Эфиры 2- (3-метилизоксазолил-5)-бензойной кислоты, обладающие транквилизирующим действием

Союз Советских

Социалистических

Респу4лик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<>751010

® -"

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву

f22) Заявлено 260279 (21) 2755773/23-04 с присоединением заявки Ио— (23) Приоритет

Опубликовано 07.0931- бюллетень Йо 33

Дата опубликования описания 07.0981

Р1 М g,ç

С 07 0 261/08

61 К 31/42

Государственный комитет

СССР во делам изобретений н открытий (53) УДК 54 7 . 7 86 . 1 ..03(088.8) (72) Авторы изобретения

Л. С. Гейта, С. К. Германе, И. Э. Далберга и Э. С. Лавринович

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССР (71) Заявитель (54) ЭФИРЫ 2 — (.3-МЕТИЛИЭОКСАЗОЛИЛ-5) БЕНЗОЙНОИ

КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕИСТВИЕМ

Изобретение относится к биологически активным химическим соединенияй, конкретно к новым эфирам 2-(3-метилизоксазолил-5)бензойной кислоты общей формулы

CO0R

СН3 10 где к — метил, этил, иэопропил или изопентил, обладающим транквилиэирующим действием.

Указанное свойство позволяет пред-. полагать возможность применения их в 15 медицине.

Известны эфиры 2-(3-арилизоксазолил-5)бензойной кислоты, обладающие гербицидным действием (1 1.

Известны амиды 2-(3-алкил(или арилфО оксаэолил-5)бензойной кислоты, проявляющие транквилизирующее и усыпляющее действие в экспериментах на животных

Р3 и Р1.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается новыми эфирами 2-(3-метилиэоксаэолил-5)бенэойной кислоты указанной формулы. Способ их 30 получения заключается н том, что 2— (3-метилизоксаэолил-5 ) бе нзой нув кислоту или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы ROH, где R имеет приведенные значения.

В качестве реакционноспособного производного 2-(3-метилиэоксазолил-5) бенэойной кислоты предпочтительно используют ее хлорангидрид. При использовании кислоты для ускорения реакции предпочтительно в реакционную смесь добавлять сильную кислоту, например серную.

Реакцию кислоты или ее производного со спиртом предпочтительно про водят в растворе соответствующего спирта, взятого в избытке. Целевой продукт выделяют, например, упариванием реакционной смеси. Физико-химические свойства и результаты анализа предлагаемых соединений представлены в табл. 1.

Пример 1. Метиловый эфир

2-(3-метилиэоксазолил-5)бенэойной кислоты.

К раствору 2,0 г (0,01 моль 2-(3-метилиэоксазолил-5)бензОйной кислоты в 3 мл метанола добавляют 0,3 мл концентрированной серной кислоты,—

751010

Таблица 1

Свойства эфиров 2-(3-метилизоксазолил-5)бензойной кислоты

42-43 65,9 5,1 6,7

163-165/3 67,9 5,7 6,0

145-146/4 68,2 6,0 6,2

156-157/3 70,4 7,1 5,2

1 CHг 62

66,4 5,1 6,5

67,5 5,7 6,1

68,6 6,2 5,7

70,3 7,0 5,1

С Н N0

42 И

С„Н NO

2 С Н 61

3 иэо С Н7 68

C H ЙО 4 ю

C " N0, 46 <9

4 из о С Н 60

5 17.4- а лица 2 фармакологическая активность эфиров 2- (3-метилиэоксазолил-5) бензойной кислоты

Е, мг/кг гипот.

В о мг/кг

3 потенц. т. тр. аналг. вр.ст.

325 (224+471) 3,17

28 (22+36) 33 (16+69) СН 1650 33 (1250+5178) (16+69)

С Н (350 230

,1023+1782) (159+334) 72 (50+101) 230 200 (159+334) (129+310) 2,76 кипятят с обратным холодильником.

