенные амиды ароилпировиноградных кисло,проявляющие противосудорожную активность // 769992

2,3-дифенил-6-(4-метоксифенил)-3,4дигидро-2н-1,3-оксазин-4- он, проявляющий транквилизирующую активность // 765266

1-перфторалканоил-2-алкил (арил)-гидразины,обладающие психотропной активностью // 764316

Способ получения производных бензоциклогептен(5 ,6 :4,5) имидазо(1,2-а)бензимидазола // 753094

Амиды 2-(изоксазолил-5)-бензойной кислоты,обладающие транквилизирующим действием // 751011

Эфиры 2- (3-метилизоксазолил-5)-бензойной кислоты, обладающие транквилизирующим действием // 751010

N-замещенные амиды 4-хлортиено (2,3- @ )пиримидин -6- карбоновой кислоты,обладающие судорожным действием // 745160

Оксалаты аминоацилпроизводных n-замещенных мочевин, проявляющие противосудорожную активность // 738310

Способ получения 2-оксо-з-арил-карбамоилтиозолидино-(3,2-а)- 1,2-дигидропиридинов // 735593

Способ получения производных пиперидина или их кислотноаддитивных солей // 680648

Способ получения производных пиперидина // 646911

Таблетки пароксетина и способ их приготовления // 2146141

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается таблетированной композиции и способа приготовления таблеток, содержащих пароксетин

Применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина // 2146520

Изобретение относится к фармакологии

N-замещенные пиперидинилбензоаты, их n-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточный продукт // 2154064

Изобретение относится к новым N-замещенным пиперидинилбензоатам ф-лы I, их N-оксидным формам, изомерам и солям, где R1 - галоген, С1-6 алкилсульфониламино, А - двухвалентный радикал -CH2-CH2; -CH2-CH2-CH2- или -CH=CH-; R2 - водород или С1-6 алкилокси; L - радикал формулы -Alk-R4, -Alk-OR5, -Alk-NR6R7; Alk-С1-12 алкандиил; R4 - водород, циано, С1-6 алкилкарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил и др

Производные оксазолидина, способ их получения, фармацевтическая композиция // 2155762

Изобретение относится к соединениям формулы I: где X обозначает O, S, NH или NA; Y обозначает замещенный с помощью R2 азиридиновый, азетидиновый, пирролидиновый, пиперидиновый, гексагидроазепиновый или пиперазиновый остаток; R1 обозначает или R2 обозначает CrH2r-COOR3; R3 обозначает H, A или Ar; A обозначает алкил с 1-6 C-атомами; B обозначает H, A, циклоалкил с 3-7 C-атомами, Ar-CkH2k- или амидиновый остаток; Ar обозначает незамещенный или одно- или двухкратно замещенный с помощью A, Cl, Br, I, NO2, CN, OA, OH, NH2, NHA и/или NA2 фенильный или бензильный остаток; "k" обозначает 1, 2, 3 или 4; "m" и "r", каждый, независимо друг от друга, обозначают 0, 1, 2, 3 или 4; и "n" обозначает 2, 3 или 4, а также к их физиологически приемлемым солям

Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе // 2183624

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I, где R1 означает бензотиенил, бензофуранил, нафтил, которые могут быть замещены галогеном, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкоксигруппой, замещенный тиенил или замещенный фуранил, которые замещены галогеном, С1-С6-алкилом, С3-С6-циклоалкилом или С1-С6-алкенилом, R2 означает галоген и R3 означает С1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкилметил, или их фармацевтически приемлемым солям, или сольватам

Производные оксазолидинонов в качестве антагонистов 5-ht2а , способ их получения и фармацевтическая композиция // 2196140

Изобретение относится к новым производным оксазолидинонов общей формулы I, где R' обозначает Н, CN, Hal или ОА; R2, R3 каждый независимо друг от друга обозначает Н, CN, Hal, или 2 и R3 вместе образуют метилендиоксигруппу; А обозначает алкил с 1-6 С-атомами; Hal обозначает F, Cl, Br, J; а также их энантиомеры и физиологически приемлемые соли