Способ получения производных феноксипропиламина или их солей

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATIEHTV

Союз Советских

Социалистических

Республик (1)) 612621 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 18.1175 (21) 2189804/04 (2З) Приоритет — (32) 22 11 74 (31) А 9391/74 (33) Австрия (43) Опубликовано 250678. Бюллетень № 23 (45) Дата опубликования описания020678

Я (5t) М. Кл.

С 07 С 93/06 еааударстаениа| «аиитет

Сееета Ииниетреа С60 еа вделан иэабретеинй и етирытий (53) УДК 547.233.

07 (088.8) Иностранец

Герхард Цельс (Австрия) (72) втор

Изобретений

Иностранная фирма Хеми Линц Al"

{Австрия) (71) заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОКСИПРОПИЛАИИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1(Н- СΠ— Ч,г

j

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных алканоламина, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине. 5

Известны способы получения различ-, ных алкансламинов, обладающих,В -адренергической блокирующей активностью. . Так, например, известен способ получения производных феноксипропиламина )О общей формулы

Вг

))-с — ни-х н(., tl X ОСИ,СИСИуПа, О 1

ОН 1S (жд, заключающийся в том, что производные: феноксипропана формулы

Я

1 Х-С-НЦ-Х Ж

tl ocH2- (, 1г О

Рь)в где у = -Щ - СКг, -СН-Сйг- Ка1, о/

ОИ подвергают взаимодействию с аммиаком или амином f 1) .

Известен также способ получения производных пропаноламина общей формулы 30

ЧОСН СН(ОЦ) С}(й Я1Я т где 3. — бензофурил или индолил, 1 -Н или алкил, Р . — алкил, циклоалкил, алкенил или аралкил.

Сущность способа заключается в том, что диметилбенэфуран или индол обрабатывают эпихлоргидрином в присутствии воды и щелбчи 12) .

Однако в лйтературе отсутствуют сведения о способе получения производных феноксипропиламина, содержащих в п -положении к феноксипропиламиногруппе уреидогруппу u s о-положении замещенную оксимную группу и соответствующих общей формуле Т

0-, Н

МОВ о-сп>-сн- сн - )и- в

Р

QH в которой Я вЂ” водород или алкил

С вЂ” С,) Я вЂ водород, алкил С -С, бенЯ зил, фенил или циклогексил нли 3 и Ц1 вместе вЂ, двухвалентный при известных условиях разветвленный углеводородный

612621 остаток с 4-7 атомами углерода в ос- новной цепи, причем один или два из этих углеродных атомов могут быть замещены на кислород, серу или азот;

R — атом водорода, алкил С1 -С фенил1

ЦЭ вЂ” разветвленный алкильный остаток С вЂ” С, циклоалкил С1 -C или цианоалкил С1 -C>

B — атом водоРОда, низший алкильный остаток или низший аралкильный остаток.

Сущность предложенного способа получения соединений формулы Т заключается в том, что производные q -аминофенола обшей формулы Ii

:(1 5

С вЂ” В, 11

-Х- 084

Π— СН вЂ” X в котоРой Б2и R4 имеют укаэанные значения, Ив — водород или группа

Н вЂ” СО-N

Х вЂ” группа — СН вЂ” СНз

О

lLJlLL — СН вЂ” СНх — Н 1

I P

0Н причем NaE — атом хлора, брома или Йода,.

R и К„имеют указанные значения, или смеси соединений формулы И, в которых Х имеет оба указанных значения, вводят во взаимодействие с амином формулы ttt — Н и ° йб у в которой

Ц имеет указанное значение, при температуре от комнатной до температуры кипения Реакционной смеси.

Процесс проводят в присутствии полярного растворителя в смеси с водой.

В качестве полярных растворителей особенно пригодны низшие алифатические спирты, например метанол, этанол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран и ацетонитрил. Также можно при- менять амин формулы Н в качестве раст.ворителя.

Применяемое количество воды по отношению к полярному растворителю может составлять величину от нескольких процентов до такого количества, при кстором может достигаться. гомогенность реакционной смеси во время реакции.

При выборе условий реакции целесооб азно учитывать то обстоятельство, Р что эпоксиды формулы IT реакционноспособнее, чем галоидгидридные Формулы Д

Поэтому для последних по сравнению с эпоксидами необходимо применять более жесткие реакционные условия, например увеличение продолжительности:реакции и/или повыаение температуры Реакции.

Из реакционной смеси соединения фор5 мулы Т можно выделять обычным способом или в .виде оснований, или в виде солей. Вследствие склонности к кристаллизации целесообразно выделять соединения формулы Т в виде солей с дикарбоновыми кислотами, например в виде фумарата,.оксалата или сукцината.

