Способ получения цефалоспоринов

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l ) Дополнительный к патенгу (22) Заявлено 21.0575 (21) 2133714/23-04

Союз Советских

Социалистических

Республик

1 1727147 (Ы) М. Кл. (23) Приоритет — (32) 22. 05. 74

С 07 D 501/08

С 07 D 501/60//

А 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 23070-А/74 (33) Италия (53) УДК547.869. . 1 . 07 (088. 8) Опубликовано 05.04.80. Бюллетень 1тв 13

Дата опубликования описания 05.04.80 (72) Авторы изобретения

Инос тр анцы

Маурицио Фоглио, Джов анни Франчески, Паоло Маси . - =; и Антонио Суарато И) р (Итали я) 1

Иностранная фирма Фармиталия Карло — Эрба С.п.A. (Итали я) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Я ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

1Î

1

A.

Н nil - tIIIH

Ф (г

Н C0Rt

К вЂ” СООК ю, 1à — С00 К

Изобретение относится к производству антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно к новому способу получения цефалоспоринов общей формулы

5 н н

0 — Сн, — Co-ÿí

У СН2 — Z (1), 0

СОВ1 где R выбран из группы, состоя1 щей из алкоксигруппы с 1 — 4 атомами углерода, трихлорэтокси-, п — метоксибен з ило кс и —, п-н итробен з илокси —, фенацилокси- и и-галоидфенацилокси группы;

Z — атом водорода или ацетоксигруппа.

Известен способ получения цефалоспоринов перегруппировкой пенициллин-1 †оксид в среде инертного органического растворителя в присутствии соли азотсодержащего основания с рКв не ниже 4 и кислоты (1) .

Недостатком этого способа является низкая эффективность процесса, обусловленная тем, что перегруппировка пенициллинсульфоксидов происходит с образованием смеси различных изомерных продуктов.

Целью изобретения является повышен ие эффективности процесса.

Цель достигается способом получ ен ия це фалос пори нов формулы (I )), который заключается в том, что тиазолиназетидинон общей формулы где R и Л имеют значения, указанные

1 в ыше, подвергают взаимодействию с азопроизводным общей формулы где R и R одинаковые или различные и означают метил или этил, 727147

M- NH -СООСИ

) з р-СООСИ

5 в среде ацетона при комнатной температуре в присутствии водной органической кислоты, такой, как и-толуолсульфокислота, образующийся 2р

-гидразотиоазетидинон общей формулы

3Н- СООВ

М-ШООВ гдЕ R, R R и К имеют указанные

> Я выше значения, подвергают взаимодействию с неорганической основной или слабокислотной окисью, такой, как окись алюминия или кремния, или с неорганическим или органическим основанием, таким, как гидроокись или алкоголят щелочного металла, в среде растворителя, такого, как бензол или этилацетат, или тетрагидрофуран, или диметилформамид> при температуре от

-20 до +80@C

Отличительным признаком этого способа является взаимодействие тиазолиназетидинона формулы (II) с азопроизводным формулы (III) с последующей обработкой промежуточного продукта—

28-гидразотиоазетидинона формулы (IY) неорганической основной или слабокислотной окисью или неорганическим или органическим основанием.

Процесс можно вести как с выделением, так и без выделения промежуточного соединения формулы (IY) .

Пример 1. Метил-o(-изопро) пен ил-Х- (2p- (N, N-ди кар боксиметил гидразотио) -3() -феноксиацетамидо-4-сксоа з етидин -1 -ил ) -ацет ат .

Раствор 5, 0 г метил-d,-изопропенил-с(-1 З-феноксиметил-1)Х, 5d,— 7-оксо-4-тиа-2, б-диазабицикло (3, 2,0) геп."-2-ен-6-ил -ацетата в 200 мл ацетона, содержащего 5 мл диметилазодикарбоксилата, 2, 5 г моногидрата и-толуол— сульфокислоты и 2,5 мл воды, выдерживают при комнатной температуре в течение 6-8 ч. Затем раствор о охлаждают до 0 С и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Выпавшую в осадок натриевую соль п-толуолсульфоки слоты отфильтровывают и остаток, полученный после выпаривания ацетона при комнатной

".oåìôåðàòópå> растворяют в хлористом метйлене и промывают соленой водой.

Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют с помощью окиси кремния и элюируют

153-ным бензол-этилацетатом. Получают б > 2 г целевого продукта; т.пл. 133-135 С.