5 ч, добавляют 10 мл воды и отделяют кристаллы продукта. После кристаллизации иэ водного этанола получают

1,4 r (62%) бесцветных кристаллов метилового эфира 2-(3-метилизоксазолил-5)бензойной кислоты,т. пл. 4243 С.

II p и м е р 2. Этиловый эфир 2†(3-метилизоксазолил-5)бензойной кислоты.

K 15 мл хлористого тионила при перемешивании по частям добавляют 4,1 г (0,02 моль) 2-(метилиэоксазолил-5) бензойной кислоты и нагревают до кипения. Избыток хлористого тионила отгоняют. Полученный хлорангидрид зали- !5 нают 20 мл этанола, кипятят 15 мин, отгоняют избыток этанола и остаток фракционируют. Собирают вещество, перегоняющееся при 163-165ОС/3 мм рт.ст.

Получают 2,8 r (61%) бесцветного мас- 2О ла.

Аналогично получают изопропиловый и иэоамилоный эфиры, Траквилизирующее действие соединений выявлено в стандартных опытах на экспериментальных животных. Опыт проводили на мышах линии BALB/с обоего пола массой 16-25 r. Изучаемые соединения н виде водной суспензии, приготовленной при помощи твина-80, вводили внутрибрюшинно в воэрастающих дозах за 20-30 мин до проведения соответствующего теста. Исследования пронодили по стандартным методикам.

Эфиры 2-(3-метилизоксаэолил-5)бензойной кислоты в эксперименте на животных показали транквилизирующее действие. Эфиры 2-(3-метилизоксазолил-5)бензойной кислоты уменьшают двигательную активность мышей, снижают мышечный тонус, нарушают координацию движений, увеличивают продолжительность наркоза, вызванного введением тиопенталнатрия и барбиталнатрия. Все исследованные эфиры 2-(3-метилизоксазолил-5)бензойной кислоты вызывают гипотермию, снижают чувствительность к термическому раздражению и проявляют антагонизм к действию коразола. Острая токсичность ((.Онц) изучаемых соединений 900-1650 мг/кг, Испытания показали, что соединения могут найти применение в качестве транкнилизирующих средств без снотворного действия, поскольку эфиры 2-. †(3-метилиэоксаэолил-5)бензойной кислоты в отличие от описанных в литературе 3-метил-5-(2- Алкилкарбамоилфенил)иэоксазолон даже в токсических дозах не обладают снотворным действием.

Основные результаты испытания предлагаемых соединений представлены н табл. 2. 751010

Продолжение табл.

Фармакологическая активность эфиров 2-(3 ìåòèëèçîêñàçîëèë-5) бензойной кислоты мг/кг

Сое;дине ние

В мг/кг поаналог. тенц. вр. ст. т ° тр. гипот, — т ——

3 изо-С Н 1050 175

Ii(981+1124) (109+280)

4 изо-С НИ 900 125 (833+972) (76+205) 74 (19+111) 175 280 (109+280) {209+375) 4,0

31 (22+43) 125 (76+206) 125 (76+206) 2,75, П р и м е ч а н и a:Тесты испытаний и их обозначения: вр.ст. — тест "вращающийся стержень", т.тр. — тест трубы, гипот. — гипотермическое действие на 3 С и больше, аналг. — аналгетическое действие по тесту "горячая пластинка", J потенц. — индекс потенцирования тиопенталового нар» коза от дозы препарата 20 мг/кг.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Формула изобретения

Эфиры 2-(3-метилизоксазолил-5)бенэойной кислоты, общей формулы . Зо 1. Патент США 9 4129548, СООТГ кл. 260-307, опублик. 1978.

2. Патент США Р 3987179, кл. 424-272, опублик. 1976.

СНу ,где R — метил, этил, иэопропил или изопентил, обладающие транквилизирующим действием.

3. Патент COLA Р 3995048, кл. 424-272, опублик. 1976.

Составитель 3. Лапытова

Редактор О. Кузнецова ТехредМ. Рейвес Корректор,С. Щомак

Тираж 443 Подписное

ЦИНИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6743/63

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4