Оксимы адамантилзамещенных оксиметилкетонов, проявляющие противосудорожную активность

IС"А Н И

ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<п 58400 3

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 26.04.76 (21) 2351451/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 15.12.77. Бюллетень № 46 (45) Дата опубликования описания 13.04.78 (51) М. Кл. С 07С 131/00

А 61К 31/15

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретении н открытий (53) УДК 547 451 6 61 (088.8) (72) Авторы изобретения

А. Л. Фридман, В. С. Залесов, М. П. Сивкова, К. В. Долбилкин и H. А. Колобов

Пермский государственный фармацевтический институт (71) Заявитель (54) ОКСИМЫ АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЫХ сс-ОКСИМЕТИЛКЕТОНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ

С,l где R—

Известен оксим бензоилкарбинола (1) формулы

10 т,НЗ- С СН,ОН ,н .

N0H

Изобретение относится к новым оксимам ,а-оксикетонов, конкретно к оксимам адамантилзамещенных а-оксиметилкетонов, проявляющим противосудорожную активность, которые могут найти применение в медицине для лечения и профилактики судорожных состояний.

Однако указанное соединение биологической активностью не обладает.

Известны также вещества, обладающие противосудорожной активностью, например1оксиадамантан, адамантанон-2,3-хлор-и 3бромадамантаноилдиазометан (2), адамантанкарбоновая кислота, амид адамантанкарбоновой кислоты, амид бромадамантанкарбоновой кислоты (3), а также 5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион - 4,6(гексамидин) (4)

С целью расширения арсенала средств воздействия на живой организм предложены новые вещества — оксимы адамантилзамещенных а-оксиметилкетонов общей формулы 1

R — С вЂ” СН,ОН

N0H которые проявляют противосудорожную активность, Соединения общей формулы 1 получают при взаимодействии адамантилзамещенных

15 а-оксиметилкетонов с солянокислым гидроксиламином по известному методу (5), Полученные оксимы а-оксиметилкетонов— белые кристаллические вещества, нерастворимые в воде и легко растворимые в спирте, 20 эфире и хлороформе.

Пример 1. 1,9 г (0,01 моль) адамантилоксиметилкетона, 2,5 г (0,015 моль) гидрохлорида гидроксиламина, 5 мл пиридина и

110 мл метилового спирта нагревают на во25 дяной бане 2,5 ч. Охлаждают, выливают раствор в 50 мл холодной воды. Выпавший осадок адам антил-1-оксиметилоксима отфильтровывают и перекристаллизовывают в смеси циклогексана и эфира (4:1). Выход 1,87 г зо (89 /,) .

884003

Таблица 1

Найдено, %

Вычислено, у, Соединение

Выход, Бруттоформула

Т. пл., С

89 127 †1

68,75

9,00

6,68 С Н, ИОд

68,92

9,08

6,69

92 142 †1

59,44

7,62

5,73 С,лН,аС1ИОр

59,17

7,39

5,75

Пример 2. 2,3 r (0,01 моль) 3-хлорадамантил-1-оксиметилкетона, 2,5 г (0,015 моль) гидрохлорида гидроксиламина, 5 мл пиридина и 20 мл метилового спирта нагревают на водяной бане 3 ч. Выливают раствор в холодную воду, выпавший осадок 3-хлорадаПротивосудорожная активность оксимов адам антилзамещенных а-оксиметилкетонов была проведена при внутрибрюшинном введении белым мышам по общепринятым фармакологическим методикам: тесту максимального электротока и коразоловому тесту, Была определена острая токсичность соединений. Выявлена эффективная доза — ЭДао и летальная доза — ЛДао.

Результаты исследования представлены в табл. 2.

По данным из табл. 2 можно судить о противосудорожной активности исследованных препаратов. По силе противосудорожной активности они уступают гексамидину — наиболее известному противосудорожному препарату, но в 2 раза менее токсичны. Их действие максимально проявляется через 5 мин, тогда как у гексамидина через 4 ч при мантил-1-оксиметилоксима отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают в смеси циклогексана и эфира (4:1).

Выход 2,2 r (92% ) .

Физико-химические константы полученных соединений представлены в табл. 1. внутрибрюшинном введении белым мышам.

Это обстоятельство может быть использовано для быстрого снятия судорог или купировании судорожного приступа.

В отношении других соединений, обладающих противосудорожной активностью, например адам антанкарбоновой кислоты, амида адамантанкарбоновой кислоты и амида бромадамантанкарбоновой кислоты, следует отметить, что последние являются концентра;. ционными ядами, т. е. с повышением доз более 600 мг/кг их токсичность резко возрастает.

Таким образом, наличие противосудорожной активности и малая токсичность обеспечивают возможность применения предложенных оксимов адамантилзамещенных сс-оксиметилкетонов в медицине в качестве лекарст25 венных средств.

584003

Таблица 2

Соединение

250 (214 †3) 780 (740 †8) 230 (193 †2) 200 (178 †2) 650 (571 †6) 175 (135 †2) 300 (256 †3) Снимает в дозе 170

ОООН

280 (239 — 328) Ослабляет в дозе 280

С вЂ” 11Н

П г

225 (194 †2) Ослабляет в дозе 225

60 с — NHz

Il о

215 (207 †2) 600 (462 †7) ОИ

100

295 (242 †3) 780 (678 †8) 30

340 (288 †4) 70 (58 — 84) 90 (79 †1) Гексамидин

240

Химическая формула

Ad-<в -

N0H

Й Ас(— (, — gII

ХОН

Рациональное название (Адамантил-I) оксиметилоксим (3-Хлорадамантил-1) оксиметил-оксим

Адамантанкарбоновая кислота

Амид адамантанкарбоно вой кислоты

Амид бромадамантанкарбоновой кислоты

1- Оксиадамантан

Адамантанон-2

Пик действия, мин

ЭД50 мг/кг, по тесту максимального электрошока

ЭЯпп мг/кг, по коразоловому тесту

%4о мг, кг, острая токсичность

5840 О8

Формула изобретения а-оксие где R— проявляющие противосудорожную активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Составитель Н. Садовников

Техред И. Карандашова Корректор И. Позняковская

Редактор Н, Потапова

Заказ 920/19 Изд. № 373 Тираж 585

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Оксимы адамантилзамещенных метилкетонов общей формулы

R — С вЂ” СН,ОН

|!

NOH

1, Ч. Mever und Ernst Kageli «Veber das

Oxoctenol» Ber, В. 16 $. 1623, 1883.

2. Фридман А, Л. и другие. «Синтез и изучение физиологической активности некоторых производных адам антана», Химико-фармацевтический журнал, № 4, 1976, с. 35 — 39.

3. Фридман А, Л. и другие. «Синтез и физиологическая активность некоторых адаман10 танкарбоновых кислот и их производных», Химико-фармацевтический журнал, № 7, 1974, с, 6 — 7.

4. Машковский М. Д, Лекарственные средства. M., «Медицина», 1972, ч. 1, с. 114.

5. Губен-Вейль. Методы органической химии. М., Госхимиздат, 1965, с. 440.