Способ получения -(пиридотиенопиразол)-амидов или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Сеюэ Советских
Социалистических
Республик ии745368 (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 070379 (21) 2734256/23-04 (Ы) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 10.03. 78
885252
21.12.78 (3!) 970732 (33) СНА
С 07 D 495/04//
A 61 К 31/415
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий
Опубликовано 300680 Бюллетень J% 24
Дата опубликования описания 30.06.80 (53) УДК 547.781, .785.07 (088.8) .(72) Авторы Иностранцы
ИЗОбрЕтЕНИя Эдвард Чарльз Херманн и Джоль Гэтон Уитни (США) !
Иностранная фирма E,È.Äþïîí Де Немур энд Компани . (ааА)
I (71) Заявитель (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Н- (ПИРИДОТИЕНОПИРАЗОЛ) -АМИДОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕИ
0 . цлн, 1
- бн сосн,сн3
I Х Ве
Изобретение относится к новым
N- (пиридотиенопираэол) -амидам общей формулы
В1! где R — метил или этил;
R — выбран из группы, включающей цикЛогексил, бензил, З-пиридил, 1-адамантил, С -галоидалкил с числом атомов галоида 1-3, находящихся во всех положениях, кроме Ы -положения, относительно карбонильной группы или группы формул где Х Н, фтор или хлор;
RЗ и R4i независимо друг от друга, выбраны иэ группы, включающей Н и C -алкил;
R выбран из груйпы, включающей
Н и С„» -алкил, или к их солям, обладающим биологической активностью. Ыироко известо на реакция взаимодействия галоидангидридов с аминами, с образованием амидов (1), Цель изобретения — способ получения новых соединений, обладающих
10 биологической активностью.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы Z основанным на известной реакции, и заключающим®8 ся во взаимодействии соединения формулы, . Ri
l я S мн с соединением формулы
П в,с о5 где 2 выбран из группы включающей .0
Ю П хлор, бром 0»е® или QR<
R — С „» -ал хил )
Ф
R< и R< имеют вышеуказанные зна39 чения, 745368
55 — — г с выделением целевого продукта в свободиом виде или в виде соли. Ðåакциза может протекать в "инертном ор"ганическом растворителе как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформамид, или без добавления растворителя с применением ацилируюшего
5 агента в качестве растворителя, например ангидрид уксусной кислоты.
Температура реакции не является критической и колеблется в пределах от
0 С до точки кипения растворителя !О или реакционной смеси. Применение
" акцептора кислоты пиридина целесообI 1 разно, если реакцию вести с применением галогенангидрида карбоновой кислоты. 15
Пример 1. 2,2-Диэтил-N-(1-метил-1Н-пиразоло-(3 4 :4,5)-тиено(2,3-Ь)пиридин-3-ил)-бутанамид.
Раствор 14 0 r нитрита натрия в
50 мл Н О по каплям добавляют в раз- 2О мешиваемую взвесь 53,9 r этил-3-аминотиено(2,3-.b)пиридин-2-карбоксилата ° в 250 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты, охлажденной до 5 С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и еще 1 ч перемешивают
Нерастворимую бромистоводородную соль этил-3-бромтиено(2,3-Ь)пиридин-2-карбоксилат собирают фильтрацией, промывают ацетоном и сушат на воздухе, получая 40,8 r продукта.
Небольшой образец распределяют между 10%-ным водным бикарбонатом натрия и хлористым метиленом. Органический слой сушат сульфатом магния и выпаривают, получая этил-3-бромтиено(2,3-Ь)пиридин-2-карбоксилат, т.пл.
100-102 С.
Найдено,%: С 42,19; Н 2,88 N 5,37, С о H
Вычислено,%: С 41, 96; Н 2, 80; 4()
N 4,90.
Бромистоводородную соль взвешивают в 550 мл этанола, смесь нагревают до 45ОС. Затем добавляют раствор
22,0 г КОН в 400 мя этанола, перемешивая затем все несколько часов при комнатной температуре. Калиевую соль 3-бромтиено (2, 3-Ь) пиридин-2-"
-карбоновой кислоты собирают фильтрацией и в течение ночи сушат при
80 С в вакууме, получая 44,0 r про" "дукта.
Небольшой образец растворяют в воце, подкнсляя раствор уксусной кислотой. Осадок 3-бромтиено (2, 3-Ь) пиридин-2-карбоновой кислоты собирают фильтрацией; т. пл. 247-248аС.
Найдено,%с С 37,56р E 2„,20>
N 5,46.
