Способ получения производных этанола или их солей

„„674669

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕИТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) 3аявлено 13.10,77 (2() 2402852/

/2532454/23-04 (23) Приоритет 2209,76(32) 0110.75 (51) M. Кл..

С 07 С 91/32//

А б1 К 31/13

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (3() 7510988-4 (33) Швеция (53) VGK 547.

; 233.07 (088. 8) Опубликовано 150779. Бюллетень № 26

Дата опубликования описания 150779

Иностранцы

Л

Лейф Айк Свенссон, Ларс Магнус Сере3вй и Чель Ингвар Леопольд Веттерлин И (Швеци я)

Иностранная фирма Актиеболагет Драко (Швеци я) (72) Авторь изобретения (71}. Заявитель (54) СПОСОБ- ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭТАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕИ

0 †.А сГ

ОН

Н- 6Н -ЗН вЂ” Л-. ОВ

ОН

30

Изобретение относится к способу полуумения новых, не описанных в литературе производных аминоэтанола или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти 5 применение в медицине.

Известен способ получения 1-(3,5диметокси-4-оксифенил)-2-монометиламиноэтанола путем восстановления

4-окси-3,5-диметоксиметиламиноацето- )0 фенона в виде его хлоргидрата в присутствии катализатора (1).

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных аминоэтанола или их солей, которые обла- 15 дают высокой биологической активностью, Предлагается способ получения производных зтанола общей формулы 1

Е0

20 где R u R одинаковые или различные и означают водород, алифатические ацильные группы С -С, бензоил и фенилацетил

A — неразветвлеиные или разветвленные алкиленовые группы СЗ-Са, циклоалкиленовые группы С4-С6, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы II

КО где А имеет указанные выше значения;

9 имеет указанные выше значения или означает защитные группы, такие как С -C5 — алкил, бензил, нафтилметил;

В означает группу -CH-N-R, где

R3 — водород или защитная группа,, такая как бензил, или группа -CH N, подвергают восстановлению натрийборгидридом с последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Целевые продукты могут быть выделены в виде рацемата или оптически активных антиподов.

Процесс можно проводить в среде растворителя при комнатной или повышенной температуре.

Пример 1. Получение сульфата 1-(3,5-диоксифенил-2-((1,1-диметил-2-оксиэтил)-амино)-этанола.

674669

Получение 3, 3-диметил-6-окси-б— (3, 5тди бен зилоксифенил) -4, 5-дегидроморфолина (А ) .

К раствору 7,8 r 3,5-дибензилоксифенилглиоксальмоноэтилацеталя в

150 мл .сухого простого диэтилового эфира добавляют раствор 1,8 г 2-ами— но-2-метилпройанола-(1)- в 50 мл сухоro. простого эфира. Вскоре после этого соединение А начинает кристаллизоваться ° Реакционную смесь выдерживают еще раз в течение 20 ч при комнатной температуре,,после чего отфильтровывают кристаллы °

Выход 6 г (72% теории).

Получение 1-(3 5-дибензилфенил) -215 — (;:(1, 1-диметил-2-оксиэтил) -амино)—

-этанола (Б) .

: K суспензии 6 r 3,3-диметил-б-окси-б-; (3,5-дибензилоксифенил)-4,5-дегидроморфолина в этаноле по небольшим порциям добавляют 0,6 г NaBH4 .

Полученный прозрачный раствор в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре и затем удаляют растворитель ° Остаток растворяют в простом эфире и.промывают водой до нейтраль- 25 ноГо значения рН промывных вод.

Эфирную Фазу сушат наФ МАМБО и концентрируют в вакууме. Выход соединения Б 4 r (68% теории) в виде белого твердого вещества. Его структура 30 подтверждена ЯМР. Получение целевого продукта. Если при. комнатной температуре и давлении 3,87 кг/см2 подвергать каталитическому гидрированию 3, 3-диметил- 35

-б- окси-б-(3,5-дибензилоксифенил) -4,5-дегидр оморфолин в при сут ствии 5%

Pd/C в этаноле, содержащем H>SO4, то согпасно анализу тонкой хроматографие9 получают сульФат 1- (3,5-диокси- 40 фенйл) — ((I,l-диметил-2-оксиэтил)-амино)- этанола.

П. р и м е р 2. Получение сульфата 1 †(3,5-диоксифенил-2 †,l-диметил- 2-окснэтил) -амино)-этанола. .Получение 1-(3,5-цибензилоксифенил)-2-(l,l-диметил-2-оксиэтиламино)—

-этанола (А) .

3,5-Дибензилоксифенилглиоксальмоноэтилацеталь подвергают взаимодействйю с 2-амино-2-метилпропанолом (1) 50 в среде этанола и промежуточный продукт 3,5-дибензилокси-(4d) †(l,l-диметил-2-оксиэтил)-иминоацетофенон без выделения на месте восстанавливают

NaBH с получением 1-(3,5-дибензил- 55

4 оксифенил) -2- (1,1-диметйл-2-оксиэтиламино) -этанола.

