Способ получения производных 3-арилокси-3-фенилпропиламина или их солей

 

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик. (11) 6137 16 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.12.75 (21) /2302650/23-0

/2302650/23-04 (23) Приоритет09.01.7532) 10.01.74 (51) М. К

С 07 3/06

/ я я, у фс Ф л

Государственный комитет

Савотв Министров СССР оо делам изаоретений и открытий (31) 432 379 (33) США (43) Опубликовано 30l36.78.Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 29.05.78 (53) УДК 547-233. .07(088.8) Иностранцы

Брайан Барнет Моллой (Великобритания) и Клаус Курт Шмигель (США) Иностранная фирма

"Эпи Липпн энд. Компани" (США) (72) Авторы изобретения

Ю

5 ИЛт, 1 i (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АРИЛОКСИ- 3ФЕНИЛПРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

НК („ е.) Изобретение касается способа получения новых производных апканопамина, которые обладают фармакологической активностью, и могут найти применение в медицине.

В патентной литературе широко описаны способы получения различных апканопаминов, обладающих /5 -адренергической блокирующей активностью.

Известен способ получения соединений формулы

ЯОСК2СН(0Н)СНИМЯ С и Я СН (СН )„ОК где К вЂ” фенип, гапогенфенип, апкипфенип, апкоксифенип, трифторметипфенип ипи бензипоксигруппа;

R1 — водород, апкип ипи СН СН, R. и R - водород ипи низший апкип; х -1ипи2

Э

20 — фенип, гапогенфенип, апкипфенип ипи апкоксифенип, путем взаимодействия 3--(2-метоксифенип)- нропипамина с 1-хлои

-3,3-метипфенипоксипропанопом в среде бикарбоната натрия.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении производных 3-арипокси-3фениппропипамина.

С целью расширения ассортимента фармакологнческн активных соединений предлагается способ получения производных З арил4 окси-3-фениппропиламина общей формулы (в ) I о- сн — щ-сн- у(в ) С,Н R R Я, где Ц и Ц вЂ” водород ипи метил;

1 Й

К и К вЂ” гапоген, трифторметип, С -С;

4 апкил С -С апкоксип ипи С>-С4-апкенип;

Фо 1 и 1тт — 0,1 ипи 2, причем И и rtf не могут быть одновременно О, когда оба

R — метил и оба g, -водород, 1 ипи их солей путем взаимодействия 3хлор-1-(замешенный фенокси)-пропипбензопа с амином общей формулы где Я имеет указанное значение.

Процесс проводят при 100-140оС и повышенном давлепиию .В качестве соединения общей формулы (Q) предпочтительно использовать метиламин. 5

Целевые продукты выделяют в свободном

B8as пли в виде солей с неорганическими кислотами, такими как соляная, азотная, фосфорная и др., а также с органическими кислотами такими как яблочная, винная, миндальная и др, Целевые продукты могут быть выделены р виде ращемата или оптически активных антиподов. Рацемат может быть разделен на индивидуальные изомеры обычным путем, например путем образования солей с оптически активныМи кислотами с разделением солей путем кристаллизацИи.

Пример 1. Получение хлоргидрата

К -метил-3-(о-метоксифенокси)"-3-фенилпро- уо пила мина.

Смесь, содержащую 1000 r 3-хлорпропилбеизола, 1500 г g -бромсукцинимида, 5 г перекиси бензоила и 6 л четыреххлористого углерода, помещают в Згорлую кру лодонную колбу емкостью 12 и, оборудованную мешалкой и конденсатором, перемешивают и нагревают до тех пор, пока не начинается экзотермическая реакция. Источник тепла удаляют и кипение смеси контролируют ю внешним охлаждением после завершения реакции, что видно по исчезновению И -бромсукцинимида, раствор охлаждают и кристаллический сукцинимид собирают путем фильт рации. Собрайный сукцинимид промывают че- 3s тыреххлористым углеродом, Собранный фильтрат и промывные воды концентрируют в вакууме, Остаток, содержащий 3-хлор-1- бромпропилбензоил, обнаружен ЯМР и используется без дальнейшей очистки. Выход количест-ю венньФ.