Также могут быть получены и другие соли, например галоидгидраты, сульфаты, фосфаты, ацетаты и циклогексилсульфаматы, тартраты и цитраты.

Соединения формулы Т имеют асимметрический атом углерода, поэтому они существуют в виде рацемата или в виде оптически активных изомеров. Разделение рацемата на оптически активные изо20 меры можно осуществлять обычным способом, например путем образования диастереомерных солей с оптически активны« ми кислотами, в частности с винной кислотой, камфарсульфохислотой и т.д.

П р и м е Р 1. 3,0 г М - З-(1 -оксимино)-этил-4-(З -хлор-2-окси)-пропокс си)-фенил-М-диэтилмочевины (т. пл. 123125 С) вводят во взаимодействие со

О смесью 7,5 мл трет-бутиламина и 7,5 мл воды в течение 16 ч при комнатной температуре. Избыточный амин затем отгоняют в вакууме, маслянистый остаток растирают с водой, образующийся кристаллизат отсасывают, промывают водой

35 и сушат над пятиокисью фосфора. Получают 2,4 г продукта, что составляет

72,5% от теоретического.

Путем добавки рассчитанного коли.чества фумаровой кислоты из основания

40 можно получать кристаллический фумаРат, т.пл. 209-212 С.

Получение служащего в качестве исходного соединения хлоргидрина осуществляется следующим образом.

10,0 r g -(3-ацетил-4-(3 -хлоР-2-окси) -пропокси1-фенил-я -диэтилмочевины (т.пл. 144-146 С) растворяют в

170 .мл метанола, добавляют раствор

2,2 r гидроксиламингидрохлорида в

50 10 мп воды и выдерживают в течение

15 ч при комнатной температуре. Затем метанол отгоняют в вакууме, добавляют воду и немного эфира, помещают в раствор затравку — кристалл, выпавшие крис„5 таллы отсасывают, промывают водой и

55 сушат над Р О ., Выход Й - 3-(1 -оксимино)-этил-4†(3 -хлор-2 †.окси) -пропокси -фенил— М -диэтилмочевины составляет 9,0 г

1 (86b3% от теоретического, т.пл. 1239) 125 С.

Ее также можно получать следующим образом.

1,0 r g -).3-ацетил-4-(2,3 -эпокси) -пропокси1-Фенил-Я -диэтилмочеви1

65 ны (т.пл. 72-74 С) растворяют в 10 мл

612621 метанола, добавляют 0,25 г гидроксиламингидрохлорида, растворенного в 1 мл воды, и оставляют реагировать в течение 17 ч при. комнатной температуре.

Метанол отгоняют в вакууме, маслянистый остаток растирают с водой при добавлении хлористого метилена, образующийся кристаллический осадок отсасывают, промывают водой и сушат над

Р 08,, Выход И вЂ” (3- (.1 -оксимино) -э тилI

-4-(3 -хлор-2 -окси) -пропокси(-фенил-И -диэтилмочевины составляет 0,7 г (60Ъ от теоретического, т.пл. 123—

125 С.

Пример 2. 3 2 гЯ вЂ” ) 3-(1 — оксимино) — этил-4 — (2, 3 — эпокси) -пропокси — ()

°

-фенил-Я -диэтилмочевины вводят во взаимодействие со смесью 10 мл трет-бутиламина и 10 мп воды в течение

4 ч при комнатной температуре. Избыточный амин затем отгоняют в вакууме, маслянистый остаток смешивают с водой, помещают в него затравку — кристалл, оставляют на ночь при комнатной температуре, образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат над Р2 О

Выход Н вЂ” f3 †(1 -оксимино)-этил-4-(3 -трет-бутиламино-2 -окси)-пропокf /

I си)-фенил-N -диэтилмочевины составляет 2,7 r (68,7Ъ от теоретического); т.пл. фумарата 209-212 С.

Исходное соединение получают следующим образом.