2О

ЗО

4О

ИК-спектр (СНС ): 3410 (N-H), 1775 (С = О, (3 -лактам), 1735 (C=O, эфир и карбаматы) 1685 см (C=O, амид) .

ЯМР-спектр (СОС>, ): 1, 94 (синглет, ЗН, СН -С=); 3,68, 3,73 и 3,81 (син глеты, 94, три COOCH ); 4, 56 (синглет, 2Н, ОСН, СО); 4,90 (синглет, 1Н, N — CH-СООСН ); 5,07 и 5,16 (расширенные синглеты, 2Н, =СН ) „

5, 3-5, 7 (мультиплет, 2Н, СН, р -лактам) и б, 9-8, 0 5 (мультиплет, 7Н, ароматические Н и NH) .

Масс-спектр: М/е 510 (М+) и 363 (главный осколочный ион) Пример 2. 2, 2, 2-Трихлорэтил)

-tX-изопропенил-Ы- (2 - (N, N-дикарбоксиметилгидразотио) -3 -феноксиацетамидо-4-оксоазетидин-1-ил) -ацетат

О, 15 мл воды, О, 25 мл диметилазодикарбоксилата и 125 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты добавляют к раствору 300 мг 2, 2, 2-трихлорэтил-с(-из опропенил-c(- (З-феноксиметил-1®, 5С-7-оксо-4-тиа-2, 6-диазабицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-б-ил) -ацетата в

10 мл ацетона . Раств ор выдерживают при комнатной температуре б ч. Затем

era нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляют к нему хлористый метилен и обрабатывают при встряхивании соленой водой.

Органический слой обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Остаток хроматографируют с помощью окиси кремния и элюируют смесью бензола и этилацетата (85:15 по объему) .

Целевой продукт получают в виде аморфного твердого вещества.

ИК-спектр (СНСР ): 3400 (N-Н), 1770 (C=O, P -лактам), 1740 (С=О, эфир и карбаматы) и 3690 см (C=O, амид) .

Пример 3. Метил-7-фенокси— ацетамидо-3-метил-3-цефем-4 — кар бо ксилат ..

Раствор 1, 0 г метил-с(-изопропенил-d,— (2I)- (N,N-дикарбоксиматилгидразотио) -3p -феноксиацетамидо-4-оксоазетидин — 1-ил) -ацетата (т . е. продукта из примера 1) в 40 мл бензола обрабатыв ают в магнитном смесителе избытком окиси алюминия при комнатной температуре. Через 60 мин окись алюминия отфильтровывают и остаток кристаллизуют из этилового эфира или хроматографируют с помощью окиси кремния, элюируют смесью бензола и этилацетата (90:10 по объему) и получают О, 580 г целевого продукта, т. пл. 140-141 С (перекристаллизация из этилового эфира) .

727147

Пример 4. Метил-7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбокси лат.

Раствор 400 мг продукта, полученного по примеру 1, в 30 мл этилацетата обрабатывают в магнитном смесителе избытком окиси кремния и нагревают с обратным холодильником 48 ч, Фильтрат после удаления окиси кремния выпаривают досуха и остаток кристаллизуют или хроматографируют с помощью окиси кремния. Получают

180, мг целевого продукта т.пл., 141—

14 20 С.

Пример 5. Метил-7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоксилат.

0,8 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси калия добавляют при перемешивании в магнитном смесителе и при комнатной температуре к раствору

510 мг продукта, полученного по примеру 1, в 20 мл бенэола. Перемешивание продолжают 30 мин, а затем отделяют органический слой, промывают его подкисленной водой и высушивают. Остаток кристаллизуют из этилового эфира и получают 310 мг целевого продукта, т.пл. 141 — 142 С.

Пример 6. 2,2,2-Трихлорэтил-7-феноксиацетамидо-3-метил-З-цефем-4-карбоксилат.

Раствор 250 г 2,2,2-трихлорэтил-0(-изопропенил-c(- (28- (N, N äèêàðáîêñèметилгидразотио) -3) -феноксиацетамидо-4-оксоазетидин-1-ил) ацетата в 150 мл бензола обрабатывают в магнитном сме- З5 сителе при комнатной температуре избытком окиси алюминия. После выдержки в течение 60 мин, раствор фильтруют и хроматографируют с помощью окиси кремния, элюируя смесью бензола и этилацетата (93:7 по объему) . Получают40

150 мг целевого продукта, т.пл. 116117 С.