Готовят раствор о-метоксифенола путем растворения 156 г гидроокиси натрия и

485,6 г о-метоксифенола в 2,5 л атанола, 4> Этаиол удаляют выпариванием в вакууме; добавляют бензоа, который также удаляют выпариванием в вакууме. Этот процесс повторяют несколько раэ для того, чтобы высушить окончательно натриевую соль о-метоксифено- о ла. Полученную соль растворяют, в 3 л диметилсульфоксида, раствор охлаждают до 2(РС, добавляют З-хлор- 1-бромпропилбензол пв каплям в течение 45 мин, при этом температура реакции поднимается до 25оС, ч перемешивают при комнатной температуре всю ночь и затем выливают в лед. Полученный водный слой акстрагируют гексаном (.2 л). Гексановые экстракты промывают soдой и сушат. После удаления гексана в ва- @ кууме получают в виде осадка, -хлор-1"-(о-метоксифенокси)«пропилбенэол, который дистиллируют в вакууме при 135-145 С.

Структура соединения подтверждена спектром ЯМР.

Смесь, содержащую 200 мл метиламина

225 мл метанола и 75 г 3»хлор-1-(о-мет-. оксифенокси)-пропилбензола, нагревают в автоклаве - 12 ч пРи 140оС, охлаждают и растворитель выпаривают, Полутвердый осадок смешивают с концентрированным водным раствором гидроокиси натрия, смесь экстра» гируют несколько раз афиром. Получают

М метил " 3-(о метоксифенокс и) -3-ффеенилпропиламин, который не растворяется в щелоч ном растворе и акстрагируют афиром. Эфирные экстракты соединяются, промывают водой и сушат. Эфир удаляют в вакууме, получаютамин в виде темно-окрашенного осадка, который растворяют в афире и медленно добавляют 1 акв. щавелевой кислоты в метаноле. Выделяют в виде нерастворимого осадка оксалат

З-метил . 3-(о--метокс ифен окс и ) — 3-фен илпропиламина, который фильтруют, промывают и сушат. Т. пл. оксалата К -метил-3-фенилпропиламина 150-152"С. Структура соединения подтверждена спектром ЯМР.

Оксалат М -метил-3-(о-метоксифенокси)-3-фенилпропиламина растворяют в минимальном количестве воды при нагревании, добавляют концентрированный водный раствор гидроокиси натрия. После охлаждения щелочной раствор экстрагируют несколько раэ эфиром, объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат, а эфир удаляют в вакууме. Получают И -метил--З-(о=-метоксифенокси)-3 фенилпропиламин, который растворяют в афире, эфирный раствор насыщают сухим газообразным хлористым водородом и получают целевой хлоргидрат, который перекристаллиэовывают иэ этилацетата, содержащего небольшое количество метанола, т, пл. 128131 С.

Аналогично примеру 1 получены следующие К Ц -диметил- или Я -метил-3-замешенные фенокси-3-фенилироииламины: M, Я -диметил-3-(о-хлорфен окси)-3-фенилпропиламин малеат, т. пл. 88-90оС (иэ этилацетата-циклогексана).

Вычислено, :С 62,14; Н 5,96; 3(3,45;

С.Р 8,73.

Найдено, . С 61,94; Н 5,67> Ц 3,68;

С2 8,92.

К, Й -ди метил-3-(о-трифт орметилфен ок си)-3-фенилпропиламин п-толуолсульфонат о в т.пл. 134- 136 С (иэ этилацетата).

Вычислено, :С 60,59; Н 5,70; Ц 2,83

F 11,50; 5 6,47.

Найдено, %: С 60,36; П 5,52; Ц 3,12

F 11,80Я6,66.

