Способ получения тиено-/2,3-с/-или /3,2-с/пиридинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено1307,77 (21) 2501203/23-04 (23) Приоритет - (32) 13,07.76 («) 668605

Союз Советских

Социалистических

Республик

1 (51) М. Кл.

С 07 0 495/04//

A 61 К 31/435 (3I) 7621440 (33)Франция

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 150979.Бюллетень ) 22 (53) УДК547. 821:

:07(088 ° 8) Дата опубликования описания 180979

Иностранцы

Жерар Ферран, Даниель Френельи Жан-Пьер Маффран

- (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Паркор (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНΠ— (2, 3-с)- ИЛИ (3,2-c) -ПИРИДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 1 н

R R3

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения тиено— (2, 3-с ) — пиридин а или тиено- (3, 2 с) -.

-пиридина циклизацией производного 3-аминометилтиофена в присутствии кислоты при нагревании в среде органического растворителя.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных тиенопиридина, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается спо- (5 собом получения тиено-(2,3-с)- или (3,2-с) -пиридинов общей формулы g илий в которых. R(означает атом водорода, низший алкильный радикал, аралкильный радикал, в известных случаях замещенный в ароматическом ядре по крайней мере одним атомом галогена или гидроксильной, нитро-, амино-, циано-, кар" бокси-, алкоксикарбонильной, ниэшер алкильной, низшей алкокси- или трифторметильной группой; R2 — атом водорода или низший алкильйый радикал;

R3 — атом водорода или по крайней мере один заместитель, выбираемый среди атома галогена, гидроксильной группы, низшего алкила или низшего алкоксила, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы Ш и IV соответственно

П1 подвергают циклизации путем нагревания в кислой среде. Кислая среда предпочтительно образована полифосфорной кислотой или 50Ъ-ной серной кислотой.

Пример 1. 5-Метил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-пиридин (проиэводное 1).

66860

Пример 4. 7-Фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3, 2-c) -пиридин(производное 4). а) Получение аминоспирта IV(Rl = RZ=

R3

Аминоспирт получают из 3-тиеноальдегида и 2-амино-1-фенилэтанола по способу, описанному в примере 1. Основание, т.пл. 90 С (циклогексан), выход 84%. б) Циклизация аминоспирта.

Ее осуществляют по способу, описанному в примере 1. Метансульфонат т. пл.

230 С, выход 51%.

П р и и е р 5. б-Метил-4-фенил-4, 5, б, 7-тетрагидротиено- (2, 3-с) -пиридин (производное 5) . а} Получение аминоспирта (R

СН, В2 = Rg — Н) .

Осуществляют N-метилиронание аминоспирта а (R(=R2=Rg — Н), описанного в примере 3, йутем реакции Лейкарта (нагревание в присутствии формалина и муравьиной кислоты). Малеат, т.пл.

94 С (этанол), выход 93%. б) Циклизация аминоспирта.

Ее осуществляют н условиях, описанных в примере 1. Хлоргидрат, т.пл.

Z140C (диизопропилоный эфир-этанол), Выход 53%.

Пример б. 5-Метил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридин(производное 6) . а) Получение аминоспирта и (R)» СН, Ь Н +

Осуществляют N-метилирование аминоспирта IV (к„= В2 = В3 — Н), описанного в йримере 4, путем реакции Лейкарта (нагревание н присутствии формалина и муравьиной кислоты). Основао ние, т,пл. 68 С (циклогексан), выход 84%. б) Циклизация аминоспирта, Ее осуществляют в условиях, описанных н примере 1. Фумарат, т,пл, 195 С (вода), выход 41%.

П р и м е Р 7. б-о-Хлорбензил-4-г.-метоксифенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-пиридин(производное 7). а) Получение аминоспирта I@I(R< -о-С1 - ЬН -СН2, Н2 — Н; НЬ вЂ” п-ОСНОВ) °

П .р и м е р 3. 4-Фенил-4, 5, 6, 7-тетрагидро- (2, 3-с) -тиенопиридин (про- 55 изнодное 3) . а) Получение аминоспирта III(R = R> —— — R — Н).

Его получают из 2-тиеноальдегида и 2-амино-1-фенилэтанола по описанно- 60 му в примере 1 способу.

6) Циклизация аминоспирта.

Ее осуществляют по способу, описанному н примере 1. Метансульфонат

O т. пл, 200 С (этанол-иэопропанол), вы- 65 ход 57Ъ.

