Арил-или адамантилзамещенные оксикетоны,проявляющие противосудорожную активность
%»
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (1в)602491 (61) Дополнительное к авт. сви)1-ву (Q2) аттвлеио190476 (2$) 2352886/23-04 с присоедииеииевв заттвни № (23) Приоритет— (6)) М Клг
С 07 С 49/17
A 61 К 31/12
Гооударотввииый ио)витвт
Совета Минивтров СССР ио двлав(изоорвтвиий и открытий (43) Опубликовано 150478. Бюллетень № 14 (53) УДК
547.284.07 (088.8) (45) Датй опублпковаиий описания 010478
А.Л, Фридман, В,С. Залесов, М. П. Сивкова, К. В, Долбилкин и Н.А. Колобов (72) Авторы изобретения (7в) Заявитель
Пермский государственный фармацевтический институт (54) АРИЛ вЂ” ИЛИ 11ДАМАНТИЛЗА1".ЕЩЕННЫЕ A — ОКСИКЕТОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУЦОРОЖНУ10 АКТИВНОСТЬ
Изобретение относится к новым соединениям класса < -оксикетонон, à .Måíно к арил- или адамантилзамещенным
A- оксикетонам обшей формулы
11г О11 5
lI
0 где — адама тил, галоидадамантил, фениладамантил, дифенилметил, проявляющим противосудорожную актив-10 ность, Ближайшим аналогом предложенных соединений является оксиацетон (1). Однако указанное соединение биологической, актинностью не обладает. !5
ИЗвестны также соединения, близкие п<5 структуре и также обладающие противосудорожной активностью, например
З-хлорадамантилдиазометан, 3-бромадамантаноилдиазометан, 1-оксиадамантан, адамантанон-2 12 ). Эти соединения уступают предложенным по активности, а показатель условной фармакологичеСкой широты у них значительно ниже. 25
Арил- или адамантилзамешенные <.-оксикетоны получают при каталитнческом разложении соответствующих .-диазокетонон н воде, Полученные :<-оксикетоныбелые кристаллические вещества, нерастноримые н воде и легко растноримые в эфире, хлороформе, спирте.
Общая методика получения предлагаеI<ЫХ COÅÄÈHeÍÈA.
К 0,01 моль <-диазокетона, растворенного в 40-50 мл диоксана, добавляют 10-15 мл дистиллированной воды и
2 мл 5Ъ-ной хлорной или серной кислоты.
Реакционную смесь нагревают на водяной бане до прекращения выделения азота, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из циклогексана или смеси гексан-эфир, В ИК-спектрах синтезированных соединений содержатся полосы поглощения в области 3380-3500cM (<-он ) и 1690-1715 см (1со ) °
Пр имер 1,К2r(0 01 моль) адамантаноил 1-диазометана, растноренного в 30 мл диоксана, добавляют
2 мл 5%-ной хлорной кислоты и греют при 80-90ОC до прекращения выделения азота. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса и остаток прекристаллизовынают из смеси гексан- эфир (5:1).
Выход адамантил-1-оксиметилкетона 1,5 г (80Ъ), т.пл. 41-43 C, Пример 2. К 2,4 г (0,01 моль)
3-хлорадамантаноил-1-диазометана, растворенного в 20 мл диоксана, добав602491 ляг 15 мл воды и 2 мл 5Ъ-нои,хлорной
1 кислоты. Реакционную смесь греют при
80-90 С до прекращения выделения азота, затем растваритель удаляют в вакууме водоструйнага насоса и остаток . перекристаллизовывают из гексана. Выход 3-хлор-(адамантил-1)-оксиметилкетона 2 r (89Ъ), т.пл. 75-76,5 С.
Пример 3. К 2,8 r (0,01 моль)
З-брамадамантаноил-1-диазометана, раст-<0 варенного в 30 мл диоксана, добавляют 20 мл воды, 2 мл 5Ъ ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают
- при 80-90 С да прекращения" выделения азота. Растноритель отгоняют в вакууме водоструйнаго насоса и остаток перекристаллиэовывают иэ гексана. Выход
3-бром-(адамантил-1)-оксиметилкетона
2,5 r (95Ъ), т.пл. 89-90 С.
Пример 4..К 3,3 r (0,01 моль)
3-йодадамантаноил-1.-диазометана, растворенного н 35 мл диоксана, добавляют 20 мл воды и 1 мл 5Ъ-ной хлорной кислоты. Реакционную смесь греют при
80-90 С до прекращения выделения азата.25 упаривают растворитель в вакууме водоструйного насоса и остаток перекристаллизовывают иэ гексана. Выход 3-йод-(адамантил-1) -аксиметилхетона 2,8 г (90Ъ), т.пл. 86 88 С.
Пример 5. К 2,8 г (0,.01 моль) .ЗО
З-фениладамантаноил-1-диазометана, растворенного в 30 мл диаксана, добавляют 20 мл воды и 2 мл 5Ъ-ной хлор- ной кислоты. Реакционную смесь греют при 80-90 С до прекращения ныделения о
85 азота. Растноритель отгоняют в вакууме вадоструйного насоса и остаток перекристаллиэанывают из гексана. Выход
3-фенил-(адамантил-1)-оксиметилкетана
2, 2 г (84Ъ), т, пл. -71-72, 5ОС .
П р и и е р б. К 2,2 r (0,01 моль) дифенилдиаэоацетана, растворенного в 15мл диоксана,добавляют 10мл воды, 2мл хлорной кислоты и греют при 80-90С. до прекращения выделения азата,Растноритель отгоняют в вакууме вадоструйнаro насоса и остаток перекристаллизонывают иэ циклагексана.Выход 1,1-дифенил-3-аксипрапан-2-она 1,8г (89Ъ), т.пл. б4-б5 С.
