Способ получения производных тиено(3,2-с) пиридина или их солей

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советсник

Социвлисти нескин

Респубпии

< 165652 1 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2,0277(2 ) 2446153/23-04 (5Ц М. Кл.

С 07 D 495/04

//Ъ 62 К 31/435 (23) приоритет — (32)22.01 ° 76

Государственный комитет

СССР ио делан изобретений и открытий (34) 7601637 (33) Франция (53) УДИ 547. 821. . 07 (088. 8 )

Опубликовано 050479, Б1оллетень Ж 13

Дата опубликования описания 050479

Иностранцы

Даниэль Фреэль и Жан-Пьер Маффран (Франция) Иностранная фирма Паркор (Франция) P3) Заявитель

1 ( (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНО— (3,2 l-ПИРИДИБЬ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Е,00 . 2- П8 „Е, 1а

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных тиено-(3,2-cl-пиридина общей формулы то 1т-(ЫК,)„3, (1)

gi — e (где Р— С„-С -алкил; R — водород, Св-С4-ацил илй бенэоил; Е з — водород, R — водород, С,1-СО-алкоксикарбонил, фенил или бензоил,незамешенный или замещенный галогеном, 1-3 Сg-Сg-алкокси- 5 группами, С -С â€”; n — О, 1 или 2, или их солей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения производных тиено-(3,2-с)-пиридина, заклю-I чающийся в том, что полученную предварительно четвертичную соль пиридина гидрируют боргидридом щелочного металла (ll.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений формулы I, проявляющих более высокую физиологическую активность.

Предлагаемый способ получения производных тиено-(3,2-с)-пиридина фор- З@ мулы I заключается в том, что производное пиперидона общеп формулы где R5 С -С2-алкил2 ЕЭ, В и и

1 имеют вышеуказанные значени (, подвергают взаимодействиИ с меркаптоуксусным соединением обшей формулы

НБ-СИ -СО-ОЕ6 где R 6 — водород или С -Сб-алкил, в солянокислом растворе спирта обШей формулы R<0H, где R< — как указано вьпае, и полученное производное общей формулы

И,боб ъ-(бак )„к„(п)

3400 Н2

1 где R< R,R4, R< и п имеют ка зР занные выше зйачейия, подвергают циклизации обработкой основанием в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта формулы I, где R< — водород, или его 0ацильиого производного с числом углеродных атомов от 2 до 4.

В Качестве органического растворителя предпочтительно используют ди3

656521 метилформамид или спирт формулы R OH > где R имеет вышеуказанное значение.

Взаймодействие производного пиперидона с меркаптоуксусным соединением осуществляют предпочтительно при ком иатной температуре при перемешивании.

В качестве основания используют гидроокись натрия, гидроокись калия .или карбонат калия.

О-ацильное производное соединения формулы Х может бить получено путем ,обработки соединения формулы Х, где .R — водород, соответствующим ангид- рйдом или хлорангидридом кислоты.

Производные пиперидона являются известными, а производные пиридина формулы ХХ новые.

Соли. соединений формулы Х могут быть получены обычными методами.

Пример 1. 5-о-Хлорбензил-2-этоксикарбонил-3-окситетрагидро«4,5,6,7-тиено-(3,2-c)-пиридин.

63,6 г (0,2 моль) хлоргидрата о-хлорбензил-1-метоксикарбонил.-3-пиперидона-4 суспендируют в 600 мл абсо лютного этанола, Охлаждают до -10 С

О и пропускают ток сухого газообразного хлористого водорода до образования гомогенной смеси, добавляют 48 r (0,4 моль) этилмеркаптоацетата и пропускают хлористый водород в течение 4 ч йри -10 С.

Оставляют при комнатной температуре в течение 4 дней и растворитель .выпаривают под вакуумом. Остаток подщелачивают 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия„ нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Полученный в виде масла

1-о-хлорбензил-4-этоксикарбонилметилтио-3-метоксикарбонил-1,2,5 6-тетрагидропиридин (соединение формулы ХХ)

;превращают в оксалат, который перекристаллизовывают из изопропанола, т.пл. 162 С . выход 62 г (65Ъ) °

Перемешивают 10 ч при комнатной температуре з атмосфере аМота раствор 38,4 г (0,1 моль) вышеуказан-. ного основания, выделенного из его соли, в 400 мл 2 н. этанольного раст-, .вора гидроокиси калия. Ставшую гетерогенной смесь концентрируют под вакуумом, подкисляют 5%-ным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой,,высушивают над безводным сульфатом натрия и .выпаривают досуха. Кристал.лический остаток перекристаллизовывают .из циклогексана и выделяют кристалльЕ бледно-желтого цвета; т.пл. 106оС, выход 32,4 г (92:) . Хло гидрат-кристаллы белбго цвета, r nn. 201 С (изопропанол);

Пример 2. 5-о-Хлорбензил-2-этокгикарбонил 13-окситетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-с)-пиридин.

