Бис - (1-(или 2) (адамантил) -пиперазиды) алифатических дикарбоновых кислот, обладающие иммунодепрессивной активностью
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Ъ (61) Дополнительное к авт. -сеид-ву (22) Заявлено 270976 (21) 240556 3/23-04
Союз Советскик
Социалистических
Республик
<«««696019 (51)М. Кл. с присоединением заявки М
С 07 D 295/38
A 61 К Ç1/495
Государственный комитет
СССР ио делам изобретений и открытий (23) Приоритет (53) УДК 547. à61. З (ова.в) Опубликовано ОЯ. 1.79 Бюллетень М 41
Дата опубликования описания 0811.79 (72) Авторы Н,В, Климова, Л,Н, Лаврова, М.И.Маарьян, И .Е.K +B P (» (/ (ц-у
ИЗО(5 ЕтЕння Л . И . ДУРаков а и А. П. СколДинов ч <- 1 « ° Д
« !
Научно-исследовательский институт фармаколог
АМН СССР и Научно-исследовательский институт аявитевк по биологическим испытаниям химических соединений (54) БИС+- (1- (ИЛИ 2) АДАМАНТИЛ) -ПИПЕРАВИДЫ
АЛИФАТИЧЕСКИХ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИММУНОДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Способ получения указанных выше соединений основан на известных методах (1) и заключается в том, что (1- (или 2) -адамантил) -пипераэины подвергают взаимодействию с дихлорангидридами алифатических дикарбоновых
Кислот в среде органического растворителя в присутствии соединений основно° / го характера.
0 о 25
Г " и /
R N N C (GH )„-С вЂ” 3% МR г и « где R — 1 -адама нтил илн 2-адама н тил, 11 2 нлн 8. 30
Изобретение относится к синтезу нови«х биологически активных соединений, конкретно к бис- Й- fl-(или 2)адамантил)-пиперазидов)-алифатических 5 щикарбоновых кислот, обладающих им:мунодепрессивной активностью, которые могут найти применение s медицине.
Иэ ближаФаих аналогов заявленных соединений известны, например„ ациламиноадамантаны (1). однако биологическая активность этих соединений не описана. Известно применение в качестве иммунодепрессантов — цито,статиков, например б-меркаптопури-, нов (2) .
Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается описываемыми новыми бис-IN-(1-(или
2) -адамантил) -пиперазидами)-алифатических дикарбоновых кислот общей фор"мулы
В качеств(= соединений основного характера можно исполь эовать третичные амины (например, три этиламин), Пров ецение процесса в присутствии соединений основного характера позволяет связать выделившийся при реакции хлористый водород, Для проведения процесса в качестве растворителя можно использовать хлороформ. Соединение указанной выше формулы можно получить также действием дихлорангидридов алнфатических дикарбоновых кислот на дихлоргидраты (1-адамантил)-пиперазина или (2-адамантил)-пиперазнна в среде высококипящего органического растворителя.
Образующиеся при этом хлоргидраты бнс-(адамантил)-.пипераэидов алифатических дикарбоновых кислот обрабатывают водным раствором щелочи, переводя их в основание.,696019
Найдено,Ъ: Cl 7,98
С з НrzC1 N+O
Вычислено, Ъ: Cl 8, 41, 35
Структура соедин ения подтв ерждена данными ИК- и масс-спектров.
Пример 2. Бис (N- (1-адамантил) -пиперазид) -янтарной кислоты (lа) . К смеси 1,7 г (1-адамантил)—
-пиперазина и 0,5 г янтарной кислоты в 40 мл хлористого метилена при перемешивании прибавляют по каплям раствор 2,3 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл дихлорэтана. Выдерживают при
20-25 С и перемешивании в течение
5 ч. По. окончании выдержки реакционную массу отфильтровывают, упаривают в вакууме досуха, остаток затирают, в серном эфире и отфильтровывают.