3,05 г )(-)З-ацетил-4-(2,3-эпокси)-пропокси -фенил-)(-диэтилмочевины

I растворяют в 30 мл метанола, добавляют раствор 0,8 г гидроксиламингидрохлорида в 3 мл воды. Затем при перемешивании добавляют 1 н. раствор едкого натра так, чтобы в реакционной смеси соблюдалось значение Рнб. Спустя 2 ч добавку -раствора щелочи заканчивают, причем требуется стехиометрическое ко- личество раствора щелочи. Смесь продолжают перемешивать еще в течение 1ч, затем метанол отгоняют в вакууме,водный раствор встряхивают с уксусным эфиром, органическую фазу высушивают над безводным КС(Ь04 и выпаривают

s вакууме. Выход 3,2 г, Й -(.3-(1 †.оксимино)-этил-4-(2,3-эпокси) †пропокси Д-вменил-К -диэтилмочевины. ь

Пример 3. 0,2 г Я -13-(1-окс-() имино) -этил-4- (3-хлор-2-окси) -пропокси -фенил-И -метилмочевины вводят во

I взаимодействие со смесью 2 мл трет-, бутиламина и 2 мл воды в течение 16 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают аналогично предыдущим примерам. Выход Ц -13-(1 †.оксимино)-!

-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)—

I Ф

-пропокси)-фенил-Я -метилмочевины составляет 0,2 г (89,4Ъ от теоретического);т.пл. 104-106 С.

Исходное соединение получают следу-. ющим образом. ()

1, Зг Я вЂ” (3-ацетил-4- (2, 3-эпокси)—

-пропокси -фенил-((-метилмочевины смешивают с 0,4 г гидроксиламингидрохлоридом (в 3 мп воды ) и оставляют реагировать в течение 18 ч при комнатной температуре. Метанол отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой, встряхивают с уксусным эфиром, органическую фазу высушивают над безводным

Мс(&04 и выпаривают в вакууме. Выход

0,8 r. Путем растирания с ацетоном из этого остатка получают кристаллиГ ческую ) -«3- (1-ок симино) -этил-4- (3-!

-хлор-2-окси) — пропокси -фенил-Я -метилмочевину т.пл. 147-151 С.

Пример 4. 1,0 r )(— 13 — (1-оксимино) -этил-4- (3-хлор-2-окси) -пропокI си)-фенил-)(-диметилмочевины вводят во взаимодействие с 5 мл втор-бутиламина

20 и 5 мл воды в течение 23 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, маслянистый остаток смешивают с ацетоном, оставляют на ночь при комнатной температуре, добавляют немного зтано25 ла и полученный кристаллический осадок отсасывают. Выход И - 3-(1- окс-имино)-этил-4-(3-втор-бутиламино-2(—

-окси)-пропокси — фенил-К вЂ диметилмочевины составляет 0,45 r (40,5Ъ от

30 теоретического);т.пл. фумарата 1921950С. !

Пример 5.,1 85 rN - 3-1-оксиминопропил-4- (Z, 3-з покси) -пропокси)2 i I

-фенил-N -диэтилмочевины растворяют

35 в смеси 10 мл этанола и 10 мл воды, смешивают с 2,02 г трет-бутиламина и кипятят 30 мин. Растворитель затем отгоняют, остаток смешивают с водой,подкисляют 1н. HCg, многократно встряхи40 вают с этилацетатом, водный раствор подщелачивают 1н. g aOE и снова экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над N0 &0, фильтруют и растворит ель отгоняют в вакууме . Выход

45 Я- (3- (1 — оксимино) -пропил-4- (3-трет-буй l тиламино-2 -окси) -пропокси1-фенил-и—

1

-диэтилмочевины составляет 1, 45 r (64,5Ъ от теоретического) .

Из основания в ацетоновом растворе

50 благодаря добавке фумаровой кислоты выкристаллизовывается фумарат; т.пл.

210-212 С.

Пример б. 1,0 г 3- (1-оксимино) -этил-4- (3 хлор — 2- -окси) -пропоксиД—

-анилина вводят во взаимодействие с

4,0 мп трет-бутиламина и 3 мп воды в течение 7 ч, избыточный амик отгоняют в вакууме, остаток многократно экстрагируют уксусным эфиром, органическую фазу сушат над безводнымЦа 504 и сгу60 щают в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуется после растирания с эфиром.

Выход 3((1-юксимино)-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси )

65 -анилина составляет 0,95 г (83,2Ъ от

612621

65 теоретического); .пл. (из azrегоva}

138-140 С .

0,5 r полученного 3-/1-оксимино)-этил-4-(3 -трет-бутиламино-2-окси)пропоксианилина в 5 мл пиридйс«а смешивают с 0,25 г хлорангидрида диэтилкар— баминовой кислоты и оставляют взаимодействовать в течение 48 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в во- )0 де, экстрагир/уют уксусным эфиром, органическую фазу сушат над безводным

RQ>SOg, раство итель отгоняют в вас кууме Выход И вЂ” 3-(1-оксимино} -этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокс )5 си)-фенил- с(— диэтилмочевины составляет 0,3 r (45% от теоретического).