Насыщают сухим газообразным хлористым водородом охлажденный до -10 раствор 6 г (0,019 моль) хлоргидра- . та 1-о-хлорбензил-3-метоксикарбонил-4-пиперидона в 150 мл абсолютного этанола. Добавляют 3;5 г (0,038 моль) меркаптоуксусной кислоты и продолжают пропускать легкий ток хлористого во5 дорода при -10 С в течение 4 ч.

После выдерживания при комнатной температуре в течение 90 ч выпаривают досуха и продолжают обработку, как указано s п р иHмMеeрpе e 11, для получения

® 6,4 г (713) оксалата 1-о-хларбенэил-4-этоксикарбонилметилтио-3-метоксикарбанил-1,2,5,6-тетрагидропиридина„ циклиэация которого может быть осуществлена, как в примере 1, или сле15 дующим образом.

При комнатной температуре в течение 12 ч перемешивают смесь 7,5 г (О 01 моль).продукта формулы ХХ, 3 г (0,021 моль) безводного карбонар(} та калия.и .50 мл диметилформаьпща.

После отфильтровывания нерастворимой части выливают в 100 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Во4ную фазу подщелачивают бикарбонатом натрия (порошок) и экстрагируют метиленхлоридом. Иетиленхлоридные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Оставшиеся желтоватые кристаллы перекристаллизовывают из циклогексана, выход 5,6 г (83 }.

Пример 3. 5-Бензоил-2-этоксикарбонил-3-окситетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-с1 -пиридин.

Насыщают сухим газообразным хлоо ристым водородом охлажденный до -10 С раствор 12 г (0,046 моль) 1-бензоил-3-метоксикарбонил-4-пиперидона в

150 мл абсолютного этанбла. Добав40 ляют 10,8 r (0,092 моль) этилмеркантоацетата и продолжают пропускать легкий ток хлористого водорода при

-10 С в течение 5 ч. После выдерживания при комнатной температуре в те45 чение 70 .ч выпаривают досуха и растворяют остаток в эфире. Органическую фазу промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом

50 натрия и концентрир:.ют под вакуумом.

Полученный в виде масла 1-бензоил-4†.этоксикарбонилметилтио-3-метоксикарбонил-1,2,5,6-техрагидропиридин (выход 1003) используют в следующей стадии.

55 Перемешивают при комнатной темпе ратуре в течение 18 ч раствор 4,9 r (0,0135 моль} полученного продукта в 50 мл 2 и. этанольнрго раствора р- гидроокиси калия. Концентрируют под

60 вакуумом, подкисляют остаток 1 н. соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток кристаллиэуют из циклогексана, C т.пл. 145 С; выход 4,4 г (98%).

656521

=тетрагидропиридина, т.пл, 148 С о (этанол); выход 73Ъ

Подобно примеру 2 получают:

2-Бутоксикарбонил-5-о-хлорбензил-З-окситетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-cj-пиридин, кристаллы белого, цвета, т.пл. 93"С (циклогексан); выход после циклизации 60Ъ

4-Бутоксикарбонилметилтио-1-о-хлорбензил-3-метоксикарбонил-1,2,5,6- ,-,тетрагидропиридин, масло; выход 100Ъ

0 Аналогично примеру 3 синтезируют:

2,5-Диэтокси-3-окситетрагидро-4, 5, б, 7-тиено-(3, 2-c) -пиридин, кристаллы белого цвета, т.пл. 88 C (цико логексан); выход после циклизации 95Ъ б 1,3-Дизтоксикарбонил-4-этоксикарбонилметилтио-1,2у5,б-тетрагидропиридин масло; ВыхОД 90Ъ

Бензоил-5-окси-3-метаксикарбонил-.-2-тетрагидро-2,5,6,7-тиено-(3,2-с).

0 -пиридин, кристаллы белого цвета, т.пл. 170 С и-Хлорбензоил-5-этоксикарбонил-2-окси-3-тетрагидро-4,5,6,7-тиено.-(3 2-с)-пиридин, кристаллы белого цвета, т. пл. 170ОС

Этоксикарбонил-2-окси."3-(триметокси-3,4,5 — бензоил) -5-тетрагидро-4,5,6,7 -тй ен о- (3, 2-с) -пириди н, кри ст аллы белого цвета, т.пл. 172 уС, Этоксикарбонил-2-окси-3-и-толуол-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-с)-. пиридин белые кристаллы с Ор&нжеВЫМ оттенком, т.пл. 182 С.

Как в примере 4, пблучают:

АIIPтокcII-3-этоксиKBpáoíèII-2-0 фтор35 -бензоил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиено— (3,2-с)-пиридин,-белые кристаллы, т.пл. 105С С. о-Хлорбензоил-5-этоксикарбонил-2-пропионилоксуи-3-тетрагидро-4,5,6,740 -тиено- (3, 2-c) -ïIIpIIäèII

Бензоилокси-3-о-хлорбензил- -этоксикарбонил-2-тетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-c)-пиридин

Ацетокси-3-0-хпорбензоил-5-зтоксикарбонил-2-тиено-(3,2-а)-пиридин, бе45 - о лые кристаллы, т.пл, 110 С.