Полученный осадок растворяют в воде при подкислении соляной кислотой до слабокислой реакции. Кислый раствор подшелачивают аммиаком и экстрагируют амин бензолом. Бензольный экстракт упаривают досуха и получают 55
1,2 г (la); выход 60,3Ъ, считая на ((l-адамантил)-пиперазин), т.пл.
252-254 С (из метанола).
Найдено, Ъ: С 73,46; Н 9,60;
N 10,47
С 3 z -» go N4 О
Вычислено, Ъ: С 73, 52; Н 9,65;
N 10,72
Дихлоргидрат: т.пл. 295-298,5 С о (из этаиола) . 65
Кроме того, соединения указанной выше формулы можно получать конденсацией апифатических дикарбоновых кислот с 1-или 2-адамантилпиперазинами в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Конденсацию целесообразно проводить при эквимолекулярном соотношении компонентов в присутствий небольшого избытка дициклогексилкар бодиимида. .П р и .м е р 1. Бис-(N-(2-адаман«О тилпиперазид) ) -янтарной кислоты (l б), Смесь 2 r хлоргидрата N-(2-адамантил)-пиперазина 0,55 г дихлорангидрида янтарной кислоты и 7 мл триэтиламина в 20 мл хлороформа выдерживают 12 ч при 25-20 С, затем кипятят 7 ч с обратным холодильником. К охлажденной смеси добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, экстрагируют водой, водный слой насыщают бикарбонатом натрия, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в бензоле, сушат сульфатом магния, фильтруют, раствор упапивают досуха и «-.олучают диамид (lб, R=-2-Ad, n=2); выход 70Ъ, т.пл. 215-216 C (из метано- 25 ла) .
Найдено, Ъ: С 73,16; Н 9,56;
N 10,88
С 32, Н 5оN+О
Вычислено, Ъ: С 73, 52; Л 9, 65;,,,0
» «10,72
Найдено, Ъ: Cl 12,05
Cyz Hgz « - « «,«.О
Вычислено,Ъ: Cl 11,94
Дииодметилат: т.пл. 230-231 C (из этанола).
Найдено, Ъ: J 31 б9
СЗ4 НВ6 а« »4 а
Вычислено, Ъ: 331, 46
Пример 3.Бис- (N- (2-адамантил)
-пиперазид) -себациновой кислоты (lг) °
Смесь 2,0 г хлоргидрата (2адамантил)-пиперазина, 0,85 г дихлорангидрида себациновой кислоты, 20 мл хлороформа и 7 мд триэтиламина выдерживают 16 ч при 20-25 С, затем кипятят 7 ч, охлаждают, добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Продукт реакции экстрагируют водой. Водный слой насыщают бикарбонатом и отфильтровывают. Остаток растворяют в бензоле, сушат над MgSO4, отфильтровывают от сульфата магния, отгоняют растворитель, перекристаллизовывают из метанола и получают l 2 г (1 r) выход 58,4Ъ т.пл. 127,5-129 С.
Найдено,%: С 74,90; Н .10,31,"
9,33
С 8 Н ь д « «4.0
Вычислено,%:С 75,20; Л 10,29;
N 9,23
Дихлоргидрат: т.пл. 267-270 С. л»айдено, Ъ: Cl 10,41
С98 Н64 С1Т« «402
Вычислено,Ъ Cl 10,43
Аналогично получают бис-(М-(1-адамантил) -пиперазид) -себациновой кислоты (?в); выход 57Ъ, т.пл.141-143 С.
Найдено, Ъ: С 75,41; Н 10,23;
N 9,62
С 48 «» 62 « »4 О 2
Вычислено,%: С 75,20; Л 10,29;
N 9,23
Дихлоргидрат: т.пл. 224-226 С (из этанола).