СЗН4 CrNO>S
Вычислено,%г С 37,21; Н 1,55у
N 5 43;
Калиевую соль (42,4 г) взвешивают вф650 мл сухого бензола, добавляя за,тем по каплям 30,0 r оксалилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают и об4Ф. I рабатывают 1 ч с обратным холодильником. Избыток оксалилхлорида удаляют перегонкой при атмосферном давлении, горячий остаток добавляют в перемешиваемую смесь 130 мл концентрирбванной гидроокиси аммония и льда. Выпавший З-промтиено(2,3-b)пиридин-2-карбоксамид собирают фильтрацией и сушат в течение ночи при 80 С в вакууме, получая 23,0 r продукта, т.пл. 266268оС.
Найдено,%: С 37,601 Н 2,11;
N 10,97.
C Í BrN ОЯ
Вйчйслейо,%: С 37 35 H lp95J
N 10, 89.
Взвесь 18,1 r амида в 125 мл фос;форокоихлорида перемешивают и нагревают с обратным холодильником 3 ч, получая горячий реакционный раствор ,выливают на лед, осадок 3-бромтиено(2,3-b)пиридин-2-карбонитрил собирают фильтрацией и сушат на воздухе, получая 16,3 r продукта, т.пл. 182,584оС
Найдено,%: С 40,43; Н 1, 39;
N 12,14.
C8H BrN
Вйчйслейо,%s С 40,17; Н 1,26;
N 11,71. Раствор нитрила в 200 мл диметилсульфоксида нагревают вместе с 10,0 r метилгидразина при 75-80ОC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. Выпавший 1-метил-1Н-пиразоло-(3,4 :4,5) -тиено(2,3-Ь)пиридин-3-амин собирают фильтрацией и сушат в течение ночи при
80ОC в вакууме, получая 11,7 r продукта; т.пл. 194-196 С.
Найдено,%г С 52,88; Н 3,90;
N 27,54, СОНаыа Яа
Вычислено,%: С 52,94; Н 3,92;
N 27, 45.
В перемешиваемую взвесь 4, б г ами-. на в смеси 25 мл пиридина и 125 мл хлористого метилена и 25 мл пиридина по каплям добавляют раствор 4,2 г триэтилацетиЛхлорида в 25 мл хлористого метилена. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают
1 н. хлористоводородной кислотой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Органический слой сушат карбонатом калия и концентрируют в вакууме, получая 5,2 r сырого продукта. После однократной перекристаллизации из тетрахлорметана получают 3,0 r названного соединения; т.tin. 138-139 С.
Найдено,%> С 61,42; Н 6,67;
N 17 1.
С„„Н Р4ОВ
ВычисЛено,%: С 61,82j Н 6,67;
Н 17,0.
745368
Пример 2. 2-Этил-N-(l-метил-1H-пираэоло- (3 4 : 4, 5) -тиено (2, 3-Ь). (пиридин 3-ил ) -ге к с ан амид.
В колбу, промытую азотом, в раствор 48 г (О, 3 моль) 2-хлорникотиновой кислоты в 200 мл диметилформамнда добавляют 66 r натрийсульфгидрата.
Все это медленно нагрЕвают до 1350С в атмосфере азота, перемешивая затем при этой температуре в течение 3 ч.
Реакционную смесь затем охлаждают до
25 С, добавляют еще 7 г натрийсульфгидрата и снова нагревают в течение
2,5 ч до 135 C. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют . Твердый остаток растворяют в 700 мп воды, подкисляют 6 н, хлористоводородноЯ кислотой до достижения рН 3, насыщают хлористым натрием, фильтруют и промывают Н20. Желтый твердый продукт
-сушат в вакууме, получая 42 r 2-меркаптоникотиновой кислоты; т.пл. 252- 2
254 С(с разложением) .
12 г (0,16 моль) хлорацетонитрила добавляют в перемешиваемую взвесь
6,2 г (0,04 моль) 2-меркаптоникотиновой кислоты, 8,0 r (0,08 моль) бикар- 2 боната калия и 20 r (О, 12 моль) йодистого калия в 100 мл диметилформамида
0 ! в атмосфере азота при 10 С. Реакционную смесь перемешивают 7 ч при
10 С, затем 15 ч при 25 С. Затем ее 3 выливают в воду, н асыщают хлористым натрием и фильтруют. Полученный твердый продукт растворяют в хлористом метилене, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 7, 5 г цианометил- 3
-2- (цианометилтио) -никотината, т.пл, 140-143 С.
104, 3 r (0,447 моль) этого никотината добавляют в перемешиваемый раствор 55,1 г (0,49 моль) трет-бутоксида калия в 1300 мл этанола в атмосфере азота. Затем все перемешивают 1 ч при .25ФС, добавляют 1000 мл этилового эфира и еще 1 ч продолжают перемешивать. Полученный твердый продукт фильтруют и промывают этиловым эфиром, получая 92 r калий-2-цианотиено (2, 3-Ь) пиридин-3-оксида; т.пл. 390 С (с разложением).