Получение 1- (3, 5-диоксифенил-2— ((1, 1-диметил-2-оксиэтил) -амино)—

-этанола (Б) . 60

Продукт А подвергают каталитическому восстановлению в присутствии 5В

Pd/С в этаноле по примеру 1. При этом получают 1-. (3,5-диоксифенил-2— ((.I,l-диметил-2-оксиэтил) -амино)- 65 .-этанол.

Пример 3 ° Целевой продукт, примера .2 в виде его гидрохлорида можно также получать восстановлением гидрохлорида. 3,3-диметил-4-бензил-б-окси-б-(3,3,5-дибензилоксифенил)—

-морфолина боргидридом натрия аналогично примеру 2 с последующим каталитическим гидрированием.

Гидрохлорид 3,3-диметил-4-бензил-б-окси-б-(3,5-дибензилоксифенил)—

-морфолина получают следующим путем.

К раствору 8,2 r 3,5-дибензилокси-U-бромацетофенона в 100 мл хлористого метилена добавляют раствор 7,2 r 2-амино-2-метилпропанола (1) в 100 мл хлористого метилена ° Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После упаривания досуха остаток смешивают с простым диэтиловым эфиром. При этом осаждается 1,2 г гидробромида 2-амино-2-метилпропанола (1) ° Полученный продукт фильтруют и к фильтрату добавляют 2 н. НСР. При этом осаждается гидрохлорид вышеуказанíoro исходного соединения. Осадок промывают водой, простым дизтиловым эфиром и перекристаллизовывают из этанола и простого диэтилового эфира. Выход 1,2 г (11% теории) °

Т.пл. 176- С. Его структура подтверж- дена ИК- и ЯМР-спектрами.

Аналогично примерам 1-3 получают следующие соединения:

Сульфат 1-(3,5-диоксифенил)-2-((1-метил-2-оксиэтил)-амино)-этанола.

S04 =97,4% ° T.ïë. 194 С. его

2= структура подтверждена ЯМР.

Гидрохлорид 1- (3, 5-диоксифенил)—

"2- ((4-оксициклогексил) -амино)—

-этанола.

Br «« — 1 1, 7%; Bréà ä. = 1 1, 5% ° T .пл

234 С. Его структура йодтверждена ЯМР

Гидрохлорид 1-(3,5-диоксифенил)-

-2-((2-оксипропил)-амино)-этанала.

Масло: СР, „„„ =13,4Ъ; СУ„ -,З =12,43.

его структура подтверждена ЯМР.

Гидрохлорид 1-(3,5-диоксифенил)—

-2-(.(l-этил-2-оксиэтил) -амино)-этанола. Масло: СЫ с,сс„„ -12,8Ъ|

С1„ „-8 11,6% ° Его структура подтверждейа ЯМР.

Сульфат 1- (3,5-диоксифенил) -2- ((3-оксипропил) -амино) -зтанола. 92% SOÐ, Его структура подтверждена ЯМР °

Гидрохлорид 1 †(3,5-диоксифенил)-2— ((2,2-диметил-2-оксиэтил) -амино) -этанола. Сйрассчит =12,8%; СЕ, =12,53. т.пл. 212РC его структура подтверждена ЯМР.

Гидрохлорид 1- (3, 5-бис- (2-метилпропионилокси)-фенил)-2-((l,l-диметил-2-оксиэтил)-амико) -этанала.

Вг „„ =17,3Ъ; Вг -,) -17,4%. Его структура подтверждена RNP, Гидрохлорид 1-(3 5-бис-(2 2-диметилпропионилокси) фениЛ) 2 ((1 1 ди

674669.Π— А (J (в, ОН

R О

Формула и з обретени я

EO Н- ra -ÈÍ вЂ” А- OR

ЯО

Составитель Л . И оффе

Редактор H.Потапова Техред И. Асталош Корректор А,. Власенко

Заказ 3918/60 Тираж 512 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4

5 метил-2-оксизтил) -амино) -этанола.

Вгрд ццщ «16 у 3% i Bг<дцД =16 i 4%. Его структура йодтверждена йМР.

Способ получения производных этанола общей формулы I

2. .где R u R одинаковые или различные и означают в одород, алифа тически е ацильные группы С -c бензоил и феЪ нилацетил;

А — неразветвленные или разветвленные алкиленовые группы Ñ3-С, циклоалкиленовые группы С4-С, или

6 их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение формулы II

R О где А имеет указанные выше значения.

1 с

R имеет указанные в.ыше значения или означает защитные группы, такие как С -C -àëêèë, бензил, нафтилметил;

10 В означает группу -CH-N-R, где

R означает водород или защитную группу, такую как бензил или группу

-CH-N подвергают в восстановлению натрийборf 5 гидридом с последующим, в случае н еобходимости, удалением з ащи тных групп и выделением целевого продукта в свобоцном виде или в виде соли.

И ст очни ки и н формации, прин ятые в3 внимание при экспертизе

1. Патент Франции Р 1585414, кл. С 07 С, 1970.