2-адамантильные производные фенотиазина, проявляющие иммунодепрессивную активность

 

2-Адамантильные производные фенотиазина общей формулыY-CHi-GHi-H №где Y СО- или -CHg-,X - С1 или -СРз,или их соли, проявляющие иммунодепрессивную активность.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5 )5 С 07 Э 279/28, С 07 D 279/30//

//А 61 К 31/54

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

I / \

Y- H - H МК

Изобретение относится к новым производным фенотиазина-2-адамантилпроиэводным фенотиазина, проявляющим иммунодепрессивную активность.

Среди производных фенотиазина известны 2-адамантилпроизводные - депрессанты ЦНС.

Известно также, что 1-аминоадамантан обладает слабо выраженной иммунодепрессивной активностью.

Согласно предлагаемому изобретению описываются не известные ранее

2-адамантильные производные фенотиазина общей формулы (Л (л)

Сл) . (л)

О

О.

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (21) 2133569/04 (22) 14. V.75 (46) 30.02.93. Бюл. N 8 (71) Институт фармакологии АМН СССР (72) Л.И.Дуракова, И.Е.Ковалев, :Н.В.Климова, Г.В.Пушкарь, М.И.lllMapb! ян и А.П.Сколдинов (54) 2-АДАМАНТИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ИММУНОДЕПРЕССИВНУ10 АКТИВНОСТЬ

„, Ы,, 533309 А1 (57) 2"Адамантильные производные фенотиазина общей формулы где Y -- --CO-. или -СН2-, Х - Cl или -CF з или их соли, проявляющие иммунодепрессивную активность. где Y - СО или -СНz-, Х Cl или CF> или их соли, проявляющие иммунодеп" рессивную активность.

Заявляемые соединения могут быть получены реакцией 10-(P-хлорпропионил)-2-R-фенотиаэинов (где R = Cl или

CF>) и 10-(2! -хлорпропил)-2-R-фенотиазинов (где R = Cl или СР ) с (2-адамантил)-пиперазином с прйменением в качестве растворителя безводного амилового спирта, либо сплавлением компонентов беэ применения растворителя.

Биологическую активность укаэанных-выше веществ определяли по .их способности влиять на антителообразование у животных. Эксперименты проводили на мышах-тетрагибридах самцах весом 18-20 r. Их иммунизировали внутрибрюшинным введением 0,5 мл 5ь взвеси эритроцитов барана (эталонный антиген). На 5-й день после инъекции

533309

50 антигена мышей забивали, от каждой мыши в отдельную пробу собирали кровь, в сыворотке которой в дальнейшем общепринятым методом на микротитраторе "Такачи" определяли титры гемолизинов и гемагглютининов (т.е. антител с лизируюц1ими и агглютинирующими свойствами). Испытуемые вещества вводили мышам внутрибрюшинно в различных дозах, указанных в таблице три раза: за 1 день до иммунизации (условно обозначается как день 1.), одновременно с иммунизацией (день О) и через 1 день (день +1). В качестве ,растворителя была использована дистиллированная вода. !(онтрольным мышам по аналогичной схеме вводили соответствующее количество воды. Наряду с указанной схемой применения испытуемых препаратов были использованы и другие (см. табл. 1), Результаты опытов отражены в таблице и графике.

Титры антител выражали в виде Log< разведения сыворотки крови, исходно 25 разведенной 1:10 Для оценки иммунотропной активности расчитывали "супрессивный индекс" (СИ) - показатель, .СИ это отношение средних титров антител, выраженных как указано выше, Э0 в виде логарифма в опыте к средним . титрам антител в контроле, Величина ,СИ меньшая 0,7 считается свидетельствующей о достоверной разнице в отношении контроля.

В результате проведенных экспериментов установлено (см. табл, 1), что все четыре обследованных новых соединения способны снижать титры антител у животных. Среди них наиболее активен дихлоргидрат 10 -($(И вЂ (- 2-адамантил)-пиперизинил-N2-) -пропил)-2 хлорфенотиазин. Все четыре заявляемых вещества оказывают свое иммунодепрессивное действие в весьма низких дозах, существенно меньших, чем токсические. В дополнительных исследованиях установлено, что они наиболее сильно влияют на иммунитет при введении перед иммунизацией.. .Осуществление способов получения показано на следующих примерах.

Пример 1. K смеси 5,72 г

10 -(P-хлорпропионил)-2-трифторметилфенотиазина и 4 r (2-адамантил) пиперазина прибавляют 5 мл абсолютного амиловогo. спирта и кипятят смесь 5 ч, после охлаждения прибавляют 100 мл абсолютного эфира и приливают по каплям эфир, насыщенный хлористым водородом до рН 1; осадок отфильтровывают, растворяют в воде при нагревании, прибавляют 0,5 г активированного угля, отфильтровывают, фильтрат подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют 10-. $p"(N -(2-аламантил) пиперазинил-Н .j -пропионил -2-трифторметилфентиазин, выход 893 (см. табл. 1), т.пл. 76-78 С.

