Хлорангидрид 4-хлортиено (2,3- @ )пирмидино-6-карбоновой кислоты в качестве промежуточного продукта для синтеза n- замещенных амидов 4-хлортиено (2,3- @ )пиримидин-6- карбоновой кислоты и способ его получения

 

1.Хлорангидрид 4-хлортиено

(19) (11) СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

Д(51) С 0> D 495/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTGPCHOMY СВИДЕТЕйЬСТВУ о

С н

С1

ЗСН СО0С Н5

СООВ.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Il0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2707915/23-04 (22) 05,01.79 (46) 23.04.83. Бюл. )) 15 (72) В.И.Шведов и В.М.Арюзина (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе (53) 547.859.1.07(088.8) (56) 1. D Liebermann, N.Hist и др.

"Е ийег dans le damaine de la

chimiotherapie antituberculeuse (6- mегоire).-Thioamid.es воп1со1 е диев substitues en position 2 раг ип radical hydrocarbone", Bull. Soc.

Chim. йе France, 1958, 9 5, с. 687, 2. W. ) гиЬег, К.Schlogl "О конденсации цианацетамида с алифатическими 1,3-дикарбонильными соединениями, Monatsheft e Chemic 1950, 81, с. 83. (54) ХЛОРАНГИДРИД 4-ХЛОРТИЕНО(2,3-0)ПИРИМИДИН-6-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА

ДЛЯ СИНТЕЗА N-ЗАМЩЕННЫХ АМИДОВ 4-ХЛОРТИЕНО(2,3-с)ПИРИМИДИН-6-KAPSOНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕ,НИЯ (57) 1.Хлорангидрид 4-хлортиено(2,3-б)пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы

v в качестве промежуточного продукта для синтеза N-замещенных амидов

4-хлортиено (2,3-11)пиримидин-б-карбоновой

2. Способ получения соединения по п. 1, о т л и ч а к шийся тем, что 4,б-дихлор-5-формилпиримидин формулы подвергают взаимодействию с этиловым эфиром тиогликолевой кислоты формулы HSCH< COOC>H>. в присутствии акцептора кислоты при кипячении реакционной массы, полученный при этом этиловый эфир 4-карбэтоксиметилтиотиено (2, 3-d) пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы

Ь СООСяН5, обрабат,)вают спиртовым раствором щелочи при кипячении, образующийся промежуточный продукт формулы

О где а-метил, этил, выделяют и подвергают обработке последовательно хлорокисью фосфора и пятихлористым фосфором при кипячении.

3. Способ по п. 2, о т л и ч а юшийся тем, что 4,б-дихлор-5-

-формилпиримидин и этиловый эфир тиогликолевой кислоты используют,в молярном соотношении 1:2.

4. Способ по и. 2, о т л и ч а -, ю щ и.й с я тем, что хлорокись фосфора и пятихлористый фосфор используют s соотношении 1:1.

72 433 (1Ч) 25 (1) ОМ 1

WKI

60

Изобретение относится к синтезу

I хлорангидрида 4-хлортиено 12,3-d)пиримидин-б-.карбоновой кислоты, который может быть использован в качестве промежуточного продукта в синтезе

N-замещенных амидов 4-хлортиено(2,3-4)пиримидин-б-карбоновой .кислоты.

N-Замещенные амиды 4-хлортиено

I (2,3-3)пиримидия-б-карбоновой .кислоты являются новыми соединениями,обЛЬ- дающими судорожным действием и могут 10 найти применение в медицине.

Получение хлорангидридов тиено (2, 3- ) пиримидин-б-карбоновых кислот в литературе не описано.

Целью изобретения является новое соединение, использование которого в качестве промежуточного продукта . позволяет получить биолдгически активные соединения, а также разработка способа его получения.. 20

Поставленная цель достигается описываемым хлорангидридом 4-хлор-: тиена (2, 3-3) пиримидин-б-карбоновой кислоты формулы

СОС1

Использование этого соединения в качестве промежуточного прбдукта позволяет получить ряд новых биоло" гически активных N-эамещенных амидов 4-хлортиено (2,3-3)пиримидин-б-карбоновой кислоты формулы

С1 35

1де R-Н, /

R- -x

3 >

R, н1 означают вместе группу 45

Формулы -(CH )< - NI сн (CH> )< — образующую с ато- мом азота пиперазиновое ядро.