3 а) Получение аминоспирта li! l(Rl = Rg

Н Rg — СН ) °

При комнатной температуре в течение 5 ч перемешивают смесь 11,9 г (0,106 моль) 2-тиеноальдегида, 20 г (0,106 моль) хлоргидрата норэфедрина, 10,7 r (0,106 моль} триэтиламина в 5

250 см безводного этано™а. Порциями добавляют 4,5 г (0,115 моль) боргидрида натрия и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Избыток боргидрида натрия разлагают путем l0 добавления ацетона и смесь выпаривают досуха. Остаток извлекают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют через слой15 двуокиси кремния и выпаривают досуха.

Остаточное масло, образованное амино2 3) кристаллизуется при стоянии (т, пл,,50 Ñ, 21,9 г, выход 82%).

Его хлоргидрат перекристаллизуют из иэопропанола, т.пл, 184 С, б) Циклизация аминоспирта.

В течение 1 ч в атмосфере азота нао гренают при 60 С механически перемешиваемую смесь из 23 r (0,093 моль) полученного выше аминоспирта в 100 r продажной полифосфорной кислоты„После охлаждения реакционную среду выливают на лед, подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют хлористым метиленом.

Органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют через слой двуокиси кремния и выпаривают досуха. Остающееся масло превращают в полуфумарат, который перекристаллизуют иэ смеси метанола с водой. (т.пл.

202 С, 13,4 r, выход 39%), Хлоргидрат, т.пл. 236 С (изопропанол-эфир).

Пример 2. б-Метил-7-фенил-4, 5,6,7-тетрагидротиено- (3, 2-с) -пиридин (производное 2), а) Получение аминоспирта Iv (R< = R 2 3) !5

Аминоспирт получают из 3-тиеноальдегида и норэфедрина по способу, описанному н примере 1. Хлоргидрат, т.пл.

204 С (этанол), выход 57%. б) Циклизация аминоспирта.

Циклизацию осуществляют по способу, описанному в примере 1. Основание, т.пл. 78 С (гексан), выход 66%.

В колбе, снабженной отделителем воды (Вина-Старка), находящегося на холодильнике, кипятят с обратным холодильником и течение 3 ч смесь 29 r (0,2б моль) 2-тиенальдегида и 36,8 г (0,26 моль) о-хлорбензиламина в

300 смь бенэола. Растнор выпаривают досуха и остаток растворяют в 250 см этанола. Порциями добавляют 10, 1 r (0,26 моль) боргидрида натрия и выдерживают реакционную смесь н течение ночи при комнатной температуре, Избыток восстановителя разлагают добавлением ацетона и смесь выпаривают досуха. Остаток извлекают 1н, солянОй кислотой и экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают 2н.раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирные

6686 экстракты промывают нодой, фильтруют через слой двуокиси кремния и Выпаривают досуха. Таким образом получают

49 r (выход 80%) N-(2-тиенил) -метил-о-хлорбензиламина (оксалат, т.пл.

220 С) в-ниде масла, которое прямо используют в следующей стадии. 5

Кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч смесь 16,5 r (О, 06 9 моль) полученного выае амина и 7,65 г (0,0345 моль) Ы -бром-п-метоксиацетофенона в 120 см безводного )p бензола. После охлаждения отфильтровывают осадок, образованный бромгидратом исходного амина, и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют

В эфире, фильтруют через слОЙ дВУОкиси кремния и выпаривают досуха. К

< раствору полученного остаточного масла (10 г, 75%) в 100 смЗ этанола порциями добавляют 1,3 г (0,0345 моль) боргидрида натрия и оставляют реакци-—

20 онную смесь на ночь при комнатной температуре. Избыток восстановителя разлагают добавлением ацетона и раствор выпаривают досуха. Остаток извлекают

ВОДОЙ и экстрагируют хлОристым метиленом. Органические экстракты промывают водой, фильтруют через слой двуокиси кремния и выпаривают досуха.

Таким образом получают в виде масла

7,2 r (выход 54%) искомого аминоспирта Щ . Общий выход всех трех операций 32%. б) Циклизация аминоспирта.

Ее осуществляют в условиях работы, описанных в примере l полученный продукт выделяют в форме фумарат, т.пл, 110 С (изопропанолэтанол), выход 72%, Хлоргидрат, т,пл. 120 С.

