Арил или адамантилзамещенные алкоксиметилкетоны, проявляющие противосудорожную активность
Союз Советских
Социалистииеских
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено-26.04.76 (21)2363714/23-0 с присоединением заявки № (23) Приоритет— (43) Опубликовано25.02 78 Бюллетень №7 (45) Дата опубликования описания 01.02.78 (») 594100 (51) М. Кл.
С 07 С 49/ j75
А 61 К 31/12
Государственный KOMNTBT
Совета Министров СССР оо денни иэооретений и открытий (53) УЙК 547.284. ,07 (088.8) А, Л. фридман, В, С. Залесов, М. П. Сивкова, К. В. Долбилкин и H. А. Колобов (72) Авторы изобретения (71) Заявитель
Пермский государственный фармацевтический институт (54) АРИЛ- ИЛИ АДАМАНТИЛЗАМЕЩЕННЪ|Е
di -АЛКОКСИМЕТИЛКЕТОНЫ, ПРОЯВЛЯЮ|ЦИЕ
ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ
R- C- CH — QR
if 2
C Н -С-CH 0C |-|
2 2 5
Изобретение относится к новым Q-алкоксиметилкетонам, конкретно, к арил- или адамантилзамешенным о -алкоксиметилкето-нам, проявляющим противосудорожную активность, которые могут найти применение в медицине для лечения и профилактики судо. рожных состояний.
Из ближайших аналогов предложенных соединений в литературе описан ет -етоксиадетофенон (1 формулы 10
Однако указанное соединение биологической активностью не обладает.
Известны также вешества, обладаюши противосудорожной активностью, например, 1-оксиадамантан, адамантанон- 2, .3-хлори 3 -бромадамантаноилдиазометай: (2), . адамантакарбоновая кислота, амид оромадамантанкарбоновой кислоты t 3 ), а также
5- зтил -5 - фенилгексагидропиримидиндион4,6-(гексамидин f |4 j .
Однако необходимость. расширения арсенала средств воздействия на живой организм является актуальной задачей.
Предложены новые вешества -арил — или адамантил- замешенные d. -алкоксиметилкетоны обшей " формулы
С1. где Ц вЂ” представляет собой при, u (С Н5) СН при R -CH проявляющие противосудорожную . активность, Соединения обшей формулы 1 получают путем каталитического разложения соответствующих oL-диазокетонов в спиртах по известному методу | 5 j .
Полученные соединения представляют со бой белые кристаллические вешества, не растворимые в воде и легко растворимые в эфире, спирте, хлороформе.
594100
3»
Пример 1. 2,4 г (0,01 м) 3-хлорадамантноил-1-дназометана, 30 мл этанола и 1 мл 5%-ной НЯМ кипятят на водяной бане до обесцвечивания раствора, упаривают растворитель на воздухе, остаток 3-хлорада- s мантил-1 -этоксиметилкетона отфильтровывают и промывают водой.
Выход 1,85 (72%),т.пп. 59-61 С (водный этанол ) .
Пример 2. 2,4 г (0,01 м) 1,1- <о дифенил-3-диазопропан-2-она, 30 мл метанола и 1 мл 5%-ной НСЩ кипятят на водяной бане до обесцвечивания раствора, упаривают растворитель на воздухе, оставшееся масло кристаллизуют при выстаивании. Пе- 15 рекристаллнз овывают 1, 1-дифенил-3-метоксипропан -2-он из гексана. Выход 1,83 r (76%), т.пл. 39-40 С.
В табл. 1 приведены физико-химические свойства полученных соединений.
Противосудорожная активность арил- и адамантилзамещенных с -алкоксиметилке1 тонов была проверена при внутрибрюшном введении белым мышам по общепринятым фармакологическим методикам: тесту макси- М мального электрошока и коразоловому тесту.
Была определена острая токсичность соединений, Выявлена эффективная доза -ЭД и летательная доза -ДД в. По отношению
LU1 /ЭД была установлена условная фар-, 30
4 макологическая широта действия соединений (УФШ), характеризующая терапевтическую ценность препаратов.
Исследования противосудорожной активности показали, что проявление максимального действия наступает у 3-(хлорадамантил-1)-.
-этоксиметилкетона через 5 мин, у 1,1-дифенил-3-метоксипропан -1- она через 1 час, тогда как у гексамидина {наиболее известного противосудорожного средства) через
4 час. Последнее может быть использовано для быстрого снятия судорог или купированного судорожного приступа. Предложенные соединения уступают гексамидину по силе противосудорожной активности как по тесту максимального электрошока, так и по коразоловому тесту, но они в 2 раза менее токсичны гексамидина и имеют почти такую же условную фармакологическую широту действия, как и гексамидин.
В табл. 2 приведены противосудорожная активность и токсичность арил- и адамантилзамещенныхd. àëêoêñèìåòèëêåòîíîâ в сравнении с адамантил-производными. и гексамидином, Наличие противосудорожной активности и малая токсичность обеспечивают возможность применения этих соединений в качестве активного начала лекарственных средств. 4
0) (О (0
I (О о о сО (0
О)
1 о
t»
Я ю
C)
I о а I в
Ф ф
С»
504100
nJ
СЭ
aJ
CJ
С4
CJ
LO о о (О
594100
Л
Ч о
Ф о
7 оа
O c0
Я
03
О
Ю с
0) с Е! О
° 1
Щ о
О "1 (R g
p)
% 4 н
1
g Fl
g mN
»0Д2п
I 1
j)
k3 !
A х сЭ о
1» с4 сЧ
R сО
Т
1 ! о о р гЧ ф о з о
0) о о о
IO + сО, О (ц Щ
О О (I) сО K сэ. о
Сл с .ю ю.; м й.
u ca ! 1
М) tO Я М
1 r и !! /, cJ
1 — х
С4 3»
594100 при
Составитель H. Садовникова
Редактор P. Антонова ТехредМ. Келемеш Корректор М. немчик
Заказ 760/27 Тираж 558 . Подписное
ЦНИИПИ Госуцарственного комитета Совета Минно гров СССР по делам изобретений и открытий, 11303S, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Формула изобретения
Арил -или адамантилэамешенные К -апкоксиметилкетоны обшей формулы
R-С-CH -ОЯ
ci. где Я представляет собой 4 С1Н,цл - (С " 3 СН- пффф > - СН проявляюшие, противосудорожную активность.
Источники информацяи, принятые во внимание при экспертизе:
1., BehaR М.M., et ScnnmeLet.. Ьм ипе п д.Иоде de sgnthese-des dfdehyde3
C.2.138, 91, 1904.
Фридман А. Л и др. Синтез и изуче.ние физиологической активности некоторых производных адамантана,"Химико-фармацевтический журнал", 1976, № 4, с. 35-39.
3. Фридман А. Л. и др. Синтезы и физиологическая активность некоторых адамантанкарбоновых кислот и их производных. "Химико-фармацевтический журнал", 1974, ¹ 7, с. 6-7.
4. Машковский М. Д. Лекарственные средства М., "Медицина, 1972г, ч.1, с. i 14.
5. Фридман А. Л., Исмагилова Г. С. Раз, ложение 1- диаэонитроалкан -2- онов в присутствии минеральных кислот и их солей в апротонных растворителях, спиртах и вод
ЖОХ, 1972, т. 8, ¹ S, с. 1809.