Найдено, ю: С 67,2; H 7,07; 7,86, . С зо" ь ьО" З$

Хлоргидрат т.пл. 208-2l0 С (из воды).

Найдено, 4: С1 11,99.

С 9!1 С!. 11 0$.

Вычислено, Ф: Cl 11,57.

Аналогично получен 10 -)f3"(N -(2адамантил) пиперазинил-N J-пропионил -2 -хлорфентиазин (см. табл. 2).

Пример 2. Смесь 0,003 моль !

) -хлор-пропил-2-хлорфентиазина и

0,.003 моль (2-адаментил)-пиперазина сплавляют 2 ч при 180 С. Сплав затирают с 20 мл ацетона, прибавляют

50 мл эфира и эфира, насыщенного хлористым водородом, до рН 1, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в воде при нагревании, прибавляют 0,5 г активированного угля, фильтруют, фильтрат- подщелачивают аммиаком и зкстрагируют адиррм 1Î- ff -1М -{2-адамантил) пиперазинил-N j -пропил)-2 хлорфенотиазин, выход 71,5 р, т.пл.

139-141 С, Найдено, р С 70 38 Н 7>30

N 8,20. 29 М 3

Вычислено, р: С 70,48; H 7,34;

N 8,56 °

Хлоргидратг т.пл. 273-276 С.

Найдено, .: Cl 12,51.

С 9Н зС1 И $ °

Вычислено, : Cl 12,50.

Аналогично получен 10 - j -g(N— (2-адамантил) пиперазинил-1Р -)про" пил -2-трифторметил-фенотиазин (см. табл. 2).

533309

Т а б л и ц а 1

ВыживаеДозар мгlкг гемоли- гемагглю- мость зины СИ тинины СИ

Ор5 -1, О, +1

50-1,0,+1

50,1 -1, О, +1

0,3

0,3 О/5

0,3 О/5

5/5

0,3

0,45

15 -1, О

II I1 11

0,9

11 11 11

0,9

II ll )1

1,О

I1 11 11

О 9

0,8

11 II 11

11 11 II

ll II II

0,6 О/5

0,3 О/5

О,6 0/5

015

Ор7

0,8

0,8

-1, О, +1

II II 11

5,0

l i. I I I I

50,0

0,8

0,6

0,8

0,8 . О/5

0,9 О/5

0,9 0/5

02 1, О, +1

05 "1, О, +1

2,0 -1, О, +1

Структурная формула и название!

Скг !

/ 1 сн -m„-м м жа дихлоргидрат 1О -(I

jN- (2-адама нтил) -пи перазинип-4)-прилип -2

l хлорфенотиазин

Зн2 — N N дихлоргидрат 10 -IP-(Il(2-адамантил)пиперази1 нил-4g-пропионил -2 хлорфенотиазин

1 2HCl.

I

002

СН нг1Дм. г дихлоргидрат 10 .-Д-(Н(2-адамантил) пиперази( нил-4)-пропионил -2 хлорйенотиазин

5,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

Схема введения (дни) Титры антител

О/5

О/5

О/5

О/5

О/5

3/5

5/5

5/5

533309

Продолжение табл. - 1

ВыжиТитры антител

Схема введенил

Доза, Мг/КГ

Структурная формула и название (дни) ваеГемоли- ГемаГглю- мость зины СИ тинины СИ

1! Нй

0,5

-1, О, +1

I l I l

0,7

5 0

It II ll

50,0

500,0

0,5

0,8 н II н

Таблица 2

Найдено, 4

Выходэ о

Температура пл., Ос шифр

Бруттоформула

С Н N а СН С1 139-141 71,5 70,38 8,30 8,30 (: .11 (:1И. Б б СН CI 6062 30 Ьб 3 3 в СО С1 78-80 74,2 68, 4 7,28 8,28 С И, Сщ ои о 3 ц I 3ITOÜ

Продолжение табл, 2

Вычислено,, 4

Найдео, но э э

Б ру 1 то формула

Соля но-Вычислено,э шифр кислал соль " т.пл., 0

П Ы а 70,-,8 7,34 8,56 273-276 12,51 0,11, С1 r1. S 12э5 б 68, 29 6,888

11,80

12 э 0 > (; 71 3ЯC)3 t>130s 1! э 23

68,54 6,69 8,2 /

240-245

Г 66,77 6 33 7 78 208 210 10 э 99 C<>H>N30<э 11,57/ э" Температура плавления определена в заплавленных капиллярах, Все солянокислые соли перекристаллизованы из воды. дихлоргидрат 10 -j2I — (И—

1 (2-адамантил) пиперазинил-4)"пропил "2 -трифторметилфенотиазин г СО сг3 76-78 89.0 67,2

7 э -/О э 99 3 О 1 1 1 э 76 (. э.<э -- QQ(1+1 э И э

0,8 О/5

0,8 О/5

0,8 0/5

0,9 О/5