Способ получения производных изомеров цефалоспорановой кислоты

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскмк

Социанмстмческык

Респубпнк

К ПАТЕНТУ (6t) Дополнительный к патенту (И} М. Кл.

С 07 D 501/08

С 07 D 501/30

С 07 D 501/32

С 07 D 501/60

j(A 61 К 31/545 (53} УДК 547.869. .1.07 (088.8) (22) Заявлено 090776 (2т) 2109001/

/2379651/23-04 (23) Приоритет 070275(32) 08. 02. 74

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (3l) 5811/74 (33) Великобритания

Опубликовано 050479,Бюллетень% 13

Лата опубликования описании 0%0479

Иностранцы

Ян Вервей и Хонг Шенг Тан (Нидерланды) Иностранная Фирма Джист-Брокейдз Н.В. (Нидерланды) (73} Заявитель . . Ф (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОИЕРОВ

ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к новому способу получения цефалоспориновых производных, которые являются полупродуктами для синтеза цефалоспориновых антибиотиков, нашедших широкое применение в медицине.

Известен способ получения цефало.спориновых соединений, имеющих в положении 3 ацетоксиметильную группу 111 ° 10

Этот способ состоит в том, что цефалоспориновое производное с ме тильной группой в положении 3 окисляют, полученный сульфоксид 3-метилцефалоспорина бромируют И-бромацетамидом, образующуюся смесь бромированных продуктов разделяют, в сульфоксиде 3- бромметилцефалоспорина замещают атом брома ацетильной группой с образованием 3-ацетоксиметильного @ производного сульфоксида цефалоспорина, восстановлением которого получают 3-ацетоксиметильные производные цефалоспорина.

Недостатком данного способа является многостадийность.

Целью изобретения является упрощение процесса. укаэанная цель достигается способом получения производных изомеров цефалоспорановой кислоты общей формуXJ

1 ,!

М СН2 0 С СНз (1) Сг оЗ где пунктирная линия обозначает двойную связь в положении 2-3 или 3-4;

R — фенилацетамид, феноксиацетамид;

R — низший алкил, который может быть замещен 1 или 2 фенильными группами, в то время как последние могут быть замещены нитрогруппой, заключающимся в том, что производное аэетидина общей формулы

С б - 3з

߄— СН вЂ” СН г

О

С . 24 ф гСНт

6 Сн- С

С31 г

0кг где R y R имеют значения, указанные, z выше, а группа общей формулы

65652

О

С.

,, -Ж 3

22

О представляет собой сукцинимидную или фталимидную группу, подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла, аммония или тетра-(низший ал- 10 кил) -аммония в инертном органическом растворителе при 20-60 С, Подходящими растворителями являются ацетон или диметилформамид.

Процесс можно проводить в присут 15 стнии уксусной кислоты.

Обычно получают смесь изомерных производных цефалоспорановой кислоты.

Изомеры могут быть разделены в результате хроматографирования на силикагеле.

При необходимости производные

b, -цефалоспораноной кислоты форму2 лы I могут быть превращены в соотнес д5 ствующие Ь -изомеры формулы I.

Низшие алкилы R имеют прямую или разветвленную цепь и содержат до четырех атомов углерода.

Структура полученных соединений 3Q подтверждена данными ПИР-спектроскопии.

Пример 1. К раствору 262 мг (О, 5 ммоль) 1- (1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил) -3-фенилацетамидо-4-сукцинимидотиоазетидин-2-она в 15 мл диметилформамида добавляют

120 мг (2 ммоль) уксусной кислоты и

250 мг (2,5 ммоль) сухого ацетата калия, перемешивают 1 ч в атмосфере азота при 25 С (образуется смесь двух

О 40 соединений по данным тонкослойной хроматографии), перелинают в смесь

150 мл воды и 50 мл этилацетата, разделяют слои, экстрагируют водный слой

2 х 50 мл этилацетата, обърдиненйые 45 органические слои промывают и обрабатывают диэтиловым эфиром, получая

125 мг (64%) смеси метиловых эфиров

Ь и A -бензилцефалоспорановых кис2 лот. 50

В аналогичных условиях при использовании 210 мг ацетата натрия, 190 мг ацетата аммония или 135 мг ацетата тетраметиламмония вместо ацетата калия получают смесь метиловых эфиров

Ь и и -бензилцефалоспораноных кислот.

Пример 2. К раствору 2 г . (3,8 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил)-3-фенилацет60 амида-4-сукцинимидотиоазетидин-2-она в 50 мл сухого ацетона н атмосфере азота добавляют 2 г (20 ммоль) ацета та калия и кипятят 1 ч (по данным тонкослойной хроматографии реакционная смесь содержит смесь метилоных 65

6 4 эфиров Ь вЂ” и -бензилцефалоспора2 3 новых кислот), растнорители удаляют н вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и системе метиленхлорид-ацетон (8:1) и получают 50 MI метилового эФира Ь -бензилцефалоспораноной кислоты. Структура соединения подтнерждена методами ПИР- и ИК-спектроскопии, Пример 3. Смесь 172 мг (0,3 ммоль) 1-(1-метоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил)-3-фенилацетамидо-4-фталимидотиоазетидин-2-она,.

