Способ получения 1,3-оксазино(5,6-с) рифамицина

1 . ° т

R ik 1 с.::, 1

ИСАНИЕ

О П

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) т76943

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (21) 2040820/04

25.07.73 (32) 2401 74 (51) М. Кл.

С07 Р 498/12

//А 61 К 31/00 (22) Заявлено 09 07.74 (23) Приоритет

27066 А/73

) 19774 А/74

Государственный комитет

Соавта Министров СССР оо делам изобретений и открЫтий (33) H (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень №38 (45) Дата опубликования описания 15.11.77 (53) УДК

547.682.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Леонардо Марсили и Кармине Паскуалучи (Италия) Иностранная фирма

"Аркифар и ндустри Кимике дель Трентино, С. п. А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3 - ОКСАЗИНО (5,6 - с) РИФАМИЦИНА

С0

NH

0Н О

)ЧН сн

Изобретение касается способа получения новых производных рифамицина SV, которые обладают антибиотической активностью и представляют существенный интерес в качестве исходных продуктов для синтеза различных рифамицинов.

Известно, что гидрохиноны при взаимодействии с первичными аминами в присутствии формальдегида или с бис (оксиметил) аминами образуют 1,3оксазины (1). Однако попытка осуществить аналогичное превращение с рифамицином SV, который содержит гидрохиноновый структурный фрагмент, не приводит к желаемому результату (1) .

Найдено, что представляющие существенный интерес 1,3 - оксазинорифамицины SV образуются из рифамицина S в реакции с бис (алкоксиметил) аминами.

Описывается способ получения 1,3 - оксазино (5,6-c) рифамицина общей формулы 1

СвНвьО СО где R означает низший алкил, низший алкенил циклоалкил с 5 — 6 атомами углерода, фенил, бензил, а - или P - фенэтил.

Согласно изобретению способ получения соединений формулы (1) заключается во взаимодействии рифамицина S формулы I I еЮаа0а

ОН О

СН О

15 с бис (алкоксиметил) амином формулы (т g)

CHi031

3-N

ЕН 308.

20 где R имеет указанные выше значения, Rj означает атом водорода или низший алкил.

Взаимодействие осуществляют в среде органи25 ческого растворителя, предпспительно в диполярном апротонном (например, диметилформамид.

576943 диметилсульфоксид, диметилацетамид), при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

Используемые для получения целевых продуктов бис (алкоксиметил) амины формулы (II) образуются посредством взаимодействия соответствующих аминов R — NH1 с двумя эквивалентами формальдегида (11, R — Н) или с двумя эквивалентами формальдегида и спирта R,OH (11, R, — низший алкил) .

Строение целевых продуктов доказано с помощью элементного и физико-химических анализов (ИК, УФ, ЯМР и масс-спектры).

Пример 1. 6 5 г N N - диоксиметил - третбутиламина, 40 мл диметилформамида и 13,9 г рифамицина S перемешивают в течение 1 ч, при

33 С. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды, содержащей 2 мл уксусной кислоты. Образую- щийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Получают 14,5 г (91,5%) целевого продукта (1, R - трет. - бутил).

Пример 2. Растворяют 13,9 г рифамицина S в

40 мл диметилацетамида, добавляют 7 r N, N диизопропоксиметилаллиламина и раствор нагревают при 70 С 15 мин. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды, содержащей 2мл уксусной кислоты, полученный осадок отфильтровывают, о промывают водой и сушат в вакууме при 40 С.

Получают 14,3 г (92,2%) целевого продукта (1, Rамил) .

Пример 3. 13,9 r рифамицина S, 6,5 r N,Nдиметоксиметилциклогексиламина и 40 мл диметилсульфоксида нагревают при 50 С 45 мин. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды, содержащей 2 мл уксусной кислоты, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Получают 15,3 r (95,3%) целевого продукта (1, R- циклогексил).

Аналогично взаимодействием рифамицина S c

N,N - диметоксиметилциклопентиламином получают соединение (1, R - циклопентил).

Пример 4. К раствору 13,9 г рифамицина S в

40 мл гексаметилфосфортриамида добавляют 7,5 г

N,N - диэтоксиметилбензиламина, смесь выдерживают 20 мин при 60 С и выливают в 400 мл воды, содержащей 2 мл уксусной кислоты. Образующийся осадок отфильтровывают. промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Получают 15,8г (95,7%) продукта (1, R - бензил).

Аналогично реакцией рифаминина S с N, N диметоксиметил - а- фенэтиламином и с N,Nдиметоксиметил - P - фенэтиламином были получены соответствующие целевые продукты формулы 1, где R -а- фенэтил или Р фенэтил.

Пример 5. К раствору 14 г рифамицина S в

40 мл ацетона добавляю 5 г N,N - диизобутилоксиметилметиламина, смесь перемешивают 3 ч при

40 С и выливают в 300 мл воды, содержащей 3 мл уксусной кислоты. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С.

Получают 13,8 г сырого продукта, к которому добавляют 60мл толуола, перемешивают 10мин при 60 С и отфильтровывают с получением 12,5 г (22,9%) целевого продукта.

Пример 6. 14г рифамицина S, 50мл изопропилового спирта и 5,5 r N,N - диизобутоксио метилмет,брамина перемешивают при 60 С 60 мин.

Реакционный раствор выливают в 500 мл воды, содержащей 5 мл уксусной кислоты, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Получают 12,2 r сырого продукта, который растворяют в 100 мл хлороформа. К полученному раствору добавляют смесь

250 мл толуола и 750 мл петролейного эфира; выпавший осадок отфильтровывают и сушат при 40 С в вакууме. Получают 4,2 r (28%) продукта, идентичного описанному в примере 5.

Аналогично реакцией рифамицина S с N,N диизобутоксиметиланилином получают целевой продукт формулы 1, где R - фенил.

Формула изобретения

1. Способ получения 1,3 - оксазино (5,6 - с) рифамицина общей формулы 1

©83 31 5 С

35 где R означает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил с 5 — 6 атомами углерода, фенил, бензил, а -. или P - фенэтил, отличающийся тем, что бис(алкоксиметил) амин общей формулы 11

СН,@11

3-К

45 C,H,es где R имеет указанные выше значения, R> означает атом водорода или низший алкил, подвергают взаимодействию с рифамицином формулы I IT, 50 б„н„о, СО !

МК

Сй в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с

60 . последующей обработкой реакционного раствора

576943

Приоритет по пунктам:

25.№73. по и.1

21.01.74. по пп. 2 и 3.

Составитель Б. Чернов

Редактор Т. Девяшко Техред А. Демьянова Корректор П. Макаревич

2955/7 03 Тираж 553 Подписное

UHHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ

Филиал 11ПП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4 водой в интервале рН 4 — 6 с последующим выделением целевого продукта посредством удаления воды и растворителя.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют днполярный апротонный растворитель.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве диполярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид, диметилформамид или диметилацетамид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. D. L. Fields, 2. В. Miller, D. О. Reynolds, "Mannich — Туре Condensation of hvdroguinone, Formaldehyde and Primary Amines" Y Org. Chem

1Р 27. 2749 (1962) .