Способ выделения и очистки гидрохлорида 7-диметиламино- 6деметил-6-деокситетрациклина

О П И С А Н И Е (ц) 57026

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.02.73 (21) 1887629/04 (23) Приоритет — (32) 11.05,72 (51) М. Кл.

С 07 С 103/19

//А 61 К 31/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) 252175 (33) США (43) Опубликовано 25.08.77. Бюллетень № 31 (45) Дата опубликования описания 07.07.77 (53) УДК

547.682.02 (088.8) Иностранец

Мартин Тобкис (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ ГИДРОХЛОРИДА

7 — ДИМЕТИЛАМИНΠ— 6 — ДЕМЕТИЛ вЂ” 6 — ДЕОКСИТЕТРАЦИКЛИНА

Предлагается усовершенствованный способ выделения и очистки гидрохлорида 7 - диметиламино - 6- деметил- 6- деокситетрацик ина (миноциклина), обладающего ценньии антибиотическими свойствами.

Известен способ выделения гидрохлорида миноциклина путем его кристаллизации из водных растворов (1) .

Такой способ вьщеления сопряжен со значительными потерями целевого продукта. Кроме того, в маточных растворах накапливаются примеси, главным образом малоактивный эпи- миноциклин.

Известно также, что миноциклин образует продукты с солями кальция при значетяях рН выше

5,6, которые содержат 1 — 2 моль кальция на 1 моль миноциклина (1). Эти продукты (хелаты) ограниченно растворимы B воде, однако процесс их выделения является трудоемким за счет плохой фильтрации. Содержание эпи-изомера в хелате достигает 22 — 28%.

Цель изобретения состоит в нахождении простого способа выделения и очистки гидрохлорида миноциклина из его водных растворов, позволяющего получать целевой продукт с высоким выходом и хорошего качества (с минимальным содержанием эпи-изомера), По предлагаемому спосо. у гидрохлорид миноциклина высокой степени чистоты и с высоким выходом выделяют в виде хлористокальциевого комплекса из маточников и других водных растворов.

Способ заключается в том, что к водному раствору гидрохлорида 7 - диметиламино - 610 -деметил- 6 - деокситетрациклина добавляют 0,25 молярных эквивалента хлористого кальция при рН

3,1 — 4,2 и извлекают образуюпшйся моногидрохлоридный комплекс хлористого кальция с последующей обработкой хлористоводородной соли щавелевой, фтористоводородной или лауриновой кислотой.

Пример 1. Получение комплекса моногидрохлорида миноциклина и хлористого кальция.

В 250 мл маточкика, полученного при перекристаллизации гидрохлорида миноциклина, содержащего 32,2 мг/мл безводного гидрохлорида миноциклина, вносят 5,18 г дигидрата хлористого кальция. Доводят рН до 3,5. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл воды и сушат

25 при 40 С в вакууме. Получают 2,66г вещества, 570326

Составитель Б. Чернов

Техред И. Асталош

Корректор И. Гоксич

Редактор Q. Кузнецова

Заказ 2031/55

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 содержащего 813 мкг/мг безводного гидрохлорида миноциклина (26,9%). Вещество содержит 1,6% кальция и 27,5 мкг/мг эпи-миноциклина.

Пример 2. Получение хлористокальциевого комплекса моногидрохлорида миноциклина.

В смесь 18,8мл хлористого кальция и 3,3 мл бн. соляной кислоты вносят 10г гидрохлорида миноциклина, содержащего 858 мкг/мг нейтрального миноциклина. рН смеси понижается до 1,35 и в образовавшийся раствор добавляют (постепенно)

5 н. раствор едкого натра. При рН2,0 суспензия густеет и требуется добавить 20 мл воды. Затем рН суспензии доводят до 3,5, перемешивают в течение

1 час, фильтруют и осадок сушат в вакууме при 35 С.

Получают 9,57 г оранжевого продукта, содержащего по данным спектрофотометрии 800мкг/мг нейтрального миноциклина или 864,4мкг/мг безводного гидрохлорида миноциклина (89,3%) .

Найдено, %: С 48,10; Н 6,15; N 7,25; Gl 8,90;

Са 1,73. (Сгзнгг з О, НС!)„ С г 2НгО

Вычислено, %: С 47,97 „H 5,95; N 7,30; C I 9,24;

Са 1;74.

Пример 3. Получение хлористокальциевого комплекса моногидрохлорида миноциклина.

К 1,5 л маточника после кристаллизации миноциклина, содержащего 10,800 мкг/мг нейтрального миноциклина, вносят 225 г хлористого патра и раствор нагревают до 40 С. Приливают порцию в

31,9 мл 1 н. раствора хлористого кальция и доводят рН до 3,5, Смесь охлаждают до 5 С, Образовавшуюся суспензию выдерживают 6 час при 5 С и фильтруют. После сушки под вакуумом при 40 С получают 15,35 г (72,0 o) вещества, содержащего

760,2 MKI/MI нейтрального миноциклина (1 71% кальция и 17,8 мкг/мг эпи-миноциклина).

Пример 4, Превращение хлористокальциевого комплекса гидрохлорида миноциклина в гидрохлорид миноциклина.

В 15,1 мл 1н. соляной кислоты растворяют

7,56 г хлористокальциевого комплекса гидрохлорида миноциклина, .содержащего 730,4 мкг/мг нейтрального миноциклина и1,565% кальция, затем вносят 848 мг дигидрата щавелевой кислоты. рН смеси доводят до 1,9 при помощи 5 н. раствора едкого патра вносят 80мг активированного угля

4 (марки Дарко С вЂ” 60). Суспензию перемешивают

2 час при 5 С, фильтруют через диатомовую землю (целит) и промывают 5,8мл 5% — ного раствора хлористого натра. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью, добавляя 5 н, раствор едкого натра, доводят рН до 4,0, образовавшуюся суспензию кристаллов гидрохлорида миноциклина выдерживаютт 1 час при комнатной температуре и оставляют до утра при 5 С. Продукт отфильтровывают, промывают 3,8 мл S o-ного раствора хлористого патра. Влажные кристаллы растворяют в 5,12мл раствора, полученного смешением 4,8 мл концентрированной соляной кислоты и 29 мл воды, обрабатывают 15 мин 90 мг активированного угля и фильтруют через диатомовую землю. Промывают вещество на фильтре 1,91мл воды, объединяют фильтрат с промывной жидкостью, рН доводят 5 н. раствором едкого патра до 4,0. Выдерживают до утра при 5 С, фильтруют, промывают 5,8 мл воды, о0 сушат при 40 С под вакуумом. Получают 4,28 r (68,8%) гидрохлорида миноциклина, содержащего

887,1 мкг/мг нейтрального миноциклина и

11,6 мкг/мг эпи-миноциклина.

Формула изобретения

Способ выделения и очистки гидрохлорида 7-диметиламино - 6 - деметил - 6- деокситетрацик8О лина из водных растворов в виде производных с солями кальция, отличающий ся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта и упрощения процесса, к водному раствору гидрохлорида 7 - диметиламино - б - деметил - 68 -деокситетрациклина добавляют 0,25 молярных эквивалента хлористого кальция в интервале рН

3,1 — 4,2 и извлекают образующийся моногидрохлоридный комплекс хлорчстого кальция с последующей обработкой хлористоводородной соли щавелевой, фтористоводородной или лауриновой кислотой, Источники информации, принятые во внимание при экспе ртизе:

1. "Антибиотики", Варшава, Польское государственное медицинское издательство, 1969, с, 287-324.