Пример 7. Метил — 7-феноксиацет амидо — 3-метил-3-цефем-4-карбоксилат. 45

В этом примере описан способ перехода от соединения формулы (II) к соединению формулы (I) без выделения соединения формулы (IY) .

Раствор 500 мг метил-d-изопропе- 50 нил-o(- P-феноксиметил-lN, 54-7-оксо-4-тиа-2,6-диазабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-б-ил) -ацетата в 25 мл ацетона, содержащего О, 5 мл диметилазодикарбоксилата, 250 мл моногидрата и-то- 55 луолсульфокислоты и 0,25 мл воды, выдерживают при комнатной температуре б ч. После охлаждения раствор нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют при встряхивании бензолом и соленой водой. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, затем добавляют окись алюминия и перемешив ают магнитной мешалкой в течение 60 мин при комнатной температуре.

Далее раствор фильтруют, из фильтра- та выпаривают бензол и остаток кристаллизуют из этилового эфира. Получают 350 мг целевого соединения, т.пл. 140-143 С.

Пример 8, Метил-7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоксилат.

Раствор 750 мг метил-й-иэопропенил-a(- 13-феноксиметил-1(Х,5Ф-7-оксо-4-тиа-2, 6-диазабицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-6-ил) -ацетата в 35 мл ацетона, содержащего 0,75 мл диметилазодикарбоксилата, 375 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты и 0,375 мл воды, выдерживают 6 ч при комнатной температуре. После охлаждения до 00С раствор нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляют воду и экстрагируют бензолом. Органический слой высушивают и добавляют

1,.2 мл 30%-ного раствора гидроокиси калия при перемешивании магнитной мешалкой и при комнатной температуре. После выдержки в течение 30 мин отделяют органический слой, промывают его подкисленной водой и водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Остаток после выпаривания крис— таллизуют из этилового эфира и получают 540 мг целевого продукта, т.пл. 141-142 С.

Пример 9. Метил †-фенокси— ацетамидо-3-метил-3-цефем-4 †карбоксилат (см. примерЗ) .

Раствор 1,0 r продукта, полученного по примеру 1, в 10 мп безводного тетрагидрофурана добавляют к суспензии 5 эквивалент6в метилата лития в 30 мл безводного тетрагидрофурана при -40 С и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Пос- ле нейтрализации уксусной кислотой раствор нагревают до комнатной температуры, нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме растворитель.

Получают метил-7-феноксиацетамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоксилат, который кристаллизуют из диэтштового эфира.

Формула изобретения

Способ получения цефалоспоринов общей формулы

Н Н вЂ” с0-sn

Ф

О

С0В

1 где R выбран из группы, состоящей из алкокси, имеющей 1-4 атома углерода, трихлорэтокси, и-метоксибен727147 тн

Сс стави тель 3, Латыпов а

Редактор 3. Бородкина Техред 0.Андрейко Корректор М. Шароши

Заказ 701/46

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобре-ений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4 зилокси, п-нитробензилокси,. фенацилокси и и-галоидфенацилокси;

Z — атом водорода или ацетоксигруппа, отличающийся тем,что, с целью повышения эффективности процесса, тиазолиназетидинон общей формулы

О

СИ (ill, М у Ц 2

И СОВ где R u Z имеют значения, указанные

1 выше, подвергают взаимодействию с азопроизводным общей формулы

_#_ — СООВ (Сн }, _#_ — СООБ где К и R одинаковые или различные и означают метил или этил, в среде ац" тона при комнатной температуре в присутствии водной ор— ганической кислоты, такой, как и-толуолсульфокислота, образующееся соединение общей формулы

11Н вЂ” СООВ

5 I

3 1- СООТГ

Н Ц СН 2 СО Н з г

tQ

О

H СОВ1

7 3 где R, R, R u Z имеют значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с неорганической основой

)5 или слабокислотной окисью, такой, как окись алюминия или кремния, или с неорганическим или органическим cc— нованием, таким, как гидроокись или алкоголят щелочного металла, в среде ц растворителя, такого, как бензол или этилацетат, или тетрагидрофуран, или диметилформамид, при температуре от

-20 до +80 C.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии Р 747119, кл. C 07 й, опублик. 1970 (прото