613716

М -метил-3-ффеенид-3-(м-хлорфенокси)- tlpoпиламин оксалат, т. пл. 177-179оС.

Вычислено,%: С 59,10; Н 5,61; еее 3,83;

<-. Е 9,69.

Найдено, %: С 68,89; Н 5,45; Ц 4,07; 5

: Я 9,24.

И, М -диметил-3-фенил-3-(м-метоксифенкси)-пропиламин оксалат, т. пл. 125-128 C.

Вычислено,%:С 93,99; Н 6,91; Я 3,73.

Найдено, %: С 63,93; H 6,90; Я 3,59. 0

И г И -диметил-Зфенил-3-(о-аллилфенокси)-пропиламин оксалат, т.пл. 159- 61 С.

Вычислено,Ъ:С 68,55; Н 7,06; И 3,63.

Найдено. %: С 68,67; Н 7,15; И 3,83.

И, Я -диметил-3-фенил-3-(и-хлорфенокси)- 5 пропиламин оксалат, т. пл. 139 141 С.

Вычислено,%: С 60,08i Н 5,84; Q 3,69;

СС 9,33

Найдено, Ъ: С 60,34; Н 5>85; g 3,88;

С 961 . ro

К, И -диметил-3-(о-метоксифенокси)-3фенилпропиламин малеат> т.пл. 98-103 С.

Вычислено,Ъ:С 65,82; Н 6,78; И .3,49.

Найдено, %: С 65,83; Н 6,52; К 3,63.

М >И -диметил-3-(и-метоксифенокси)-3фенилпропиламин малеат, т. Пл. 101-104 С, Вычислено, %: С 65,82; Н 7,8; g 3,49.

Найдено, %: С 65,96; Н 6>50i К 3,68.

М -метил-3-(и-фторфенокси)-3-фенилпропиламин малеат, т. пл. 112-119оС.

Зо

Вычисленог%: С 63,99; Н 5,91; Я 3,73.

Найдено, %: С 63,77; Н 6,19; g 3,90.

И -метил- 3-(и-метоксифенил) -3-фенилпропиламин малеат, т. пл. 128,5-135оС.

Вычислено,%: С 65,10;Н 6,50; g 3,62.

Найдено, %: С 64,94; Н 6,54; Я 3,67, Я, М -диметил-3-(o-бромфенокси)-3-фенилпропиламин оксалат, т.пл. 144-146 С, Вычислено,%: С 53,79; Н 5,23; Я З,ЗО; 4

В Р 18,56.

Найдено, %:С 53,84; Н Qг52; Я 3,38;

В Фг 18,86.

И -метил-3-фенил-3-(o-аллилфенокси)-пропиламиноксалат, т, пл. 144-147 С (разл.).

Вычислено, :С 67,91; Н 6,78; Я 3,77.

Найдено, %: С 67>90; Н 6>85г >г 3>96

5l > Й -диметил-3-фенил-3-(м-трифторметилфенокси)-пропиламин оксалат, т. пл. 163165 С.

Вычислено,%: С 58,1 1; Н 5,36; К 3, 39;

Р 13,79.

Найдено, Ъ: С 57,89; Н 5,20; Ц 3,41i

Р 13,69, Я, Щ -диметил-Э-фенил-3-(о-трет-бутилфенокси)-пропиламин оксалат, т, пл. 146149ос.

Вычислено,%: С 68,88; Н 7,78; Я 3,49.

Найдено, : С 68>56г Н 8,04; g 3,69.

М -метил-3-фенил-3-(и-фторфенокси)-про- ьо пиламин оксалат, т. Пл, 159-161оС.

Вычислено,%: С 61,88; Н 55,77; Д 4,01;

Р 5

Найдено, %: С 61,66; Н 5,90i И 3,72, i= 5,70.

И -метил-3-фенил-3-(о-метоксифенокси)пропиламин хлоргеедрат, т. Пл. 105-108оС (из этилацетата) .