В табл. 1 представлены физико-химические характеристики и номера государственной регистрации полученных арилили адамантилзамещенных М -оксикетанов.
Исследования биологического действия указанных соединений проводят на белых мышах при ннутрибрюшинном введении. Сравнения проводят с известным противосудорожным препаратом — гексаМидином, а также с другими близкими по структуре соединениями.
В табл. 2 представлены данные по противосудорожной активности и токсичности арил- или адамантилзамещенных.
A. -оксикетонов. Как видно из приведенного, пик противосудорожного действия всех соединений приходится на 5 мин, гексамидин проявляет наивысшее противосудорожное действие через 4 час. По силе противосудорожного действия препараты уступают гексамидину в 1,5-3 раза, кроме у(,эдз которого по тесту ,максимального электрошока на пике действия составляет 52 мг/кг, что почти в 2 раза превышает таковую у гексами-. дина. Арил- или адамантилзамещенные — аксикетоны можно считать практически нетаксичными соединениями. Они в
2 раза менее токсичны, чем гексамидин, но не уступают гексамидину по условной фармакологической широте за исключением 1 а соединения 11 )V я превосходят его соотнетственно s 1,9, 1,7, 3,3 раза.
Арил- или адамантилэамещенные <Ео»сикетаны можно получать из доступных исходных соединений с высоким выходом простым способам. HecoMHeнна их противосудорожная активность, малая токсичность и преимущество и условной фармакологической широте. На самым ценным преимуществом новых соединений является быстрота их всасынания в организм. (Ъ
Ю с
Ц Ч
CV с
01
l»4
° У с (» У л с
СО
Л4
РЪ с
0Ъ
Р3 (Ч с
О о с
Р3 lO
Р3
О с м Р
Ю с
Ю
СО
С4 о о е4 с4 х х я Ф
С4
C)
C)
О
° Ф ь
С Ъ с
Ch (4 ! I
C) с
Ю
С4 с
Ю
Yl
lA ч
Ю с
Ю
Ю с
01
С
01
Ю с
М) сУ
С>
С0 с
С 4
С0
Ю Ю с с сФ 0
CO CO
Ю с
Ю
О\
Ю с
М, Ch
О с
Ю
С0
О
Ю с
4Й (с о
° 4 х б
С4 о и х
602491
U1 г<Ч
tA с3
\4 о х х с4 и иЪ
С»
Ю
СЧ мЪ Ф lA с (Ч (1
f х и с1 х
602491
Ю Ф ГЧ ГЛ
» » с с 3 an Г 3
Со г- ГЧ
Г,;\О с » с
М л ГЧ ГЧ
1О
» (Ч
Г лч
» м
Г с м
lA с м
Ю
ГЛ
Ю I о о
ill C3a л о сп со
О D t
О ГЧ со со
Г-. Г 3 33
Ю
Ю
1Р ГО о а сл !
СГГ
Г 1
Щ о о
° ю чф 00
1С ЛГ
Г» Г» о о
СО О 33 Ч> ц) л< аО Ю
Ю О
О о о с3 CO чф
M cO
ГЧ
Г »
CO сО
ГЛ
Г М г х
Ф
ГГГ х н м л4
1 1 о в
ГЛ
Ю
CO 33
О
01 О бР 0)
33 О О 0Г
Ю 3 ГГ1 со ГЧ о г сО ф
lA 30 о
an
1О
ГЧ
ГЧ
О О 1,Л л гч гч г3 л с3а
ГЧ
Г!Г О
PI Ю о
Г» 3 о м л
Э ю
m м
О со
Ю гЧ м
Г3 г3 О гч гЧ
ГЛ о м О1 ! Г ,Г3 Э I о о <л а гГГГ
ГЧ
ОЪ л о со
I о л л м
D, о
1 ж
Л ГЛ ГЧ
ГЧ 10
D 1 о
ГЧ Гл Гл ч
D л м (Ч СГ
ГЧ (Л lA an сг
D о мм
Ю м х
ff}
Н AI
Х 1 х о
ffI x
ГГ3 х х
V C3 э 3
I ! !
0 f н х х х х
ffI Î 33
X н
Г; м х о х н о, щ
О Z 0
1
Ц х н о х н е Е и ф
Е 04 о и к х I о
f л
Ц н х х
О с3
Е ф ГГ3
Х ф х н
63 Г
Е х х
v e х В
Х о
1 о
I о н
Э хо х
Х 1 Х фГЧ Ц
v o
V О!С
Х - и ГГГ у л И (.
1 х х о О х
ffI н х
33
Х о
1 !
602491
Формула и з ос ретени я
Составитель P. Иарголина
Техред A.АлатыреВ. Корректор Н. Яцемирская
Редактор E. Корина Заказ 1761/20 Тираж 559 Подписное
БНИИПИ Государственного комитета Совета МиниСтров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, r, ужгород, ул. Проектная, 4
Арил- или адамантилзамещенные. а(оксикетоны общей формулы Я вЂ” С <не0>< Ь
0 где R — - адамантил, галоидамантил, фениладамантил, дифенилметил, проявляющие противосудорожную активность
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1 Краткая химическая энциклопедия.
Ф
И,„ Изд. Советская энциклопедия, т. 3, 1964,с. 632.
2. Фридман A.Ë. и др. Синтез и изу- чение физиологической активности некоторых производных адамантана, Химикофармаиевтическнй журнал, 1976, 94, с. 35-39,