2,1 r (0,01 моль) этого оксида и
5 r (0,025 моль) пятихлористого фосфора взвешивают в 40 мл толуола и перемешивают 20 ч в атмосфере азота при 75 С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и подщелачивают карбонатом калия. Органическую фазу выделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом; органическую фазу и этилацетатные экстракты соединяют, сушат сульфатом магния, обрабатывают активированным углем и выпаривают, получая 1,3 r 2-циано-3-хлортиено (2,3-Ь)пиридина; т.пл. 144-145 С.
15 r этого пиридина (0,066 моль) и 17,5 мл (0,33 моль) метилгидразина ,растворяют в 110 мл диметилсульфоО
fl
ВН В 2
Rg
-СН (СН ) СН,„С2
-СН (СН„) CF
-СН (СН )4 CHy
-Сн СН Сн СН(СН ) з)з
"Н " 2 )4 Н2 3
ОН2СН3
-СН
wH3
-СН СН
-СН СН
65 ксида, нагревают до 754С в течение
15 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду.
Твердый продукт фильтруют и сушат, получая 11 г l-метилlН-,пиразоло. - (3, 4 : 4, 5) -тиено (2, 3-Ь) пиридин-3-амина т.пл. 194-196 С.
В суспензию 1,0 г (0,049 моль) этого амина в 25 мл хлористого метилена и 5 мл пиридина добавляют раствор 5 мл хлористого метилена и;(0,95 r
0,059 моль) (6, I) -2-этиленгексаноилхлорида. Реакционную смесь перемеши(вают 12 ч при 25"С, промывают подряд
:1 н. хлористоводородной кислотой, 5 насыщенным бикарбонатом натрия и водой. Органический слой сушат сульфатом магния и выпаривают до получения твердого продукта, которыЯ перекристаллизовывают иэ тетрахлорметана, получая 1, О r названного продукта, О т.пл. 133-134 С.
Пример 3. N-(1-Метил-1Н-пиразоло- (3 4 : 4, 5) -тиено (2, 3-Ь) пиридин-3-ил) -ацетамид.
Раствор 2,0 r 1-метил-1Н-пиразо5 ло-(3 4 :4,5)-тиено(2,3-Ь)пиридин-3-амина (пример 1) в 50 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником вместе с 3,0 г ангидрида уксусной кислоты в течение 15 мин.
0 Реакционный раствор охлаждают, собирая фильтрацией 1,2 г кристаллов
N-(1-метил-1Н-пиразоло-(3 4 : 4., 5)g I
-тиено (2, 3-Ь) пиридин-3-ил) -ацетамида т.пл. 306-3080С.
Найдено,% С 53,46; Н 4,17;
С 44 НФОN4OS
Вычислено,Ъ: С 53,661 Н 4,07;
N 22, 76.
Описанными в примерах 1 или 2 способами 1-метил-1Н-пиразоло-(3 4 г4,3)-тиено(2,3-Ъ)пиридин-3-амин подверга„ют взаимодействию с соответствующими хлорангидридами уксусной кислоты, получая соединения согласно изобретению приведены ниже.
Применяя способ примеров 1, 2 или
3 с использованием 1-метил (или
1-этил) -1H-пиразоло-(3 4 : 4,5)—
-тиено(2,3-Ъ)пиридин-3-амин, получа-. ют нижеследующие соединения:
О
745368
-СН (СН СН2СН . ) — © з
С Н2 СИ2 (И
СН3
-СН вЂ” СНбИСИ2 3
1 еН3 еК3
-CH >
Формула и зобрет ени я
О и
Р1с7. с соединением формулы
Составитель
Техред Л. Теслюк Корректор М. немчик Редактор Л.Герасимова
Заказ 3698/20 Тираж 495 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4
1. Способ получени я N- (пиридоти енопиразол) -айидов общей формулй ! СЕ3
М
1(кбК где R -метил или этил
R — выбран из группы, включающей циклогексил, бензил, З-пиридил-, 1-адамантил, С2 згалоидалкил с числом .. атомов галоида 1-3, находя:щихся во всех положениях, кроме с -положения относительно карбонильной группы или группы формул
1 1
- СН 2СОСН2СН 3 HAH а
Х Ag где Х вЂ” Н, фтор или хлор, R> и R< независимо друг от друга выбраны из группы, включающей
Н и С, 3-алкил;
R> выбран из группы, включающей
Н и С -алкил, ( или их солей, о т л и ч а ю щ и й" с я тем, что взаимодействию подвергают соединение структурной формулы где Е выбран из группы, включающей хлор, бром,-0С. и -OR
R С4 3 лкил1 R< и R имеют вышеуказанные значения с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