H р и м е р 8. б-о-Цианобензил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с) -пиридин(производное 8). 40

При 70 С в течение 2 ч нагревают смесь б r (0,028 моль) 4-фенил-4,5,6, 7-тетрагидротиено-(2,3-c)-пиридина (пример 3), 5,9 r (0,03 моль) бромистого о-цианобензила и 5,8 r 45 (0,042 моль) твердого карбоната калия в 100 см диметилформамида, Пос3 ле охлаждения осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток извлекают водой 50 и экстрагируют эфиром. Органические экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют через слой двуокиси кремния и выпаривают досуха. Остаток перекристаллиэуют из циклогексана,т.пл. 124 С,выход 67%. о

Пример 9. б-о-Хлорбенэил-4-п-хлорфенил-4, 5, б, 7-тетрагидротиено-(2,3-с) -пиридин (производное 9) . а) Получение аминоспирта à (R<

О-CK-СбН4 -СН, В2 — Н ° R > — н-CE ) °

Амийоспирт получают путем конденсации N-2-тиенил-(метил-о-хлорбензиламина) с а --бром-п-хлорацетофеноном и полученный аминокетон восстанавливают боргидридом натрия по способу,опи05 6 санному в примере 7. Хлоргидрат, т, пл.

178 С (изопропанол), Выход 74%. б) Циклизация аминоспирта, Ее осуществляют н условиях, описанных в примере 1. Хлоргидрат, т.пл.

180 С (этанол-изопропанол), выход 49%.

Пример 10. б-о-, .Лорбензил-4-п-толил-4, 5, б, 7-тетрагидроти ено- (2, 3-с) -пиридин (производное 10) . а) Получение аминоспирта Й! (R q — оса-СБН4 Сна Н2 — H, R Э вЂ” п СНЗ

Амйноспирт получают путем конденсации N-(2-тиенил) -метил-о-хлорбензиламина с о -бром-п-метилацетофеноном и восстановление аминокетона осуществляется с помощью боргидрида натрия по способу, описанному в примере 7. Осйование, т.пл. 68 С (циклогексан), выход 64% ° б) Циклизация аминоспирта.

Ее осуществляют в условиях, описанных в примере 1, Пример 11. б-о-Хлорбензил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(-2,3-с)-пиридин(производное 11).

Хлористый о-хлорбензил конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-пиридином (пример 3, по способу, описанному в примере 8. Фумарат, т. пл. 180 С (изопропанол ). Выход 66%.

Пример 12. б-Бензил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-пиридин(производное 12) .

Конденсируют хлористый бензил с

4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-.

-с)-пиридином (пример 3) по способу, описанному н примере 8.

Хлоргидрат, т.пл, 185 С (изопропанол), выход 52%.

Пример 13. б-о-Фторбензол-4-фенилтетрагидро-4,5,6,7-тиено-(?,3-с) -пиридин(производное 13).

Хлористый о-фторбензил конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-c) ïèðèäèíîì (пример 3) по способу, описанному в примере 8. Хлоргидрат, т пл. 168 С, выход 24% .

Hp и м е р 14. 4-Фенил-б-п-толил-триметоксибензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-пиридин(производное 14).

Хлористый 3,4,5-триметоксибензил конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-c)-пиридином (пример

3) по способу примера 8. Хлоргидрат, т.пл. 140 С (изопропанолэтанол), вьход 34%.

Пример 15. б-о-Метоксикарбонилбензил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-c)-пиридин(производное 15).

Метил-2-бромметилбензоат конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-с)-пиридином (пример 3) по способу, описанному н примере 8, Основание, т.пл, 90 С (гексан-циклогексан), выход 68%.

Пример 16. б-о-Карбоксибензил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено"-(2,3-с)-пиридин(производное 16).

668605

Формула изобретения

Ri

3$

Это производное получают щелочным гидролизом описанного в предыдущем примере соединения, )Слоргидрат, т,пл, 204 С (этанол-иэопропанол), выход

79%.

Пример 17. б-о-Нитробензил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-"

- (2, 3-с) -пиридин (производное 17) .

Хлористый п-нитробензил конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-пиридином (пример 3) по способу, описанному в примере 8. Хлор гидрат, т.пл. 168 С. Выход 6,1В.

Пример 18. 4-Фенил- б-п-толил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с) -пиридин(производное 18).