60 4 1 б где R — C -С- —; R — Водороду

С -С -ацил илй бензоил; R> — водороду В4 — Водород. С1-С4 -ал! Кси ар4 бонил, фенил или бензоил, незамешенный или замещенный галогеному 1-3

С -С -алкоксигруппами„ С„ -С -алкил;

1 3 и — 0,1 или 2, или их солей, о т л иП р и M е р 4. 3-Ацетокси-5-о

-хлорбензил-2-этоксккарбонилтетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-с)-пиридин.

Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч раствор 35,2 r (0,1 моль) 5-о-хлорбензил-2-этоксикарбонил-3-окситетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-c)"ïèðèäèíà в

200 мл уксусного ангидрида, Выпаривают досуха, растворяют остаток в эфире. Органическую фазу промывают водой, высушивают над безводным суль- 1 фатом натрия, обрабатывают растительым углем, фильтруют, выпаривают под вакуумом. Полученные кристаллы бледно-желтого цвета перекристаллизовы- .

О .вают из циклогексана, т.пл. 110 С„выход 31,9 г (80Ъ).

Аналогично примеру 1 получают:

Хлоргидрат 5-бензил-2-этоксикар-. бонил-3-окситетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3 2-с)-пиридина, кристаллы белого цвета, т.пл. 194 С (изопропанол);

Оксалат 1-бензил-4-этоксикарбонилметилтио-3-метоксикарбонил-l,2,5,6-тетрагидропирядинау т.пл. 1 0 С

4 (ацетонитрил); выход 60Ъ

5-о-Хлорбензил-3-окси-2-метоксикарбонилтетрагидро-4,5,6,7-тиено- (3 2-с)-пиридин, кристаллы белого у о цвета, т.пл. 109 С (циклогексан}; выход 92Ъ (растворитель метанол); 3

1-о-Хлорбензил-4-метексикарбонилметилтио-3-метоксикарбонил-1.,2,5,6-тетрагидропиридин, масло, выход

72Ъ

2-Этоксикарбонил-3-окси-5-метилтетрагидро-4,5„6,7-тиено-(3,2-с)-пиридий, кристаллы оранжевого цвета, т.пл. 71 С (диметилформамид); выход после циклизации 94Ъ

Оксалат 3-этоксикарбонил-4-зтоксикарбонилметилтио-1-метил-1,2,5,6о

-тетрагидропиридина, т.пл. 172 С (этанол); выход 65Ъ

2-Этоксикарбонил-3-окситетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-с)-пиридин; кристаллы кремового цветау т. л. 200ОС (диметилформамид)у выход после циклизации 96Ъ

Хлоргидрат 3-этоксикарбонил -4-этоксикарбонилметилтио-1,2,5,б-тетрагидропиридин, т.пл. 166 С (этанол); о выход 70Ъ

3-Окси-2-метоксикарбонилтетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-с)-пиридин, кристаллы бежевого цвета, т.пл. 190 С (диметилформамид); выход после циклизации 60Ъ (растворитель метанол}

3-Этоксикарбонил-4-метоксикарбонилметилтио-1,2,5,6-тетрагидропиридин, масло",выход 69Ъ

2-Этоксикарбонил-3-окси-5-фенил- . этилтетрагидро-4,5,6,7-тиено-(3,2-с)—

-пиридин, кристаллы оранжевого цветау т.пл. 84 С (циклогексан); выход после циклизации 91Ъ

Оксалат 3-этоксикарбонил-4-этоксикарбонилметилтио-1-фенилэтил-1,2,5,6Формула изобретения

Способ. получения производных тиено-(3,2-с)-пиридина общей формулы

Ъ20 — у-(ууМ). у„(ц

0 ч а ю шийся тем, что производное пиперидона общей формулы

3)eed (w-(dseg)„g) о где R<- С„ -С -алкил1 R, R и,п имеют указанные выше значейия, подвергают взаимодействию с меркаптоуксусным соединением.общей формулы

НБ-СН -СО-Ой, где Й6 — водород илй С, -С6-алкил в солянокислом растворе спирта общей формулы В, ОН, где R — как указано выше, и йолученное производное общей Формулы

14ЕЕ 1 > (11Rç)ï 4 м оа-и,а

- где R4 RSr R4.у R5 и n HMeNT yKa

656521 ванные выше значения, подвергают циклизации обработкой основанием в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта

Формулы I, где R — водород, или его

О-ацильного производного с числом углеродных атомов от 2 до 4.

2. Способ по n.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют ди0 метилформамид или спирт формулы В ОН, где R< имеет указанное выше значение.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР Р 536754 кл. С 07 D 491/04, С 07 D 495/04, 1974.

Редактор Т. Шарганова Заказ 1582/53

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Т. Скиба

Техпед С.Ингай Корректор A. Кравченко

TH ", эх 5 1 2 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4 5