Из полученного основания обычным способом можно получать фумарат;т.пл.

209-212 С.

Исходное соединение полу чают следующим образом. ! 1

3,0 r 3-ацетил-4-(3-хлор-2-окси)—

-пропоксианилина в 30 мл метанола смешивают с 2,55 г гидроксиламингидрохлорида в 3 мл воды и оставляют взаимодействовать в течение 17 ч при комнатной температуре. Метанол затем отгоняют в вакууме, остаток смешивают с 10мл воды, прозрачный раствор подщелачивают 9,0 мл 4 н.раствора едкого натра, выделившееся основание засевают кристаллом — затравкой и спустя некоторое время отсасывают образовавшееся кристаллическое вещество. Выход 3-(1 -оксv имино ) -этил-4-(3-хлор-2-окси} -пропок- 35 сианилина составляет 2,45 г (76,9% оТ теоретического);т,пл. (из смеси этанол/эфир) 114-117 С, Пример 7. 0,5 r полученного согласно примеру 6 3-(1-оксимино) — 40

-этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)I /

-пропокси«-анилина в 20 мл абсолютного зтанола вводят во взаимодействие с 0,22 г фенилиэоцианата в течение

4 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток растворяют в ацетоне, смешивают с рассчитанным количеством фумаровой кислоты, сгущают и настаивают с эфиром. Образовавшийся кристаллизат 50 экстрагируют этанолом в точке кипения и нерастворившуюся часть отсасывают.

Выход Й - )3-(1-оксимино) -этил-(3-трет/ -У

-бутиламино-2-окси)-прогэкси -фенил-)(-Фенилмочевинофумарата составляет 55

0,35 r (43,8Ъ от теоретического);т.пл.

167 170 С.

Лналогично примерам 1-7 .получают следующие соединения:

К - 3-(1. — оксимино) -этил — 4-(3-трет«с

-бутиламино-„ .-окси)-пропокси)-фенил-. — )j -диметилс/очевину; т.пл. гидрохлорида 205-211ОС; ь ( -)3-(1-оксимино)-зтил-4-(3-третР бутиламино-?--окси).-пропокce»-фенил— Ц -тетраметилен-(1,4).мочевину)т.пл.

185-188 С;

Ц -) 3-(1-о«симино) -этил-4-(3-трет-бутиламино-24-окси) -пропокси)»-фенилI — g -пентаметилен-(1,3)-мочевину;т.пд. фумарата 170-173 С;

k -- 3-(1-оксимино) -этил-4-(3-изопро4 пиламино — 2-окси) -пропокси (-фенил- М -диметилмочевину; т.пл. фумарата 175178 С3 s

М - p-(1-оксимино) -этил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенилмо-! чевину; т.пл. фумарата 217- 20 С;

Й -).3-() -оксимино) -этил-4-(3-трет/

-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил— Й -этилмочевину;т.пл. 108-110 С;

Й - 3-(1-оксимино) -этил-4-1.(3,2-оксиII метилпропил-/2 )-амино-2 -окси) -пропокси f-фенил-с(-диметилмочевину; т .пл .

174 176 С;

Я -) 3- (1-бутоксимино) -этил-4 — (3-третI

-бутиламино-2-окси) -пропокси -фенил-!

-К -диметилмочевину;т.пл. фумарата

1 63- 166 С; /

Я -) 3- (1-о к симино } -этил-4- (3-третс I .бутиламино-2-окси)-пропокси -фенил-й—

-дипропилмочевину;т.пл. фумарата 1631.,66 С

И вЂ” ) 3-(1-оксимино) -этил-4-(3-трет/ 1

-бутиламино-2-окСи) -прос7окси -фенил-Ц—

-втор -бутилмочевину;т.пл. фумарата

225-228 С;

g - 3-(1-оксимино)-этил-4-(3-грет-бу/ нЬ тиламино-2-окси) -пронЬкси -фенил-)с—

-н-бутилмочевину;т.пл. 93-95 С

9 -)3-(1-оксимино)-этил-4-(3-третI с I

-бутиламино-2-окси)-пропокси)-. фенил-М-трет-бутилмочевину;т.пл:.. фумарата

222-225 С;/

Я - )3-(1-оксимино)-зтил- 4-(3-трет/:

-бутиламино-2-окси) —.проспоксиД-фенил-_#_ -фенилдибутилмочевину; т .пл. фумарата 171-174 С;

))/ — f3-(1-оксимино)-зтил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси) -фенил-, -М -изопропилмочевину; т.пл. 87-90оС;

М вЂ” 13-(1 -метоксимино) -этил-4-(3-«трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)-фе/ а|с вил-и -диметилмочевину/т.пл . фумарата

0С

Я -L3-(1-оксиминю) -этил — 4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-пропокси -фенилi с - с/ -метил- ))/-изопропилмочевинуу т.пл.