/II

Способ получения хлорангидрида ,4-хлортиено (2,3-3)пиримидин-б-карбоновой кислоты заключается в том, что 4,6-дихлор-5-формилпиримидин формулы 55

С1 0 н (111) подвергают взаимодействию с этиловым эфиром тиогликолевой кислоты формулы НБСК2СООС н,а присутствии акцептора кислоты, при кипячении реакционной массы, полученный при,, этом этиловый эфир 4-карбэтоксиметилтиотиено(2,3-$) пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы

S Сп2СООС Н

1 обрабатывают затем спиртовым раствором щелочи при кипячении, образующийся эфир формулы ,О

Я СООТГ, где R-метнл или этил, I выделяют и подвергают обработке последо-" вательно хлорокисью фосфора и пятихлористым Фосфором при кипячении. . Целевой продукт выделяют известными методами. Предпочтительными условиями проведения процесса явля- ются использование 4,б-дихлор-5-формилпиримидина формулы(11Ци этило. вого эфира тиогликолевой кислоты в молярном соотношении 1г2 и хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора в соотношении 1:1.

Следует отметить, что при обработке соединения(1Ч)спиртовым раствором щелочи возможен гидролиз эфирной группы в положении б, различной степени гидролиз карбэтоксиметил,тиогруппы в положении 4 или одновременный гидролиз групп, находящихся . в положениях 4 и б. Однако. в заявляемых условиях гидролиз соединения (1Ч)проходит только по положению 4 с отщеплением карбэтоксиметилтиогруппы и образованием оксогруппы.

Что касается стадии превращення соединения (ч) в конечный продукт (1) то следует отметить, что протекающее наряду с обычныМ превращением

0 груйпировки И, в группировку

СЮ Ц 1

И превращение карбэтокси группы под действием хлорокиси фосфора и пятихлористого, фосфора в группу СОСЯ в предлагаемых условиях оказалось неожиданным.

Предполагалось, что в результате реакции произойдет замещение оксогруппы на хлор без изменения, эфирной группировки в положении б тиено * (2,3-4)пиримидинового ядра,как это наблюдается при взаимодействии 2-пропил-4-карбэтокси-5-цианпиридона-6 с хлорокисью фосфора и пятихлористым фосфором в аналогичных условиях (кипячение, соотношение gClq u

POC1 1: 1) (2) .

Пример. Получение хлорангидрида 4-хлортиено (2, 3-д) пирими725433.дин-б-карбоновой кислоты (1) . а) По-.. лучение этилового эфира 4-карбэтокси ,метйлтиотиено(2,3-г ) пир мидин-б-карбоновой кислоты (1V).

Смесь 33,03 r (0,1865 моль)

4,6-дихлор-5-формилпиримидина, 45,25 г (0,377 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты и 42 r

{0,377 моль) безводного карбоната, натрия в 700 мп абсолютного этанола кипятят в течение 1-2 ч. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, затем водой и высушивают.

Получают 59,07 г (97%) этилового эфира 4-карбэтоксиметилтиотиено (2,3-г))пиримидин-б-карбоновой кислоты в риде кристаллического вещества белого цвета с т.пл. 93 50

° ° /

94, 5 С (из гексана) растворимого в спиртах, гексане, бензоле, эфире.

Найдено,4: с 47,80; Н 4,49;

N 843; S 19,82.

СД Н 4 Ng04$g

Вычислено,%: С 47,84; Н 4,32;

N 8,58; :S 19,65

ИК-спектр: 1 СО 1720-1730 см

УФ-спектр, мм, h мс к; (1@ 8 ):231 (3 831 р 249 (3, 66)

300 (3,51)

310 (3,53),, 319 (3,47)» .