10 мл диметилформамида, 170 мг (2,8 ммоль) уксусной кислоты и 150 мг (1,5 ммоль) ацетата калия перемешивают 0,5 ч в атмосфере .азота при

25 С, переливают н смесь 30 мл воды и 15 мл этилацетата, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилаце1 татом. После промыв ания объединв нных органических слоев водой, сушки и обработки древесным углем этилацетат выпаривают, остаток экстрагируют смесью бензол — этилацетат и хроматографируют на силикагеле .в системе бензол — этилацетат (б.:1), получая 20 мг (0,05 ммоль, 17%) метилового эфира Л -бензилцефалоспораноной кислоты и 30 мг (0,074 ммоль, 25Ъ) мвтилового эфира ь -бензилцеЯ фалоспорановой кислоты. Структура этих соединений подтверждена методами ПМР- и ИК-спектроскопии.

Н р и м е р 4. К раствору 150 Ar (1,5 ммоль) ацетата калия в 150 мг (Z,5 ммоль) уксусной кислоты и 12 мл диметилформамида добавляют 222 мг (0,3 ммоль) 1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил)-2-феноксиацетамидо;4-фталимидотиоазетидин-2-она, перемешивают 1,5 ч н ат.мосфере азота при комнатной температуре, переливают в смесь 100 мл воды и 100 мл этилацетата, концентрируют органический слой, выпаривают растворитель и получают смесь дифенилметиловых эфиров Ь и 21 -феноксиметилцефалоспорановых кислот (по данным тонкослойной хроматографии).

Образец используют для препаративной тонкослойной хроматографии н системе толуол — зтилацетат (3:1).

Пример 5. K раствору 300 мг (3 ммоль) ацетата калия в 300 мг (4,8 ммоль) уксусной кислоты и 25 мл диметилформамида добавляют 426 мг (0,6 ммоль} 1-(i-è-нитробензилоксикарбонил-2-бромметилпроп-2-енил) -3-феноксиацетамидо-4-фталимицотиоазетидин-2-она, перемешивают 2 ч н атмосфере азота при комнатухой температуре, о оставляют на ночь при 4 С, добанляют

75 мл этилацетата, отфильтровывают фталимид, фильтрат промывают дважды

0,2 2"(ацетатом натрия и буфером уксусной кислоты до рН 4,6, обрабатывают древесным углем, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток хрома56526

Формула изобретения

-о- С- н (g г н з

Составитель Е. Эинченко

Техред M.Келемеш Корректор A. Кравченко

Редактор Т. 11арганова "нраж 51 2 Подписное

ljHHHl1H осударс твенного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва F-35, Рауш"кая наб.z д. 4/5

Филиал (П11! Патент, г. ужгород, ул. Пр нктиля,4

Заказ 158?/53

Б

6 тографируют на силикагеле в системе бензол — ацетон (95:5) и получают

35 мг (0,065 ммоль) п-нитробенэилового эфира Ь3-феноксиацетамидоцефалоспорановой кислоты и 40 мг (0,075 ммоль) соответствующего Ь—

-соединения.

При проведении реакции в аналогичных условиях, но при использовании вместо диметилформамида других растворителей (ацетонитрила, ацетона, диметоксиэтана и метилизобутилкетона без добавления в реакционную смесь уксусной кислоты при 60 С или гексаО метилфосфортриамида, диметилсульфоксида и диметилацетамида с добавлением в реакционную смесь уксусной кислоты

0 при 25 С) получают смесь и-нитробензиловых эфиров 2,3- и 3,4-фенокси ацетамидоцефалоспорановых кислот.

I. Способ получения производных изомеров цефалоспорановой кислоты общей формулы

0 2 где пунктирная линия обозначает двойную связь в положении 2-3 или 3-4;

R — фенилацетамид, феноксиацетамид;

R — низший алкил, который может быть эамЕщен 1 или 2 фенильными группами, в то время как последние могут быть замещены нитрогруппой, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное азетидина общей формулы

О

П б

5 :"3

3,— СН вЂ” Ск С

11

С вЂ” м

Ф у%

Сн — <

, О СНуВг с

ОМ где R è R имеют значения, указанные выше, а группа общей формулы

О

li

20 N Я

Ъ

С

И

О представляет собой сукцинимидную или фталимидную группу, подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла, аммония или тетра-(низший алкйл)-аммония в инертном органическом растворителе при 20-60 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в присутствии уксусной кислоты.

3. Способ по п.I, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве аце35,тата щелочного металла используют ацетат калия.

Источники инфоРмации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии Р 1326531, кл. C 2 AI 1973.