145-1Ó C,с -).3-(I/-оксимино) -этил-4-(3-трет/

/ Я» бутиламино-Z-окси)"-пропокси -фенил- М -с

-метил-К -бутилмочевину; т.пл. фумара та 137-139 С;

/ /

3I -(3 — (1 — оксимино) -этил-4-(3-трет- .

-бутиламино-2 -окси)-пропокси(-фенилI

-)(-метил-И -этилмочевину; т.пл. фума рата 212-216 С;

) ) -g3- (1-ок симино) -этил — 4- (3-изоаро= пиламино-2-окси) -лропокси)-фенил-К вЂ”

-диэтилмочевину;т.пл. 127-128 С.

C Г

Й -«3-(1-бензилоксимино) -этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси)-цропокси»t

612621

Й;1 — атом водорода, алкил С -С фенил, КФ- разветвленный алкильный остаток С>-С, циклоалкил С )-С или циано5 алкил С4-Сь, В(!(. — атом водорода, низший алкильный остаток или низший аралкильный остаток, или их солей, отличающийся тем, что производноеrt -аминофенола общей формулы 11 @ R5

l5

С вЂ” R

А — OR о — сы -х

20 в которой ц и ц„. имеют указанные значения, 11 — водород или группа

Л вЂ” СО > / 1

Х вЂ” группа — сн — сн б или

Формула изобретения

Способ получения производных фенок-36 сипропиламина общей формчлы Г

7ЧН- СΠ— 7Ч.

Rl 2

II

NOR

О - сн 2 — сн — сн я -NH н

Ъ .ОН 45 в которой — водород, или алкил

С -С4, Я1 — водород, алкил С1 -C4, бензил, фенил или циклогексил или R и Я.1 вместе означают двухвалентный при известных условиях разветвленный углеводородный остаток с 4-7 атомами углерода в основной цепи, причем один или два атома углерода могут быть замещены на кислород, серу или азот, Составитель Л.Иоффе

Редактор Т.Загребельная Техред И.Климко Корректор С. Гарасиняк

Заказ 3241/17 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 фенил-(!(-диметилмочевину; т.пл. фумарата 164-167((С; (t

Я -(3- (1-ок симино) -метил-4- (3-третбутиламино-2-дикси)-пропокси -фенил(-Я -диметилмочевину; т.пл. 69-172 С.

К -).3-(I-оксимино) -метил-4-(3-трет(- бутиламино-2-окси) -пропокси †фенил-!

-Я -диэтилмочевину;т.пл. 15 -161 С; N -(3-(1-оксимино) -этил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)-фенил(-g-дипропилмочевину); т.пл. фумарата

205-206 С(.

Ц -13-(1-оксимино) -бутил-4-(3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси)-фенил(!

-Я -диэтилмочевину; т.пл. фумарата

178-180 С;

/(!

Я вЂ” (3- (1-оксимино) -пропил-4- (3-трет-бутиламино-2 окси)-пропокси -фенил-!

-Я -пентаметилен-(1,5)-мочевину; т.пл. фумарата 156-158 С;

Я - (3- (1-ок симино) -пропил-4- (3-трет-бутиламино-2-окси) -пропокси (-фенилг — Я -диметилмочевину; 7 ° пл. 86-88 С; о (!(-)3-(1-оксимино) -бутил-4-(3-трет«бутиламино-2-окси) -пропокси -фенилs — N -пентаметилен- (1, 5) -мочевину; т. пл. фумарата 148-150 С;

Я -(3-(1-оксимино) -этил-4-(3-трет(-бутиламино-2-окси) -nporroxcH)-фенил— Я -метил- (-циклогексилмочевину;т.пл. !

,1 (! фумарата 166-168 С. — СН вЂ” СН,— Н,1

1 (ОН причем НаК- хлор бром или иод, ц и я1 имеют указанные значения, или смеси соединений формулы ll, в которых Х имеет оба указанных значения, вводят во взаимодействие с амином формулы Ш - Я К к g > в которой R> имеет указанное значение, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в присутствии полярного растворителя в смеси с водой с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Заявка 9 1879539/94,. кл. С 07 С 03/06, 1972, по которой принято решение- о выдаче патента.

2. Патент Великобритании 91256735 кл. С 2 С, 1971.