« - плечо. б) Получение метилового эфира

4-оксотиено (2,3-$)пиримидин-б-карбоновой кислоты ((М) R=CH

Суспензию 12,75 г (39,1 ммоль) 1 j этилового эфира 4-карбэтоксиметил. тиотиено(2,3-Д пиримидин-б-карбоновой кислоты в 165 мл 10%-ного раствора едкого кали в абсолютном метаноле нагревают на кипящей водяной бане в течение 3 ч. Осадок (10,8 г») отфильтровывают, промывают метанолом и растворяют в 30 мл воды, раствор фильтруют и подкисляют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Получают 6,61 r (80,.5%) метило- вого эфира 4-оксотиено (2,3- )-пиримидин-б-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества светложелтого цвета с т.пл. ) 300 С, раст. воримого в разбавленных растворах щелочей и горячем спирте, которое для анализа переосаждают уксусной кисло той из 10%-ного раствора едкого натра.

Найдено,%: С 45,84; Н 3,00;

Л 13.47 ." 15,23, CgH8N2 ОАБ °

Вычислено,%: C 45, 71; -I 2,88, N 13, 33;," 15,25, ИК-спектр: СО 1720 м ;

УФ-спектр, ьмЯмпкс 1 г Г ).224 (4,40), ВНИИПИ Заказ 6735/5

Филиал ППП "Патент", r.

Тираж 416 Подписное

Ужгород, ул. Проектная, 278 (4,07), 291 (4,03), 300 (3,99) .

В условиях аналогичных примеру а), исходя из 1,3 r (3,39 ммоль) эти— лового эфира 4-карбзтоксиметилтио

5 (2,3-4 пиримидин-б-карбоновой кислоты в 17 мл 10%-ного раствора едкого кали в абсолютном этаноле получают

0,66 г (74,1%) этилового эфира 4-оксотиено(2,3-Д)пиримидин-б-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета с т .пл . ) 300 С, которое для анализа

0 переосаждают уксусной кислотой из

50%-ного раствора едкого натра и

15 затем перекристаллизовывают из абсолютного этанола.

Найдено,%: C 48,08; H 3,74; N 12,78;

Б 14,61.

С9 Н3 Н203 Б.

2п Вычислено,%: С 48,20; Н 3,60;

N 12,50; $ 14,30.

ИК-спектр: 3 СО 1720 см ;

УФ-спектр, мм 3 мэкг (1$ E.): 223 (4, 38), 271 (4,03), 25 289 (4,00), 299 (3,96) . в) Получение конечного продукта (1) .

Суспензию 10,79 r (0,03 моль) метилового эфира 4-оксотиено (2,3-)) пиримидин-б-карбоновой кислоты в 14 мл (23,5 r, 0,145 моль) хлорокиси фосфора нагревают на бане до

100-105 С, при этом осадок растворяется. К раствору при перемешива- . нии небольшими порциями прибавляют 29,6 r (0,142 моль) пятихлористого фосфора, реакционную массу кипятят при 103-110 С 30 мин (120

125 С в бане) и затем еще 3 ч при о

115-117 С (140-150 0 С в бане) . По

40 окончанйи реаакции избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме, твердый осадок небольшими порциями прибавляют в 80 г мелкоизмельчейного льда.

45 Получают осадок желтого цвета (10,34 r), который отфильтровывают, промывают охлажденной водой, высушивают и экстрагируют петролейным эфиром (фракцией с т,кип. 70100 C). После отгонки петролейно0 го эфира в вакууме получают 7,90 г ,(66%) хлорангидрида 4 хлортиено (2,3-g)пиримифин-б-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета с т. пл . 89-90 г С (бесцветные иглы из высококипящей фракции петролейного эфира} .

Найдено,%: С 36,37; H 0,91; N 11,98;

СЯ 30,25 ) S 13,90

С7Н СХХН20$

@ Вычислено,%: С 36,07; Н 0,87;

N 12,02;СХ 30,42;, S 13,76.