Найдено Ъ Cl 10
С38 Н, ««40р 2НС1
Вычислено,%: Cl 10, 43
Биологическую активность указанных выше соединений определяли по способности влиять на иммунитет у животных, Для этого мышей весом 20 г иммунизировали отмытыми эритроцитами барана (стандартнЫй антиген), вводимыми внутрибрюшинно rro 0,5 мл 5Ъ взвеси,а на пятый день после антигенного стимула у животных брали кровь, в сыворотке которой общепринятыми методами на микротитраторе Такачи определяли титры антител (гемолизинов и гемаглютининов) . Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в различных дозах с использованием схем, указанных в таблице с результатами опытов. Наряду с показателями титров антител, выраженных в виде супрессивного индекса
696019
Установлено, что заявленные вещества в весьма низких дозах,существенно меньших, чем летальные (1/100 от
ЛД о), не вызывающих заметных токси; ческих явлений, оказывают значительное иммунодепрессивное действие, выражающееся в снижении титров антиНазвание соединения ваевв за вмг ь
ы-пои) Бис-(N-(1-адамантил)— пипераэид)— себациновой кислоты
0., 3
О., 3
0,3
0,3
0.,3
1,0
0.,3
0,3
0Ä3
0.,2
0,5
0,9
0/5
0/5
2/5
О/5
0/5
О/5
0,5
5., О
50., О
1.,5
1., 5
1,5
1„0, +1
-1 ° О.. +1
-1. О.+1
-1
0,5
0,3 0,3 0/5
-1. О. +1
2/Бис- (И- (2-адамантил)—
-пиперазид) янтарной кислоты
50,0 -1.0.+1 0,1
1,0
1/5
-1.0 +1 0,6. 0,7 О/5
5,0
Формула изобретения
Бис- )N-(l-(или 2) адамантил)- 40 пиперазиды)-алифатическйх дикарбоновых кислот общей формулы
О 0
I . p
C- (Cmz)n С -Ъ М-R у 2 Ь где R — 1-адамантил или 2-адамантил, n = 2 или 8, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Авторское свидетельство СССР
Р 449582, кл.С 07 С 103/20, 1975 (не45 публик) .
2. Ковалев И.Е., Сергеев O.Â. Введение в иммунофармакологию. Казань.
Казанский ун верситет, 1972, с. 83.
Составитель В.абазина
Редактор Е.Виноградова Техред С.Мигай Корректор И.Михеева
Заказ 6700/25 Тираж 513 Подйисное.
ЦЯИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, K-35, Раушская наб., д ° 4/5
Филиал ППП Патент, r.Óærîðîä, ул.Проектная,4 средний титр антил в СЯ 2 н опытв
- средний титр антил в
Сод 2 в контроле учитывали и токсичность (соотношение погибших и живых мышей).
Данные испытаний приведены в таблице, тел в крови мышей. При применении низких доэ наблюдается низкий Ct) (0,3)
Обращает на себя внимание принципиальное различие эависимостн иммунодепрессивного эффекта от дозы у этих веществ по сравнению с любыми известными иммунодепрессантами-цитостатиками. Для всех иммунодепрессантов (например, для эталонного
6-меркаптопурина) характерно увеличе ни е дейс тв и я н а имунный отв ет в зависимости от возрастания дозы.
Описываемые соединечия действуют принципиально иным образом. В высоких дозах иммунодепрессия не только не усиливается, но даже ослабляется. обладающие иммунодепрессивной активностью
![Бис - (1-(или 2) (адамантил) -пиперазиды) алифатических дикарбоновых кислот, обладающие иммунодепрессивной активностью](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/482/4822870-s.jpg)
![Бис - (1-(или 2) (адамантил) -пиперазиды) алифатических дикарбоновых кислот, обладающие иммунодепрессивной активностью](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/482/4822871-s.jpg)
![Бис - (1-(или 2) (адамантил) -пиперазиды) алифатических дикарбоновых кислот, обладающие иммунодепрессивной активностью](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/482/4822872-s.jpg)