Вычислено,Ъ:С 66,3Э," Н 7 20; Я 4 55;

CC 11,52.

Найдено, Ъ; С 66,16; Н 7,36; Ц 4,41;

С E 11,48.

Й -метил-3-фенил-3-(о-фторфенокси)-пропиламин оксалат, т. пл. 148-150 С, Вычислено,%:С 61,88; Н 5,77; И 4,01;

Р- 5>44.

Найдено, %: С 61,83; Н 5,97; Я 4,14;

Р 5,65.

Я -метил-3-фенил-Э-(м-метоксифенокси)пропиламин оксалат, т. пл. 140-143оС, Вычислено, %:C 63,15; Н 6,42; Я 3,88.

Найдено, %: С 62,91; Н 6,60; М 4,17.

Я,М -диметил-3-(о-этилфенокси)-3-фенилпропиламин оксалат, т. пл. 152-154оС.

Вычислено,%: С 67 > 54; Н 7,29; Щ 3,7 5;

Найдено, %: С 67,33 Н 7,05; Я 3,98.

Я, Ц -диметил-3-(о -изопропоксифенокси)» —,3-фенилпропиламин ок.алат, т. пл. 139 —

142о <Вычислено,%:С 68,20; Н 7,54; Я 3,61;

Найдено, %: С,68,50; Н 7,82;, Я 3,85.

К -метил-3-фенил-(п.-хлорфенокси)-пропиламин оксалат, т. пл, 163-165 С, Вычислено,%:С 59,19; Н 5,51; hf 3,83;

С Р 9,69.

Найдено, %: С 59,33; Н 58; g 4,07;

lC Д 9,45.

Й, К -диметил-3-(и-фторфенокси)-3-феиж нилпропиламин малеат, т.пл. 103-108оС, Вычислено>%: С 64,77; Н 6,21; К 3,60, НаЙЕЕено>% " С 64>79г Н 6>50> г>г> Зг82

Я» Я диметил 3 (м хлорфенокси) 3 фе нилпропиламин оксалат, т, пл, 150 152оС.

Вычислено,%: С 60,08; Н 5,87; Я 3,69;

С E 9,33.

Найдено, %: С 59,90; Н 60,08; Я 3,42;

С P 9,60.

К, Й -ди метил-3-(o-фт орфен окс ч)-3-феееилпропиламеен хлоргидрат» т» пл» 1 66

1680С (из ацетона-циклогексана), Вычислено, : С 65,91;Í 6,83; Н 4>52;

CE 11,9,9; Р 8,13.

Найдено, %: С 65,78; Н 6,82; Я 4>78;

CP. 11, 70; F 5,99. е»>»метеел-3-феееокси-3-фенеел-2-метилпропиламин оксалат, т. пл. 158-160оС (из из тпро панола) .

Вычислено>о . С 66,07г Н 6,71г К 4,06.

613716 ц цццд аказ 3628/1 . Тираж 558 Подписное фи И.ад ППП Патент", г. Ужгород ул. ПРоектная, 4

Найдено, %: С 66,12; Н 6,72; M 4,26.

М -метил-3-фенокси-3-фенил-1-метилпро» пиламин оксалат, т. пл, 80-100 C (разл.; из этилацетата).

Вычислено,%:С 66,07; Н 6,71; И 4,06.

Найдено, -%: С 65,85; Н 6,45; М 4,20.

И, Ж -диметил-3-фенокси-3-фенил-1-фенилпропиламин оксалат, т. пл., 113-116ОС, Вычислено,%: С 66,84; Н 7,01; И 3,90.

Найдено, %: С 67,03; Н 7,20; К 4,13. >g

И, Ж -диметил-3-фенокси-З-фенил-2-метилпропиламин оксалат, т.пл. 1 ЗО-134ОС, Вычислено,%: С 66,88," Н 7,01; Я 3,80, Найдено %: С 66 58 Н 7108; Я ЗЭ86.

g -метил-3-(м-фторфенокси)-3-фенилпро- 15 пиламин оксалат, т. пл. 177-179 С.