Хлористый п-толил конденсируют с. 15 ,4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3- c) -пиридином (пример 3) по способу, описанному в примере 8. Хлоргидрат,. т. пл 196 С (ацетонитрил-диэтиловый эфир), выход 58 oo. 20

Пример 19. 5-о-Хлорбензил-7-фенил-4, 5, б, 7-тетрагидротиено- (3, 2-с) -пиридин (проиэводное 19), Конденсируют хлористый о-хлорбензил с 7.-фенил-4, 5, б, 7-тетрагидротиено-(3,2-с) -пиридияом (пример 4) по способу, описанному в примере 8. Хлоргидрат, т. пл. 164 С (изопропанол-диэтиловый эфир) выход 31%.

Пример 20. 5-Фенил-7-фенил-4,5,6,7-тиено-(3,2-c)-пиридин (производное 20), Бромнстый фенетил,хонденсируют с;

7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено †(3,2-

-с)"пиридином (пример 4) по способу, описанному в примере 8. Фумарат, т.пл, 2084С (метанол-зтанол), выход 82%.

Пример 21, 5-Бутил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-c)-пи- ридин(производное 21) . 40

Бромистый бутил конденсируют с

7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридином (пример 4) по способу, описанному в примере 8. Фумарат, т.пл.

l96 C (метанол), выход 57%.

Пример 22, 6-Метил-5-и-нитробензил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2.-с)-пиридин(производное 22). ьлористый п-нИтробензил конденсируют с б-метил-7-фенил-4,5,6,7-тетра- gg гидротиено-(3,2-с)-пиридином (пример

2) по способу, описанному в примере 8.

Основание,т.пл. 150 С, выход 66%.

Н р и м е р 23. 5-о-Хлорбенэил-.б-метил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротие- 5 но-(3,2-с)-пиридин(производное 23), 55 .Хпористый о-хлорбензил конденсируют с б -метил-7-фенил-4,5,6,7-тиено-(3,2-с) -пиридином (пример 2) по способу, описанному в примере 8. Основание, т.пл. 102 С, выход 58%. 60

Ч р и м е р 24. 5.-Бенэил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридий(йроиэводное 24).

Хлористый бензил конденсируют с

7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено.-(3,2-с) -пиридином (пример 4) по способу, описанному в примере 8. Фумарат, т.пл. 220 С Выход 34%.

Пример 25. б-Фенетил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-c)-пиридин(производное 25) .

Бромистый фенетил конденсируют C

4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-пиридином (пример 3) по способу, описанному в примере 8. Основание, т,пл. 1104С, выход 59%, Пример 26. 5-о-цианофенил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридин(производное 26).

Бромистый о-цианобензил конденсируют с 7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридином (пример 4) по способу, описанному в примере 8. Хлоргидрат, т.пл. 160 С, выход 71%.

Пример 27. 5-п-Метоксибензил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-c)-пиридин(производное 27).

Хлористый п-метоксибензил конденсируют с 7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридином (пример 4) по способу, описанному в примере 8. Хлоргидрат, т.пл. 176 С, выход 75%.

Пример 28.5-о-Метоксикарбонилбензил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридин(производное 28).

Метил-2-бромметилбензоат конденсируют с 7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с)-пиридином (пример 4) по способу, .описанному в примере 8. Основание, т.пл. 114 С выход 65%.

Способ получения тиено-(2,3-с)— или (3,2-с) -пиридинов общей формулы ! или ll в которых R, означает атом водорОда, низший алкильный радикал, аралкильный радикал, в известных случаях замещенный в ароматическом ядре по крайней мере одним атомом галогена или гидроксильной, нитро-, амино-, циано-, карбокси-, алкоксикарбонильной, низшей алкильной, низшей алкокси- или трифторметильной группой; R2 - атом водорода или низший алкильйый радикал;

R3 - атом водорода или по крайней мере один заместитель, выбираемый среди атома галогена, гидроксильной группы, низшего алкила или низшего алкоксила, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что. соединение общей формулы Б или 5 соответственно

10 подвергают циклизации путем нагревани я в кислой среде.

2. Способ по п. l, о т л и ч а юц и и с я тем, что кислая среда образована полифосфорной кислотой или 50%5 ной серной кислотой.

1\

Заказ 3331/54 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб.

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Г, Мосина

Редакто Л. Новожилова Тех ед И. Асталош Ко екто О. Ковинская.