Способ получения 1-диэтилкарбамоил-4- метилпиперазина(дитразина)

О П И С А Н И Е („, 545а44

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскин

Социалистицес .их

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (о1) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено18.07.75 (21) 2158063/04 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет— (43) Опубликовано 05.02 77 Бюллетень № 5 (45) Дата опубликования описания 25.03.77 (51) М, Кл.

С 07 3 95/18//

//A 61 K 31/495

Гасударственный KCMHTBT

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.853.-"-. . 07 (088. 8) (72) Авторы P Г. Глушков, Л. Н. Дронова, Л. A. Николаева, Г. А. Франгулян, изобретения В. А. Кузовкин и Л. И. Буданова (71) Заявитель Всесоюзный наУчно-исследовательский химико-фаРмацевтический институт им, Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-ДИЭТИЛКАРБАМОИЛ-4 МЕТИЛПИПЕРАЗИНА (ДИТРАЗИНА, Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-диэтилкарбамоил-4-метилпиперазина- препарата ("дитразина"), который применяется в медицине и ветеринарии в виде основания или цитрата (1).

Известен промышленный способ получения основания дитразина, состоящий в моноацилировании пиперазина диэтилкарбамоилхлоридом с последующим метилированием 1О

1-диэтилкарбамоилпиперазина. Выход целевого продукта составляет 40% (2j.

В качестве прототипа принят промышленный способ получения основания дитразина, состоящий во взаимодействии 1-метилпипе- $5 разина с диэтилкарбамоилхлоридом. Выход продукта 42,7%, считая на исходный N -метилпиперазин (2), Недостатками известных способов являются необходимость использования диэтил- 20 карбамоилхлорида, который получают с применением высокотоксичного реагента — фосгена, и низкий выход целевого продукта.

Цель изобретения — упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. По- 25 ставленная цель достигается использованием в качестве исходного вещества N,й -диэтилдихлорметиленаммонийхлорида. который позволяет исключить применение фосгена и повысить выход целевого продукта до 51,2%.

Исходный N, N -диэтилдихлорметиленаммонийхлорид получают при хлорировании тетурама хлором в органическом растворителе.

Тетурам является легкодоступным исходным соединением.

Описывается усовершенствованный способ получения дитразина, заключающийся в том, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, N -метилпиперазин обрабатывают N, N -диэтилдихлорметиленаммонийхлоридом в безводном органическом растворителе, например в хлористом метилене, полученный соответствующий хлорформамидин разлагают водным раствоpDM щелочного агента, например водным раствором поташа, при (-5) — (О) С. Выход целевого продукта 51,2%, считая на исходный М -метилпиперазин.

Пример, Получение 1-диэтилкарбамоил-4-метилпиперазина (дитразина).

545644

Составитель Т. Архипова

Редактор Л. Ушакова Техред А. Богдан Корректор Л. Бэринская

Заказ 253/4 Тираж 572 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал, ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

10 r 98%-ного Й -метилпиперазина по каплям приливают к суспензии 22 r N,N-диэтилдихлорметиленаммонийхлорида в 100 мл хлористого метилена, охлажденной до ОэС.

Процесс сопровождается выделением тепла, и реакционную массу охлаждают льдом с солью, поддерживая температуру в массе

0-5 оС.

При окончании прибавления N -метилпиперазина смесь нагревают 15 мин цри 40эС 0 и охлаждают д o (-5 э) С. К реакци онной массе при 5-ОоС постепенно добавляют 10%-ный водный раствор едкого натра (60 мл) до рН 10. Органический слой отделяют, водный — экстрагируют (1х50 мл) хлорис- (5 тым метиленом, и объединенные растворы дитразина в хлористом метилене сушат прокаленным поташом. После отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Получают 10 r 100%-ного основания дитразина 20

Выход 51,2%, т.кип. 118-120оС/7 -8 мм.

После перегонки продукт кристаллизуют, т. пл. 48 оС.

Найдено, /o. С 60,22; Н 10,70; N 21,41. с, Н „М О. 25

Вычислено,%: С 60,30; Н 10,55, Й 21.10

Пэ литературным данным т.кип. 108111оС/3 мм. т. пл. 4749"C.

Полученный дитразин полностью идентичен образцу дитразина, синтезированному из

Х -метилпиперазина и диэтилкарбамэилхлэрида. В ИК-спектрах обоих образцов отсутствуют полосы поглощения B области NH— групп и имеется интенсивная широкая по-1 лоса поглощения при 1640-1655 см, отвечающая амидному карбонилу. Кроме того, оба образца дитразина идентичны также по данным газо-жидкостной хроматографии (идентификация и процентное содержание дитразина определялись на газожидкостном хроматографе ЛХМ-8M@.-5, 10% апьезэна 2 на полихроме 1 ) .

На основании дитразина получен цитрат, т.пл. 112-114эС (полиморфная форма), из которого при кристаллизации из изопрэпанола в присутствии затравки цитрата дитразина (т.пл. 136-138эС) получен цитрат, т.пл. 136-138эС, По Госфармакэпее X (стр. 262) цитрат дитразина имеет т.пл.

1 36-1 38эС.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-диэтилкарбамоил-4-метилпиперазина (дитразина, в органическом растворителе с использованием

N -метилпиперазина, э т л и ч а ю шийся тем, чтэ, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, N — метилпиперазин обрабатывают

/pe-дизтилдихлэрметиленаммэнийхлоридэм в безводной среде при охлаждении, полученный соответствующий хлэрфэрмамидин эбраоатывают водным раствором щелочного агента при (-5) — (О) эС.

2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю— шийся тем, чтэ взаимодействие Я -метилпиперазина и N,5 I -диэтилдихлэрметиленаммэнийхлорида проводят в хлористом метилене.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и и а ю— шийся тем, что в качестве воднэгэ раствора щелочного агента используют вэдпый раствор поташа.

Истэчники информации, принятые вэ внимание при экспертизе

1. Машковский М,Д. и др. Лекарственные средства", изд — вэ "Медицина", М., 1972 r., т.2, 424, 2. S. КиьЕпег, М.Brancane и цр,,3.Ore..

C11QTYl,, 1 948, 1 3, 1, 1 44, Т1 е р,- р©,-о Ciao. of dÛrþñ1Å÷e о1 pipera2in — прототип.