Вычислено,%: С 61,87 Н 5,77; Я 4,01;

Р. 5,44.

Найдено, %: С 62,07; Н 6,02; g 4,23;

Р 5,23. 20

И, К дйметил-3 (О-этоксифенокси)-3-фенилпропиламин оксалат, т. пл. 101-1040Ñ.

Вынислено,%: С 64,77; Н 6,99; Я 3,60.

Найдено, %: С 65,05; Н 7,00; И 3,88. ф дР - И И -диметил 3 фенокси 3-фенил- 25

-1-метилпропиламин оксалат, т. пл. 131133 С.

Вычислено,%: С 66,88; Н 7,01; К 3,80.

Найдено, %: С 66,64; Н 7,00; g 3,77.

Пример 2. Получение 3-фенокси- 30

-З-фенилпропиламина.

8 г 3-фенокси-3-фенилпропилхлорида„ полученного в примере 1, нагревают с 150 мл жидкого аммиака в реакторе с высоким давлением при 100ОС 20 ч. При этом лету- 5 чие составляющие смеси испаряются. Полученный остаток, содержащий 3-фенокси-3-фенилпропиламин, растворяют в этаноле и летучие компоненты снова удаляют выпариванием, Полученный осадок растворяют в смеси эфи-40 ра и 5 н. Водного раствора гидроокиси натрия. Эфирный слой отделяют и щелочной водный слой экстрагируют три раза эфиром.

Эфирные экстракты объединяют и промывают водой. Эфирный слой экстрагируют дважды .4

2 н. водным раствором соляной кислоты, первичный амин проходит в кислый слой4 Кислые экстракты объединяют и подщелачивают 5 н. водным раствором гидроокиси натрия. Первичный амин, не растворимый в щелочном о растворе, отделяют и экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт отделяют, и щелочной раствор экстрагируют дважды эфиром. Эфирныеэкстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. Выпариванием эфира s вакууме полу чают Зфенилпропиламин В Виде млсла 0%» салатовую соль первичного ами-е получают аналогично примеру ; т. пл. 170-173 С»

Вычислено,%: С 64,34; Н 6,04>:К 4,41.

Найдено, %: .С 64,49; H 5,80; Я 4,67.

Пример 3. Получение солей, Соли свободных оснований получают путем растворения свободного основания в эфире и добавления эквивалентного количества подходящей нетоксичной кислоты также в эфире. Полученные соли, например уксуснокислые и бензойные, не растворимы в эфире и могут быть выделены фильтрацией.

После чего аминовое основание можно рас

Ворить в этаноле и эквивалентное количеств во кислоты добавить в виде этанолового раствора. В этом примере образованные соли растВоряются В GOGH и их мОжнО Выд& лить путем выпаривания растворителя s вакууме. Таким образом можно получить, наа-» пример, сульфаты, гидробромиды, фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, ацетаты, метансульфаты, сукцинаты, соли винной кислоты, цитраты, бвнзоаты и п-толуолсульфонаты.

Формула .изобретения

Способ получения производных 3-арилокси-3-фенилпропиламина общей формулы (> ) о — сн — сн-сн -м(в ), с,п, в а (g

2 где К и Я вЂ” водород или метил;

Ц,- и. g - галоген, трифторметил, С -С;

go алкил, С -С -алкоксил или С : -алк eнил; и и п(-0,1 или2, причем И иet. не могут быть одновременно О, когда оба

Я .- метил и оба Я -водород. или их св 1 лей, отличающийся тем, что 3-хлор-1-(замещенный фенокси)-пропилбензол подвергают взаимодействию с амином формулы нщ (к )

I, где Я имеет указанное значение, при 100140 C и повышенном давлении с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.